Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji
‹nflamatuvar Barsak
Hastal›klar›nda
Tedaviye Dirençli
Anemi Tedavisinde
Yeni Yaklafl›mlar
Dr. Semra AKTAfi, Dr. Aysel ÜLKER
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
ú
nflamatuvar Barsak Hastalıùı (úBH); etyolojisi tam olarak bilinmeyen, primer olarak gastroin-testinal sistemi tutan bir grup kronik inflamatu-var hastalık için kullanılan bir terimdir.KronikúBH iki major grupta incelenebilir: ) Ülseratif Kolitis (ÜK)
2) Crohn Hastalıùı (CH)
Epidemiyolojik olarak her iki hastalık da tüm dün-yada yaygın olarak görülmektedir. úBH’in immu-nopatolojisinde, mukozal immunoregülasyonda kronik defektler mevcuttur. Aktif hastalık sırasında nötrofil ve monosit sayısı kanda ve inflame muko-za ve submukomuko-zada artar. Aktivasyonda fagositik PMNL hücrelerinden potent proinlamatuvar sito-kinler salgılanmaktadır. únterleukin- ( α, IL-b), ve Tumor Nekroze Edici Faktör a (TNF-α) bu mediyatörlerin en önemlileridir. IL- ve TNF-α, Prostaglandin I2 ve E2, Platelet Aktive Edici Faktör (PAF) sentezleri artar. Bu faktörler doku hasarında önemli rol oynarlar. Tedavide kullanılan ilaçların bir kısmı bu mediyatörlerin sekresyonunu ve sen-tezini inhibe ederler. Steroidler IL- sekresyonunu,
únfimixab TNF-a’yı inhibe ederek inflamasyonu ge-riletirler (, 2, 3).
IL-4 ise IL- reseptör antagonistlerinin ekspresyonu-nu arttırarak antiinflamatuvar etki gösterir. IL-0 sitokin inhibitör faktör olarak tanımlanmakta-dır. IL-a, IL-bIL-6, TNF-a‘in aktive monositlerden sentezini inhibe eder (4, 5).
CH ve ÜK’da primer barsak hastalıùının yanısıra ekstraintestinal çok sayıda bulgusu mevcuttur (Tablo).
Bu bulgular CH ve ÜK’in bazen ilk baülangıç bul-guları olabilmektedir. Bu bulgular úBH olgularının prognozunu, tedaviye yanıtlarını hatta mortalite-lerini önemli ölçüde etkilemektedirler. úBH’da ekst-raintestinal bulguların varlıùı araütırılmalı ve mev-cut olan patolojiler tedavi edilmelidir (6).
úBH’da anemi önemli ve sık görülen bir extraintes-tinal problem olup genellikle tedaviye dirençlidir ve hastanın yaüam kalitesini ileri derecede bozar (7).
úBH’da görülen anemi sıklıkla ‘demir eksikliùi ane-misi (DEA)’ dir ( %75-80). Kronik hastalık aneane-misi
(KHA) %0-5 oranında görülebilmektedir. úBH’da görülen aneminin birçok nedeni vardır:
) akut veya kronik kan kaybı 2) kronik inflamasyon
3) malnutrisyon (alım ve/veya emilim bozukluùu-na baùlı).
4) hemoliz (ilaçlara baùlı).
5) tedavi amacıyla kullanılan ilaçlara baùlı ke-mik iliùi süpresyonu veya vitamin eksikliùidir. úBH tedavisinde kullanılan Sulfasalazin folat eksik-liùine veya hemolize yol açarak makrositer tipte anemiye neden olur. Bu hastalarda folik asit rep-lasmanı yapılabilir (8).
úmmunsupresif ilaçlardan özellikle AZT ve 6- Mer-kaptopurin (6-MP) ise kemik iliùini süprese ederek anemiye yol açmaktadırlar (9).
úBH hastalarında kronik kan kaybına baùlı olarak geliüen demir eksikliùi anemisi en sık görülen ane-mi tipidir. DEA, ane-mikrokroane-mik ane-mikrositer bir aneane-mi- anemi-dir. Serum demiri normalin altındaki düzeylerde-dir. Serum total demir baùlama kapasitesi normal-den yüksek, transferrin saturasyonu ise normalnormal-den düüük seviyelerde bulunur. Serum ferritin düzeyle-ri ise aktif hastalarda akut faz reaktanı olarak yük-selebileceùinden, beklenilen düüük deùerler tespit edilemeyebilir. Bu nedenle serum ferritini úBH has-talarında anemi tipini ve derecesini genelde doù-ru olarak yansıtmamaktadır. úBH hastalarında göz-lenen DEA’nin tedavisi oral (ferros sulfat,ferros fu-marat, ferros glukonat) veya parenteral (demir dekstran) demir preparatları ile yapılabilmektedir. Akutüiddetli ve yaüamı tehlikeye sokan kanama-larda ise eritrosit veya tam kan transfüzyonları anemiyi düzeltmek için kullanılan tedavi yöntem-leri arasındadır. Ancak tüm bu tedavilere raùmen istenen hemoglobulin deùerlerine birçok olguda ulaüılamamaktadır.
úBH hastalarında sık görülen diùer bir anemi tipi ise kronik hastalık anemisi (KHA)’ dir (%5). ABD, Al-manya ve Avusturya’da úBH hastalarında görülen KHA’nın sıklıùının giderek arttıùı belirlenmiütir. KHA normokrom normositer bir anemidir. Kronik hastalık anemisi olan olguların serum demir dü-zeyleri normalden düüük veya normal , serum to-tal demir baùlama kapasitesi ve transferrin satu-rasyonu normalden düüük olarak tespit edilir.Se-rum ferritin düzeyleri normal veya normalin üzerin-de bulunabilir. úBH’da görülen KHA’nin en önemli nedenleri:
1) Nutrisyonel ve Metabolik bulgular - kilo kaybı, geliüme geriliùi (çocuklarda).
- elektrolit kaybı (potasyum, kalsiyum, magnezyum). - hipoalbuminemi (beslenme bozukluùuna veya pro tein kaybettiren enteropatiye baùlı).
- anemi (kronik hastalık anemisi, demir eksikliùi ane misi, B2 vitamin eksikliùi ve folat eksikliùine baùlı makrositer anemi).
- Kolelithiasis (ileal hastalıkta safra tuzu eksikliùine baùlı).
- Nefrolithiasis (kolonik oksalat absorbsiyonunun artmasına baùlı).
2) Muskuloskeletal bulgular - periferal artralji, artiritis - ankilozan spondilitis, sakroileitis - granülamatöz miyositis 3) Hepatobiliyer bulgular -yaùlı karaciùer -kolelithiasis -perikolanjitis,biliyer siroz -sklerozan kolanjitis -safra yolları karsinomu -kronik aktif hepatit veya siroz
4) Deri ve Müköz membranlara ait bulgular -eritema nodozum
-piyoderma gangrenozum -aftöz stomatit
-bukkal mukoza, gingiva ve vajinada CH tutulumu 5) Göz bulguları
-iritis
-anterior üveitis -episkleritis
6) Vasküler bulgular
-tromboemboli (dehidratasyon veya hiperkoagülopatiye baùlı). 7) Kardiyolojik bulgular -karditis -perikarditis 8) Diùer -amiloidozis
-akut febril nötrofilik dermatozis (Sweet’s Sendromu). Tablo 1.úBH’da Ekstraintestinal Bulgular (Sistemik Komplikasyonlar).
) bozulmuü demir utilizasyonu,
2) bozulmuü veya yetersiz Eritropoeitin (EPO) sentezi,
3) anemiye baskılanmıü EPO yanıtıdır.
Kronik inflamasyonla karakterize olan ÜK ve CH’da inflamatuvar sitokinlerin eritropoez üzerin-deki olumsuz etkileri KHA oluüumunun en önemli nedenidir. Bu sitokinler, baülıca IL-a ve b ,TNF-a olarak gösterilmiütir (0, ).
Eritropoezis, Eritropoeitin (EPO) tarafından kontrol edilen bir proçestir. 950’de Erslev tarafından ‘kır-mızı hücre stimüle edici faktör’ olarak ilk kez tanım-lanmıütır. EPO ve rekombinant-EPO (r-EPO) glikozil-lenmiü a-globulin yapısındadırlar. Yapılarının %60’i aminoasid, %40’i karbonhidrat içermektedir. EPO geni kromozom 7 üzerinde yer alır. EPO, böbrek pe-ri tübüler hücrelepe-ri ve karaciùer hepatositlerinden sentezlenir. Böbrekte sentezi daha fazladır. EPO m-RNA’sı böbrek, karaciùer, intestinal hücreler (fetüs ve yenidoùan proksimal jejenumunda), nöronlar, kardiyomiyositler ve endotel hücrelerinde gösteril-miütir (2, 3).
EPO etkisini eritropoetik hücreler üzerinde gerçek-leütirir. Bu eritroid seri progenitör hücreleri BFU-E, CFU-E ve eritrosit prekürsor hücreleri olan Proerit-roblastlar ve EritProerit-roblastlardır (4).
EPO sentezi çeüitli faktörlerden etkilenir. Hipoksi, EPO sentezini direkt olarak arttıran bir faktördür. Böbrek ve karaciùer parankim kitlesi EPO sentezi ile direkt iliükilidir. Nefrektomide, kronik karaciùer parankim hastalıùı ve kronik böbrek yetmezliùin-de EPO sentezi direkt olarak azalır. Kronik inflama-tuvar hastalıklarda serum EPO düzeyleri deùiüken olarak bulunur. Romatoid Artirit (RA), HIV enfeksi-yonu, solid kanserler, Multiple Miyeloma hastala-rında yapılan araütırmalarda bu hastalardaki ane-miye yetersiz- baskılı bir EPO yanıtının olduùu bu-lunmuütur. Kronik hastalıklardan RA’de inflamas-yonda rol oynayan sitokinlerin, HIV enfeksiyonun-da kemik iliùi supresyonu yapan ilaçların kullanı-mının, kanser hastaların da kemik iliùi tutulumu veya immunsupresif ilaç kullanımının bu baskılı yanıtta rol aldıùı ileri sürülmektedir (5, 6, 7). Kronik inflamatuvar hastalarda aneminin en önemli nedeni proinflamatuvar sitokinlerin eritro-poezis üzerindeki negatif etkileridir. Eritroeritro-poezis, EPO tarafından kontrol edilen bir proçestir. Hb sevi-yeleri düütükçe EPO sentezi artar. Bu ters korelas-yon "End-product (son ürün) Feedback" mekaniz-ması ile saùlanmaktadır (4). Kronik hastalıkların
bir çoùunda bu feedback mekanizması bozulmak-tadır (7). Bu mekanizmanın bozulması sonucu dü-üük Hb düzeylerine yeterli EPO yanıtı gerçekleüme-mekte ve relatif bir EPO yetmezliùi söz konusu ol-maktadır. Bu hastalara uygulanan parenteral EPO tedavisi ile hastaların Hb düzeylerinde belirgin ar-tıülar tespit edilmiütir.
Kronik hastalıklarda izlenen bu ‘baskılı EPO yanı-tı’nın en önemli nedenleri arasında inflamasyonda sentezlenen aürı miktardaki proinflamatuvar sito-kinler olan IL-, TNF-a, IL-8, IL-2’in EPO sentezi üze-rindeki inhibitör etkileridir. Bu sitokinler, dokuda inflamasyonu indüklemelerinin yanısıra EPO sen-tezini de inhibe ederler. Kronik hastalıklarda izle-nen aneminin en önemli mekanizması, proinfla-matuvar sitokin-EPO sentezi inhibisyonu döngüsü-nün olduùu kabul edilmektedir (, 22, 23). Hochberg ve arkadaüları, RA’li anemik bir hasta grubunda EPO düzeylerini araütırmıülardır. 6 hasta üzerinde yapılan araütırmada hastalar ane-mik ve non-aneane-mik olarak 2 gruba ayrılmıülardır (46/ 70). Bu hastalar, 20 DEA olan kontrol grubuyla karüılaütırılmıülardır. Anemik RA’li olguların Hb de-ùerleri ile log-EPO dede-ùerleri arasında ters bir kore-lasyon elde edilmiütir. Ancak bu olgulardaki se-rum EPO düzeyleri DEA olan kontrol grubundaki ol-guların serum EPO düzeylerine göre daha düüük düzeyde idi. ‘Anemiye Baskılı EPO Yanıtı’ olarak ta-nımlanan bu durumun en önemli nedeni RA’li ol-gularda sitokinlerin EPO sentezini inhibe etmesi ve RA tedavisinde kullanılan PG inhibitörlerinin veya salisatlar ile nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların PG sentezini inhibe etmeleridir. Araütırmaların so-nucunda EPO sentezinde stimülatör faktörlerden birinin de PG’lerin olduùu gösterilmiütir (5). HIV enfeksiyonu olan hastalarda EPO düzeylerinin araütırıldıùı bir çalıümada, 52 HIV enfeksiyonu olan veya taüıyıcı olan olguda Hb ve EPO düzeyle-rine bakılmıütır. Hastaların DEA olan grubunda EPO düzeyleri yüksek iken, KHA ile uyumlu olan ol-gularda relatif yetersiz EPO yanıtı tespit edilmiütir. Zidovudin ile tedavi edilen HIV olgularının serum hemoglobulin ve EPO düzeylerinin, tedavi edilme-yenlere göre daha yüksek olması; inflamasyonun düzelmesi ile birlikte EPO sentezinin arttıùı görüüü-nü desteklemektedir (8).
‘Anemiye baskılı EPO yanıtı’ kanser hastalarında da incelenmiütir. Miller ve arkadaüları solid tümörü olan 8 anemik kanser olgusundaki EPO düzeyleri-ni, DEA olan 24 hastanın EPO düzeyleri ile karüılaü-tırmıülardır. Kanser olgularında Hb deùerleri ile log-EPO arasında ters bir korelasyon bulunmuütur.
Tespit edilen EPO deùerleri, DEA olgularındaki EPO deùerlerine göre daha düüüktü. Miyelosüpresif ilaç kullanımı, radyoterapi, kemik iliùi metastazı, oral alımın bozulması, malnütrisyonun yanısıra ‘Ane-miye baskılı EPO Yanıtı- Relatif EPO Yetmezliùi’ kanser olgularındaki aneminin önemli bir nedeni olarak kabul edilmiütir (7).
Romatoid Arthrit, kanser, ve HIV enfeksiyon hasta-larında yapılmıü bu çalıümaların ıüıùında kronik inflamatuvar br manifestasyonlar bütünü olan Croh Hastalıùı ve Ülseratif Kolit’de tedaviye direnç-li anemide eritropoetinin rolü araütırılmıütır (7, 9, 2).
Horina ve arkadaüları, 39 ÜK ve 49 CH olgusunu in-celemiülerdir. Bu hastaların tedaviye refrakter ane-mileri mevcuttu. Çalıümaya alınan hastaların Hb ve log-EPO düzeyleri arasında ters korelasyon mevcuttu. Maksimum EPO düzeyi ÜK’li hastalarda 200 mU/L iken kontrol grubu olarak alınan kronik böbrek yetmezliùi olmayan lösemik hastalarda bu deùerler 500 mU/L ‘ye ulaütıùı tespit edilmiütir. úBH hastalarındaki bu relatif yetersiz EPO yanıtının, bo-zuk EPO feedback mekanizması, sitokinlerin EPO sentezi üzerindeki inhibitör etkilerine baùlı olarak oluütuùu görüüüne varılmıütır (7).
Schreiber ve arkadaülarının çalıümasında, demir tedavisine dirençli anemisi olan 5 ÜK ve 9 CH ol-gusu incelenmiütir. Bu hastaların daha önce 6 haf-ta kadar oral demir tedavisi aldıkları halde he-moglobulin düzeyleri 0 gr/dlt’den düüüktü. Bu hastalardan 9’una haftada iki kez subkutan 50 U/kg eritropoetin ve 00 mg oral demir tedavisi
ve-rilmiütir.Diùer hastalara ise plasebo ve 00 mg oral demir tedavisi uygulanmıütır.2 haftalık tedavi so-nunda eritropoetin uygulanan gruptaki hastaların serum hemoglobulin deùerlerinin plasebo grubu-na göre %25 daha fazla arttıùı tespit edilmiütir (23). Literatürde sadece ÜK hastalarında EPO düzeyleri-nin araütırıldıùı sadece bir çalıüma bulunabilmiütir. Bu çalıümada 20 anemik ÜK hastası incelenmiütir. Bu hastaların 4’ü aktif ve 5’i ekstensif tipteydi. Bu hastalardan 9 hastada (%95) DEA mevcuttu. Bu hastalarda Hb ile EPO arasında ters orantı tespit edilmiütir ve bu sonuçların CH olgularıyla yapılmıü diùer çalıümalarla uyumlu olduùu sonucu bildiril-miütir. Bu çalıümada ÜK hastalarında daha fazla kan kaybı olması, daha az sistemik inflamatuvar patern olması nedeniyle DEA’nin daha sık görül-düùü bildirilmiütir (47). ÜK ve CH hastalarında ane-miye EPO yanıtının hastalıùın üiddeti ve inflamas-yonun yaygınlıùı ve üiddeti (aktivasyonun derece-si) ile iliükili olduùunu gösteren çalıümalar mevcut-tur (9).
úBH olgularında 6-8 haftadan fazla uygulanan oral veya paranteral tedaviye raùmen düzeltilemeyen dirençli aneminin patogenezinde relatif eritropo-etin yetmezliùi olması nedeniyle, bu olgulara 8-2 hafta uygulanacak olan subkutan 00-300 U/kg rekombinant eritropoetin tedavisinin hastaların hemoglobin deùerlerini ve yaüam kalitelerini belir-gin düzeyde arttırması, anemi tedavisinde EPO kullanımını alternatif bir tedavi üekli olarak ön plana çıkarmaktadır.
6. Harrison’s principle of internal medicine. 12th edition, edi-tors: Jean D, Wilson, Braunwald. Inflammatuar bowel dis-ease, clinical features; Chapter 241: 1271.
7. Jörg H. Horina, Wolfang Petritsch, Christine R. Schmid, Gerhard Reicht, Heimo Wenzl, Heinz Silly, Guenter J. Krejs; Treatment of Anemia in Inflammatory Bowel Disease with 8. Logan ECM, Williamson LM, Ryrie DR. Sulphasalazine Associated Pancytopenia may be caused by Acute Folate Deficiency. Gut 1986; 27: 868-872.
9. Farmer RG. Small Bowel Disease: Medical Theraphy. In: Bayless TM, ed. Current Management of Inflammatory Bowel Disease. Philadelphia: B.C Decker, 1989: 193-201. 10. R Sahay, D R Prangnell, B B Scott. Inflammatory Bowel
Disease and Refractory Anaemia (Myelodysplasia). Gut 1993; 34: 1630-1631.
KAYNAKLAR
1. Hoang P, Crotty B, Dalton H. R. Epithelial cells bearing class 2 molecules stimulate allogenic human colonic ıntraepithelial lymphocytes. Gut 1992; 33: 1089. 2. Selby W. S, Janossy G, Mason D. Y, Jewell D. P. Expression
of HLA-DR antigens by colonic epithelium in inflammato-ry bowel disease. Clin. Exp. Med 1993; 53: 614.
3. Mayer L, Schlein R. Evidence for function of molecules on gut epithelisl cells interactions. J Exp. Med 1993; 178: 1471.
4. Mullin G, Lazenby A, Increased interleukin-2 mRNAis in the intestinal mucosal lesions of Crohn’s disease but not of UC. Gastroenterology 1992; 102: 1620.
5. Hugot J, Laurent-Puig P, Linkage analyses of Ch 6 loci, including HLA, in famalial agregations of CH. Am J Med Genet 1994; 52: 207.
11. Fuchs D, Hausen A, Reibnegger G, Werner- Felmayer G, Dierich MP, Wachter h. Immune Activation and the Anemia Associated with Chronic Inflammatory Disorders. Eur J Haematol 1991; 46: 65-70.
12. D. J. Ledbetter, S. E. J uul. Erythropoietin and Incedence of Necrotizing Enterocolitis in Infants with Very Low Birth Weight. J of Pediatric Surgery 2000; 35: 178-182. 13. Williams Hematology, 5th edition, editors: Beutler E M.D,
Lichtman M M.D. Production and metabolism of ery-tropoeitin; Chapter 39: 435.
14. Williams Hematology, 5th edition, editors: Beutler E M.D, Lichtman M M.D. Feedback model of the regulation of red blood cell; Chapter 39: 43.
15. Hochberg Marc. C, Arnold Cynthia M., Hogans Beth B., Spivak Jerry L. Serum Immunoreactive Erythropoietin in Rheumatoid Arthritis: Impaired Response to Anemia. Arthritis and Rheumatism 1988; 31: 1318-1321.
16. Baer Alan N., Dessypris Emmanuel N., Goldwasser E, Krantz Sanford B. Blunted Erythropoietin Response to Anemia in Rheumatoid Arthritis. Brit J of Haematol, 1987; 66: 559-564.
17. Miller Carole B., Jones R J., Piantadosi S, Abeloff Martin D., Spivak J L. Decreased Erythropoietin Response in Patients with the Anemia of Cancer. The New Eng J of Medicine 1990; 332: 1689-1692.
18. Spivak Jerry L., Barnes David C., Fuchs E, Quinn Thomas C. Serum Immunoreactive Erythropoeitin in HIV-Infected Patients. JAMA 1989; 261: 3104-3107.
19. Gasche C, Dejaco C, Waldhoer T, Thillinger W, Reinisch W. Intravenous Iron and Erythropoietin for Anemia Associated with Croh’s Disease. Ann Intern Med. 1997; 126: 782-787.
20. Simmonds NJ, Rampton DS:Inflammatory Bowel Disease-A Radical Rewiew. Gut 1993; 34: 865-868.
21. Thomson ABR, Brust R, Ali MAN, Mant MJ, Valberg LS. Iron Deficiency in Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis 1978; 23: 705-709.
22. Williams Hematology, 5th edition, editors: Beutler E M.D, Lichtman M M.D. Anemia of chronic disease; Chapter 49: 518-522.
23. Schreiber S, Howaldt S, Schnoor M, Nikolaus S, Bauditz J, Gasche C,Lochs H. Erythropoietin for Inflammatory Bowel Disease Anemia. Gastroenterology 1997; 112: 660-665.
