1-Amino-5-(4-metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)-1h-pirimidin-2-tiyon bileşiğinin bazı izosiyanat ve izotiyosiyanatlarla reaksiyonlarının araştırılması

(1)

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

1-AMİNO-5-(4-METİLBENZOİL)-4-(4-METİLFENİL)-1H- PİRİMİDİN-2-TİYON BİLEŞİĞİNİN BAZI İZOSİYANAT VE İZOTİYOSİYANATLARLA REAKSİYONLARININ

ARAŞTIRILMASI

Tezi Hazırlayan Neslihan ATLI

Tezi Yöneten

Doç. Dr. Zülbiye ÖNAL

Kimya Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi

Ocak 2009

KAYSERİ

(2)

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

1-AMİNO-5-(4-METİLBENZOİL)-4-(4-METİLFENİL)-1H- PİRİMİDİN-2-TİYON BİLEŞİĞİNİN BAZI İZOSİYANAT VE İZOTİYOSİYANATLARLA REAKSİYONLARININ

ARAŞTIRILMASI

Tezi Hazırlayan Neslihan ATLI

Tezi Yöneten

Doç. Dr. Zülbiye ÖNAL

Kimya Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi

Bu çalışma Erciyes Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından FBT-07-44 kodlu proje ile desteklenmiştir.

Ocak 2009

KAYSERİ

(3)

(4)

TEŞEKKÜR

Çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen, her türlü maddi ve manevi desteğini gördüğüm tez danışmanım değerli hocam Sayın Doç. Dr. Zülbiye ÖNAL’a, en içten teşekkürlerimi sunarım.

Çalışmalarım sırasında bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım tüm hocalarıma, IR ve

1H-NMR, ¹³C-NMR spektrumlarının alınmasında yardımları olan Arş. Gör. Elif KORKUSUZ ve Arş. Gör. Emine BÜYÜKBAŞ’ a, bu araştırmayı destekleyen Erciyes Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi yetkililerine, tez yazımı sırasında yardımını esirgemeyen nişanlım Nail TURHAN’ a teşekkür ederim.

Ayrıca maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, akademik kariyer ısrarımda yalnız bırakmayan canım ailem; annem Nezihe ATLI’ ya, babam Raif ATLI’

ya ve kardeşim Nihan ATLI’ ya sevgilerimle…

(5)

1-AMİNO-5-(4-METİLBENZOİL)-4-(4-METİLFENİL)-1H-PİRİMİDİN-2- TİYON BİLEŞİĞİNİN BAZI İZOSİYANAT VE İZOTİYOSİYANATLAR İLE

REAKSİYONLARININ ARAŞTIRILMASI

Neslihan ATLI

Erciyes Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü Yüksek Lisans Tezi, Ocak 2009 Tez Danışmanı: Doç. Dr. Zülbiye ÖNAL

ÖZET

Bu çalışmada, bölümümüz laboratuarında 4-(4-metilbenzoil)-5-(4-metilfenil)-furan- 2,3-dion (3) bileşiğinin asetofenontiyosemikarbazon ile reaksiyonu gerçekleştirilmiş ve bu reaksiyon sonucu oluşan 1-(fenilmetilmetilenamino)-5-(4-metilbenzoil)-4-(4- metilfenil)-1H-pirimidin-2-tiyon bileşiğinin hidrolizi yapılarak, 1-amino-5-(4- metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)-1H-pirimidin-2-tiyon (N) bileşiği sentezlenmiştir. 1- Amino-5-(4-metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)-1H-pirimidin-2-tiyon (N) bileşiğinin;

fenilizotiyosiyanat, p-metoksifenilizotiyosiyanat, p-metilfenilizotiyosiyanat, fenilizosiyanat, etilizotiyosiyanat, 3,4-diklorofenilizotiyosiyanat, 1-naftilizotiyosiyanat ile reaksiyonları gerçekleştirilerek literatüre yeni bileşiklerin kazandırılması amaçlanmıştır.

Bu araştırma birçok yeni bileşiklerin senteziyle sonuçlanmıştır. Elde edilen (N) bileşiğinin çeşitli izosiyanat ve izotiyosiyanat bileşikleri ile reaksiyonları yapılarak sırasıyla; (NA-1), (NA-2), (NA-3), (NA-4), (NA-5), (NA-6), (NA-7) bileşikleri elde edilmiştir.

Sentez edilen bileşiklerin yapıları elementel analiz sonuçları, IR, ¹H-NMR ve¹³C-NMR spektroskopisi yardımıyla belirlendi ve sonuçlar preperatif organik kimya açısından tartışıldı.

Anahtar Kelimeler: İzosiyanat ve İzotiyosiyanat, Aminopirimidin, Nükleofilik Adisyon, Tiyoüre, Furan-2,3-dion

(6)

INVESTIGATION OF THE REACTIONS OF 1-AMINO-5-(4-

METHYLBENZOYL)-4-(4- METHYLPHENYL)-1H-PYRİMİDİNE-2-THIONE WITH SOME ISOTHIOCYANATE AND ISOCYANATE

Neslihan ATLI

Erciyes University, Graduate School of Natural and Applied Sciences M. Sc. Thesis, January 2009

Thesis Supervisor: Assoc. Prof. Zülbiye ÖNAL

ABSTRACT

In this study, 1-(phenylmethylmethylenamino)-5-(4-methylbenzoyl)-4-(4-methylphenyl) -1H-pyrimidine-2-thione was obtained from the reaction of 4-(4-methylbenzoyl)-5-(4- methylphenyl)-2,3-furandione (3) with acetophenonthiosemicarbazone. Hydrolysis of 1- (phenylmethylmethylenamino)-5-(4-methylbenzoyl)-4-(4-methylphenyl)-1H-pyrimidine -2-thione led to the 1-amino-5-(4-methylbenzoyl)-4-(4-methylphenyl)-1H-pyrimidine-2- thione (N). The reactions of 1-amino-5-(4-methylbenzoyl)-4-(4-methylphenyl)-1H- pyrimidine-2-thione (N) with phenylisothiocyanate, p-methoxyphenylisothiocyanate, p-methylphenylisothiocyanate, phenylisocyanate, 3,4-dichlorophenylisothiocyanate, 1- napthylisothiocyanate, ethylisothiocyanate were investigated.

The investigation resulted in the synthesis of new seven compounds. These compounds (NA-1), (NA-2), (NA-3), (NA-4), (NA-5), (NA-6), (NA-7) were obtained from the reactions of various isocyanate and isothiocyanates with 1-amino-5-(4- methylbenzoyl)-4-(4- methylphenyl)-1H-pyrimidine-2-thione (N).

The structure of synthesized new compounds were determined by being interpreted the elemental analysis, IR, ¹H-NMR and¹³C-NMR spectra and the results of the reactions were discussed according to the reaction conditions and the properties the reactants.

Keywords: Isocyanate and Isothiocyanate, Aminopyrimidine, Nucleophilic Addition, Thiourea, Furan-2,3-dione

(7)

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 3.1. NA1 Bileşiğinin IR Spektrumu………...31

Şekil 3.2. NA1 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu………...32

Şekil 3.3. NA1 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu...34

Şekil 3.4. NA2 Bileşiğinin IR Spektrumu………...35

Şekil 3.5. NA2 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu………...36

Şekil 3.6. NA2 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu………...37

Şekil 3.8. NA3 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu...39

Şekil 3.9. NA3 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu………....40

Şekil 3.11. NA4 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu………...42

Şekil 3.12. NA4 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu………...43

Şekil 3.14. NA5 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu………...45

Şekil 3.15. NA5 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu………...46

Şekil 3.17. NA6 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu...48

Şekil 3.18. NA6 Bileşiğinin ¹³C-NMR Spektrumu………..49

Şekil 3.20. NA7 Bileşiğinin ¹H-NMR Spektrumu...51

(8)

İÇİNDEKİLER

KABUL VE ONAY...i

TEŞEKKÜR...ii

ÖZET...iii

ABSTRACT...iv

ŞEKİLLER LİSTESİ...v

1. BÖLÜM GİRİŞ...1

2. BÖLÜM GENEL BİLGİLER 2.1. LiteratürBölümü...3

2.2. 1 Bileşiğinin Reaksiyonları...5

2.2.1. Termoliz Sonucu Oluşan Sikloadisyonlar...6

2.2.2. 1 Bileşiğinin Nükleofillerle Verdiği Reaksiyonlar...8

2.2.3 N-Amino Yapısındaki Bileşiklerle Yapılan Bazı Reaksiyonlar………..17

2.4. (1) ve (2) Bileşiklerinin Reaksiyonları……….20

3. BÖLÜM MATERYAL VE YÖNTEMLER 3.1. Deneylerde Kullanılan Kimyasal Maddeler...23

3.2. Deneylerde Faydalanılan Araç ve Cihazlar...23

3.3. Deneylerde Kullanılan Metodlar...24

3.4. 4-p-Metilbenzoil-5-p-Metilfenil-2,3-Furandion Bileşiğinin Sentezi ...24

3.4.1. p,p’-Dimetil Benzalasetofenon Sentezi...24

3.4.2. p,p’-Dimetil Benzalasetofenondibromür Sentezi ...25

3.4.3. p,p’-Dimetil Dibenzoilmetan (Di-(p-metilbenzoil)metan) Sentezi...26

3.4.4. 4-p-Metilbenzoil-5-p-Metilfenil-2,3-Furandion Bileşiğinin Sentezi...27

3.5. Asetofenontiyosemikarbazon Sentezi...27

3.6 3 Bileşiğinin Asetofenontiyosemikarbazon ile Reaksiyonu...28

(9)

3.7. 1-Amino-5-(4-metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)-1H-pirimidin-2-tiyon (N)

Sentezi……….28

3.8 (N) Bileşiğinin İzotiyosiyanat ve İzosiyanatlar ile Reaksiyonu………....29

3.8.1. (N) Bileşiğinin Fenilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………...29

3.8.2. (N) Bileşiğinin p-Metoksifenilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………....35

3.8.3. (N) Bileşiğinin p-Metilfenilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………....38

3.8.4. (N) Bileşiğinin Fenilizosiyanat ile Reaksiyonu………..41

3.8.5. (N) Bileşiğinin 3,4-Diklorofenilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………..44

3.8.6. (N) Bileşiğinin 1-Naftilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………...47

3.8.7. (N) Bileşiğinin Etilizotiyosiyanat ile Reaksiyonu………..50

3.9. (N) Bileşiğinin İzotiyosiyanatlarla ve İzosiyanatla Reaksiyon Mekanizması...53

4. BÖLÜM BULGULAR 4.1. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3- fenil-tiyoüre (NA1)……….54

4.2. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3-p- metoksifenil-tiyoüre (NA2)……….55

4.3. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3-p- metilfenil-tiyoüre (NA3)………..56

4.4. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3- fenil-üre (NA4)………56

4.5. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3- (3,4-diklorofenil)-tiyoüre (NA5)……….57

4.6. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3-(1- naftil)-tiyoüre (NA6)………...58

4.7. 1-[5-(4-Metilbenzoil-4-(4-metilfenil)-2-tiyookso-1,2-dihidro-pirimidin-1-il]-3- etil-tiyoüre (NA7)………58

5. BÖLÜM TARTIŞMA VE SONUÇ...60

KAYNAKLAR……….…..62

ÖZGEÇMİŞ………70

(10)

1. BÖLÜM

GİRİŞ

Bir çok yeni heterosiklik bileşiğin sentez edilmesinde yararlanılan, aktif birer başlangıç maddesi olan 4-benzoil-5-fenil-2,3-furandion 1, 4-(4-metoksibenzoil)-5-(4- metoksifenil)-2,3-furandion 2 ve yakın zamanda araştırma laboratuvarımızda sentezlenmiş olan 4-(4-metilbenzoil)-5-(4-metilfenil)-2,3-furandion 3 bileşikleri bu çalışmaya ışık tutmuşlardır. Şimdiye kadar yapılan deneysel çalışmalarda bu çıkış maddelerinin nükleofillere, dienofillere ve ısıya karşı oldukça aktif olduğu gözlenmiştir [1-3]. Ayrıca, furandion 1, 2, 3 bileşiklerinin yapısındaki atom yükleri incelendiğinde çoğu karbonil karbonu olan 2, 3, 5 ve 6 no.lu atomların pozitif değere sahip oldukları yani; elektrofilik karakterleri bulunduğu görülmüştür. Bu nedenle, 1, 2, ve 3 bileşikleri nükleofillerle kolayca adisyon, sübstitüsyon veya kondenzasyon reaksiyonları verebilirler. Bu bileşikler ,-doymamış karbonil bileşikleri yapısında oldukları için de C₅ atomu pozitiftir ve nükleofillerle basit ya da konjuge (1,2- ya da 1,4-) katılmalara uğrayabilir. 1, 2, ve 3 ambident substratları dien yapısına da sahip olduklarından çeşitli dienofil karakterli bileşiklerle Diels-Alder tipi [4+2] sikloadisyonlar da verirler. Ayrıca bu bileşiklere benzeyen 4-asetil-5-(4-metoksifenil)-2,3-furandion, 4-asetil-5-(4- metilfenil)-2,3-furandion, 4-asetil-5-(2-naftil)-2,3-furandion, 4-benzoil-5-[(E)-2-fenil-1- ]-2,3-dihidro-2,3-furandion, 4-(4-metoksibenzoil)-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)-1-etenil]- 2,3-dihidro-2,3-furandion gibi yeni furandion bileşiklerinin sentezi bölümümüz araştırma laboratuarlarında gerçekleştirilmiştir [4,5].

Daha önce bölümümüz laboratuarlarında 1-amino-5-benzoil-4-fenil-1H-pirimidin-2-on (1) ve bu bileşiğin kükürtlü analoğu olan 1-amino-5-benzoil-4-fenil-1H-pirimidin-2-

(11)

tiyon (2)’ nin sentezi yapılarak bu bileşiklerin izosiyanatlarla, izotiyosiyanatlarla, 1,3- dikarbonil bileşikleri ve anhidritler ile reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Sentez edilen bileşikler farmakolojik yönden önemli olduğu düşünülen pirimidin türevleridir [6-12].

Preparatif organik kimya çalışanlarının, bir çok yeni heterosiklik bileşiğin elde edilmesinde yararlandığı aktif birer başlangıç maddesi olan 4-(4-metilbenzoil)-5-(4- metilfenil)-2,3-furandion 3 bileşiğinin literatüre göre sentezi yapılmıştır [13]. Sonra bu bileşiğin asetofenontiyosemikarbazonla reaksiyonunun yapılması ve oluşan pirimidin türevi bileşiğin asitli ortamda hidrolizi yapılarak aldehit ya da ketonun ortamdan ayrılması neticesinde aminopirimidin olan 1-amino-5-(4-metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)- 1H-pirimidin-2-tiyon (N) bileşiğinin sentezi yapılmıştır [14]. Sentezlenmiş olan (N) bileşiğinde yer alan amino grubunun nükleofilik özelliğinden faydalanılarak; p- metoksifenilizotiyosiyanat, 3,4-diklorofenilizotiyosiyanat, p-metilfenilizotiyosiyanat, fenilizotiyosiyanat, 1-naftilizotiyosiyanat, fenilizosiyanat, etilizotiyosiyanat ile reaksiyonları yapılmıştır.

Çalışmamızda sentez edilen pirimidin türevi heterohalkalı sistemler biyolojik ve farmakolojik özelliklere sahip olduğu düşünülen bileşiklerdir. Bunlardan bazıları antialerji, antitümör, antiparazitik özellikler göstermektedir [15,16].

Yapılan denemelerin çoğunda başarılı olunmuş ve iyi sonuçlar alınmıştır. Sentezi gerçekleştirilen heterosiklik bileşiklerle yukarıdaki amaca ulaşılmıştır.

(12)

2. BÖLÜM

GENEL BİLGİLER

2.1. Literatür Bölümü

Literatür araştırıldığında, aşağıdaki reaksiyon şemasında gösterilen oksalilklorür ve türevlerinin çeşitli substratlarla reaksiyonları sonunda, bu tür visinal-dion sistemlerinin oluştuğu gözlenmiştir. Oksalikasit ve türevlerinin çeşitli nükleofillerle, direk olarak, sikloaçillenmesinde de yine aktif dionlar meydana gelmektedir. Bunlar, uygun bileşiklerle siklokondenzasyon reaksiyonları verdikleri gibi, katalitik şartlar altında termik yönden de parçalanmaya uğrarlar [17].

Y H C

O O X

X

C C

O O Y

Y

+ ^{Y= sp}

3-C, sp²-C, sp-C, O, S X= Halojen, -OR, -SR, -NHOH

-2HX

Sentezlerde önem taşıyan ve başlangıç maddesi olan visinal-dion sistemi, E.Ziegler ve çalışma grubu tarafından, 1,3-diketon olan dibenzoil metan’ın oksalilklorür ile siklo kondenzasyonundan elde edilmiştir [18].

Dibenzoilmetanın susuz eterli ortamda oksalilklorürle, oda sıcaklığındaki reaksiyonundan sarı renkte, heterosiklik bir bileşik olan 4-benzoil-5-fenil-2,3-furandion 1 elde edilir. Elde edilen 1 bileşiği, P₂O₅ üzerinde vakumda kararlılık göstermektedir [18].

Literatür araştırmalarında, dibenzoilmetan ve türevlerinin okzalilklorür ile siklokondenzasyonu sonucunda, beşli heterosiklik sistemler, malonilklorür ile siklokondenzasyonundan da altılı heterosiklik bileşiklerin elde edildiği görülür [18-20].

Bu bileşikler, açil yapısında oldukları için oldukça aktif bileşikler olup yeni bileşiklerin

(13)

sentezi açısından önemli bileşiklerdir. Lakton halkası içeren diğer bir örnek olarak da dibenzoilmetan veya di-p-brom-benzoilmetanın klorokarbonil sülfonilklorürle reaksiyonundan, benzer tipte 4-aroil-5-aril-1,3-oksotiol-2-on bileşiği sentez edilmiştir [21].

Ar CH

O

Ar XH

- 2 HCl

(COCl)₂

CH₂(COCl)₂

ClCOSCl

+ +

+

X O

O O

Ar

H₂O H₂O

+

-

X O O

Ar

OH OH

X O

Ar

Ar O

OH

X S

O O

Ar

I a,c,e,f II e,f

III a,b,d

IV b,g

I, II, III, IV Ar X a

b c d e f g

-Ph -Ph

-Ph -Ph -Ph -Ph

-p-Br-C₆H₄ S O NH

N-C₆H₅ N-C₆H₁₁ N-CH₂-C₆H₅ O

Yine 1,3-dikarbonil bileşiklerinin MgCl₂ eşliğinde okzalil klorür ile reaksiyonlarından heterosiklik yapıya sahip çeşitli furan-2,3-dionlar sentezlenmiştir [22].

Furan-dion türevi bileşikler, su ve alkol gibi nükleofillere karşı çok hassas oldukları için, sentez edildikten sonra sürekli vakum desikatöründe P₂O₅ üzerinde muhafaza edilmelidirler. 1 bileşiğinin sentezi için gerekli olan dibenzoilmetan, literatürde verildiği gibi bir seri reaksiyonlar sonunda elde edilir [18,23]. Bilindiği üzere, dibenzoilmetan 1,3-diketon olup, keto-enol tautomer özelliği gösterir ve denge daha ziyade enol tarafınadır [24].

(14)

O

R¹ R²

O

O X X

O O

O R¹

R² O

O OH

O R¹

O

R⁴ R³ MgCl₂

X=Cl, Br

a b c d e f R¹ Et CHMe₂ CHMe₂ CMe₃ CH₂CHMe₂ OMe R² Et CHMe₂ Et Et Et CH₂CHMe₂ R³ H Me H H H H R⁴ Me Me Me Me Me CHMe₂ 3,4,5

+

4

5 3

g h i j k R¹ OMe OMe OMe OMe OMe

R² 3,4

MeO Cl S OMe

MeO MeO

OMe MeO

Cl OEt OEt OEt OEt OEt l m n o p O

Yukarıda incelenen literatür bilgileri sonucunda, furan-2,3-dion bileşiklerinin karbonil grupları ve bilhassa lakton halkaları bulundurmaları nedeniyle oldukça aktif oldukları ve bir çok heterosiklik bileşiklerin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanıldıkları görülmektedir [23, 25-27].

Bu nedenle yeni pirimidin türevi bileşiklerin sentez çalışmalarına girmeden önce literatürdeki 1, 2 ve 3 bileşiği reaksiyonlarının incelenmesi, çalışmalarımız sonucu elde edilen bileşiklerin yapılarının aydınlatılmasında ve reaksiyon mekanizmalarının açıklanmasında büyük önem taşır.

2.2. 1 Bileşiğinin Reaksiyonları

1 Bileşiği ile şimdiye kadar yapılan reaksiyonlar incelendiğinde, gerek kimyasal işlem ve gerekse reaksiyon türü bakımından sınıflandırma üç şekilde yapılabilir :

1-Termoliz sonucu oluşan sikloadisyonlar 2-Direk sikloadisyonlar,

3-Nükleofillerle verdiği reaksiyonlar.

(15)

2.2.1. Termoliz Sonucu Oluşan Sikloadisyonlar

1 bileşiğinin gaz fazı piroliz metodu kullanılarak yapılan termolizinden, bir mol CO ayrılmasıyla dibenzoilketenin oluştuğu belirlenmiştir [28-31].

O O

O Ph

Ph

O C

Ph

O C

C

O

*

* 250 ⁰C, 10^-3 Torr

-CO +

C Ph

Ph

O C

O

*

Bu termoliz reaksiyonlarıyla, 1’ in dekarbonillendirilmesi ile ara kademede oluşan aktif dibenzoilketen, eğer ortamda sikloadisyon yapacak substrat bulamazsa, reaksiyon ortamına göre iki şekilde dimerleşir [29-31]. Böylece, termoliz sonucu sikloadisyonlar ortaya çıkar. Örnek olarak, çözücü içerisinde 130 ^oC’de 1’ in termolizi neticesinde [4+2] sikloadisyonu ile 5 no’lu, [4+4] sikloadisyonu ile de 6 no’lu bileşiğin elde edildiği E. Ziegler tarafından yayınlanmıştır [28]. Fakat daha sonra X-ışını kristal yapı tayini metoduyla 6 no’lu bileşiğin oluşmadığı, [4+2] siklodimerizasyonu ile 4 no’lu bileşiğin meydana geldiği belirlenmiştir [30].

O O

O Ph

Ph

O C

Ph

O C

O

O -CO

O Ph O

Ph O

O O

Ph

O Ph

O Ph O

Ph O

Ph

O Ph O

Ph O

O O

Ph

O Ph

O Ph O

Ph O

O O

Ph

-CO₂ 250 ⁰C, 10^-3 Torr

130⁰C 3

5 4 6

1 dibenzoilketen

Son yıllarda, dibenzoilketen gibi bir çok yeni diaçilketenler (α-okso-ketenler) sentez edilmiştir [32,33]. α-Okso-ketenler, normal koşullarda izole edilemeyen oldukça reaktif moleküllerdir. Bu ketenler, 2-diazo-1,3-dikarbonil bileşikleri, 1,3-dioxinon’ların termolizi ya da fotoliziyle elde edilirler [34-39]. α-Okso-ketenler ayrıca furan-2,3-dion, β-ketoester ve asit klorürlerin sadece termolizi ile de elde edilirler [40-42].

(16)

β-ketoesterlerin termolizinden alkolün ayrılması ile E, Z ketenler oluşur [43-46].

Nükleofilin veya uygun dienofilin olmaması durumunda dimerleşme meydana gelir.

Basit ketenlerin aksine α-okso-ketenlerin dimerleşmesi, birinci açilketenin açil grubu ve heterokumulenin (C=C) çift bağı, ikinci açilketen molekülünün (C=C) bağıyla (birinci molekül dien ikinci molekül dienofil olarak davranarak) [4+2] sikloadisyon tarzında dimerleşerek 3-açil--pyron oluşur [47, 48].

Diaçilketenlerin bir çoğu düşük sıcaklıkta, Argon matrix ortamında ya da inert çözelti ortamında bulunurlar [48,49]. Oda koşullarında flash vakum pirolizi (FVP) ile elde edilebilen α-okso-ketenler de vardır [32]. Özellikle, tersiyer bütil gibi hacimli grupların bulunması ketenlerin kararlılığını artıran faktörlerdendir.

1 Bileşiğinin termal bozunması ile ara kademede oluşan ve çok aktif bir bileşik olan dibenzoil keten, ortamda arilizosiyanatlar [50], karbodiimitler [50], nitriller [51,52] ve schiff-bazları [53] gibi uygun bir dienofil olması durumunda [4+2] sikloadisyon reaksiyonu vererek 1,3-oksazin türevleri, çeşitli keten ve ketonlarla yapılan reaksiyonları ile de bir çok altılı heterosiklik bileşikler sentez edilmiştir [54].

O C

Ph O Ph O

O N

Ph R

O

O N O

Ph

O Ph

Ph

R

NR

O

O O Ph

Ph

O

O O O

Ph Ph

R R O

O N O

Ph Ph

R

O

R-CN RNC NR

RNC O

(R)₂C O

(Ph)₂C=C=O O

Ph

(17)

2.2.2. 1 Bileşiğinin Nükleofillerle Verdiği Reaksiyonlar

Daha öncede belirtildiği gibi, 1 bileşiğinin elektrofilik merkezleri vardır ve nükleofillere karşı oldukça aktiftir. Dolayısıyla nükleofilin yapısına ve reaksiyon şartlarına bağlı olarak çeşitli heterosiklik bileşiklerin sentezine imkan vermektedir.

Ancak su ve etil alkol gibi nükleofillerle ise kolayca etkileşerek, dibenzoilmetan ve okzalik asit (alkol takdirinde ester) verecek şekilde bozunarak başlangıç maddelerine dönüştüğü bilinmektedir [55].

Literatürde yer alan 1’in çeşitli aminlerle yapılan nükleofilik katılma reksiyonlarından bazıları aşağıda görülmektedir. 1’in anilin ve türevleriyle yapılan reaksiyonlarında çeşitli pirrol türevi bileşikler sentez edilmiştir [55].

1

_ 2 Ph-NH₂ H₂O -

N O

O OH

Ph

NH

Ph Ph

Ph

N O NH

Ph Ph

Ph O

Ph OH

1 Bileşiğinin o-fenilendiamin ile uygun şartlardaki reaksiyonunda ise aşağıda görüldüğü gibi kinoksalin türevi bileşik elde edilmiş ve bunun da müteakip reaksiyonları gerçekleştirilmiştir [55].

1_ +

N H₂

N H

N O

O Ph

O

H Ph

N H

N O

O Ph

PPA H₂O Ph-COOH

(COCl)₂ H₂O OH

Ph-COOH

- -

-

- -

N H

N O

Ph O

H

. .

N

O N Ph

N

O N Ph

O Ph

(18)

1’in çeşitli tiyosemikarbazonlar, semikarbazonlar, üreler ve tiyoürelerle yapılan nükleofilik katılma reaksiyonları sonucu, pirimidin türevi yeni bileşikler sentez edilmiştir. Oluşan pirimidin türevi bileşiklerin hidrolizinden 1-aminopirimidin-2-on/- tiyon elde edilmiştir [6,7,56].

O O

O Ph

O

Ph H₂N-C-NH-N=C

X _R

2 R₁

X=C NH₂

NH₂

N N Ph

O Ph

X

N N Ph

O Ph

X N

N Ph

O Ph

X

N N Ph

O Ph

X N=C

R₂ R₁

N C R₁ R₂

R

R -CO₂

-H₂O

-CO₂, H₂O

X=O,S

N

N Ph

Ph

N C R₁ R₂ O

O

H⁺ , H₂O N

N Ph

Ph

NH₂ O

O

+

^C

R₁ R₂ O

(S) (S)

Diğer bir ilginç reaksiyonda 1’in fenilhidrazin ve çeşitli fenilhidrazonlarla reaksiyonudur. Burada her bir fenilhidrazon, 1 ile gerek benzenli ortamda ve gerekse 70-80 ^oC’ lerde direk olarak bir pirazol-3-karboksilli asit türevini vermektedir.

Reaksiyonunun süzüntüsünden de bir piridazin-3-on türevi bileşik elde edilmiştir [57].

Toplu reaksiyon şeması ise aşağıda gösterildiği gibidir.

(19)

R₁

R2

N N

CO₂H

Ph Ph O Ph

N N O

O

Ph O Ph R₁

R₂

Ph-NH-NH₂

H Ph N

N CO₂R

Ph O Ph

N N OH

O

Ph O Ph

Ph N

N O

O

Ph O Ph

Ph H R₁ R₂

T,CO₂

-H₂O ^Ph

N N

H

Ph O Ph

Ph

1

C=N-NH-Ph

C=O

a Ph H

b H C₆H₄OMe (p) c Me Ph d Ph Ph 2

3 R a H b Et

3a

3 4

5

6

7

1’in Çeşitli aminoguanidinlerle reaksiyonlarında ise pirimidin sistemleri yerine, aşağıdaki reaksiyon denkleminde görüldüğü üzere, imidazol sistemlerinin oluştuğu belirlenmiştir [58].

1_ + C N

R

N C

NH₂ NH₂

N H

N O H

O N N C

R R

1'in oksimlerle de halka açılması olmadan direk katılma reaksiyonları verdiği görülmüştür. Bu reaksiyonlardan elde edilen ürünlerin ayrıca termolizi yapılarak, yeni tür bileşiklerin elde edilmesi yoluna gidilmiştir [59].

1

_ + C N

Ph

H₃C

O H

N C Ph

CH₃ O

O

O O

Ph

O H

(20)

1 Bileşiğinin N,N-dialkilürelerle reaksiyonundan ise aşağıda görülen pirrol-dion türevi bileşikler elde edilmiştir [60].

O O

Ph

N H₂

O N

R R

+

N O

O O

Ph

O N

R R

1

2 a,b

- H 2 O

2 R

a b

- Me - Et

1 Bileşiğinin üretan, anilid ve amid türevleriyle reaksiyonları da çalışılarak, bu defa düz zincir yapısında sırasıyla; dibenzoilasetik asit-N-karboksialkil amid ve dibenzoilasetik asit-N-alkil amid türevi yeni bileşikler sentez edilmiştir [26, 61, 62].

H2N OR

O

Ph CH NH OR

O O O

Ph O

1_{_} +

-CO

R: C₁₀H₇, H

Daha sonraki bir çalışmayla 1 ve 2 bileşiğinin amid’lerle deneysel ve teorik çalışmaları birlikte yayınlanmıştır [26]. Yine 2 bileşiği ile schiff bazlarının reaksiyonları incelenmiş ve elde edilen ürünlerin teorik çalışmaları da yapılmıştır [63].

2 bileşiğinin fenil hidrazin ile (1:2) reaksiyonu sonucunda pirazolo piridazin türevi bileşikler elde edilmiştir [64].

(21)

+

^{2 Ph} ^{NH NH}2

N N

N N H₃CO O

H₃CO

2

Ayrıca 2 bileşiğinin çeşitli semikarbazon ve tiyosemikarbazonlarla reaksiyonu sonucunda pirimidin türevi bileşikler elde edilmiştir [65].

C R₁

R₂

N NH NH₂ X

N

N Ar

Ar X

N C

R₁

R₂ O

NH

N Ar

Ar X

O

N

R₂ R₁ Ar O

Ar O

O C

O

-CO -H₂O

C R₁

R₂

N NH NH₂ X

-CO₂,H₂O

-CH₃OC₆H₄- CH₃

C₆H₅ -CH₃OC₆H₅

CH₃ CH₃ C₆H₅

C₆H₅ C₆H₅

-CH₃OC₆H₅

-CH₃OC₆H₅ H

H H

H

O O O O S S S

R₁ R₂ X

2

p p

p

Ar :p

1 ve 2 bileşiklerinin çeşitli hidrazinlerle reaksiyonundan pirazol-3-karboksilik asit- hidrazit elde edilmiştir [66].

(22)

O O

O Ar

Ar O

-CH₃O-C₆H₄-

+

^H²^N ^NH ^R N N Ar

O

Ar

NH-NH-R O

R 2

Ar : Ph-

R : NO₂ NO₂

O₂N

Ph- , ,

p Ar :

1 ve 2 bileşiklerinin N-aril substitue fenilhidrazonlarla reaksiyonundan proponohidrazit türevi bileşikler elde edilmiştir [67].

Ar

Ar O

O C

O

O O -CO O Ar

Ar

O N

N R₁

R₂ H

R₃

N

O Ar

O

Ar O

N H R₃

R₁ R₂

N N O Ar

O

Ar O

R₃

R₁ R₂ Ar : MeO-Ph

a b c d e f g h

H H Ph H H H H H

Ph

Me₂NPh(p) Ph EtOPh(p) Cl-Ph (o) Napht(l) MeO-Ph(p)

Ph

Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph

Ph( 2, 4-di-Me) 3, 4, 5 R₁ R₂ R₃

3

4

5

Ayrıca 3 bileşiğinin çeşitli amidlerle reaksiyonu sonucunda düz zincirli α-N-açil-okso- amid türevi bileşikler elde edilmiştir [68].

(23)

Ar

Ar O

O C

O

-CO

- T

+

^H²^N ^C ^R

O

Ar

Ar OH

O NH

O

R X

Ar

Ar O

O NH

O

R X H

a b

c d e f

-Ph

N -CH -(CH₂)₂-CH₃

-(CH₂)₄-CH₃ -CH₃

3, 4 R X

O O

O O O S

4 3

3

Ar: -CHp ₃-C₆H₄-

3 Bileşiğinin anilidlerle reaksiyonu sonucunda düz zincirli dibenzoilasetik asit türevi bileşikler sentez edilmiştir [69].

Ar

Ar O

O C

O

-CO

- T

+

^C ^X

O NH R

Ar

Ar OH O

O N R

O

X

O

Ar

Ar O O

O N R H

O

X

O a

b c d

-Ph

3, 5 R X

5 3

-CH₃C₆H₄- -NH₂C₆H₄- -Ph

-CH₃ -CH₃ -CH₃ -CH₂-CO-CH₃

3

p p

Ar: -CHp ₃-C₆H₄-

3 Bileşiğinin çeşitli diaminlerle reaksiyonundan kinoksalin türevi bileşikler elde edilmiştir [13].

(24)

+

R₁ H2N

H2N R₂

N H

N O O

O H3C

CH3

R₂ R₁

4

5 R₁ R₂

NO₂ H CH₃ H CH₃ CH₃ 4, 5

3

3 Bileşiğinin 1-naftilamin ile reaksiyonundan 2,3 piroldion ve bütanoik asit türevi bileşikler elde edilmiştir [13].

NH2

+

N O

O C

H3

O

C H3

O O O

C H3 C H₃

OH

NH

3

3 Bileşiğinin o-toluidin ve p-toluidin ile reaksiyonundan pirrolin-2-on türevi bileşikler elde edilmiştir [13].

N H₂

C H₃

+

N O

Ar

Ar OH

N H

Ar O Ar

O O

Ar Ar

' '

Ar ' : (o)-CH₃-C₆H₄ Ar : p-CH₃-C₆H₄

(25)

NH₂ CH₃

+

N Ar O

Ar OH

N H

Ar O

Ar

O O

Ar Ar

Ar: p-CH₃-C₆H₄

3’in çeşitli semikarbazonlar ile yapılan nükleofilik katılma reaksiyonları sonucu, pirimidin türevi yeni bileşikler sentez edilmiştir. Oluşan pirimidin türevi bileşiklerin hidrolizinden 1-amino-5-(4-metilbenzoil)-4-(4-metilfenil)-1H-pirimidin-2-on/tiyon elde edilmiştir [14].

O O

Ar

+

^R¹ ^N

R₂

NH NH₂

O

N

N C

R₁ R₂

Ar Ar

O

O 2-3

a b c

d e

f

R₁ R₂ CH₃- Ph- 3

2a-f

3a-f

H- Ph-

-CH₃-C₆H₄- Ar : p

(S) (S)

CH₃- p-CH₃-O-C₆H₄ CH₃- p-CH₃-C₆H₄

H- p-CH₃-O-C₆H₄ H- p-CH₃-C₆H₄

N N Ar

Ar

N C R₁ R₂ O

O

H⁺ , H₂O N

N Ar

Ar

NH₂ O

O

+

^C

R₁ R₂ O

-CH₃-C₆H₄- Ar : p

(S)

Daha sonraki bir çalışmada elde edilen aminle 1,3-dikarbonil bileşiklerinin reaksiyonları ile pirazolo türevi yeni bileşikler sentez edilmiştir [70,71].

(26)

N N Ar

Ar

NH₂ O

O 1

O O

R R'

1-2

a Me- Me- b Ph- Ph-

c p-MeO-C₆H₄- p-MeO-C₆H₄- d p-MeC₆H₄- p-MeC₆H₄-

R R'

Ar : p-CH₃-C₆H₄-

N

N H

N

O O

Ar

O H

R' H

R

+

2 (S)

(S)

2.2.3 N-Amino Yapısındaki Bileşiklerle Yapılan Bazı Reaksiyonlar

Pedro Molina ve arkadaşları tarafından N-amino heterosiklik bileşik olan, 4-amino-3,5- bis(metiltiyo) [1,2,4] triazol (1) bileşiğinin, diarilkarbodiimid ile reaksiyonundan 4- guanidin [1,2,4] triazoller elde edilmiştir. 4-guanidin [1,2,4] triazollerin, potasyum t- butoksit katalizörlüğünde ısıtıldıklarında, halka kapanması yaparak [1,2,4] triazol[4,3-b]

[1,2,3]-triazolleri (3) oluşturdukları görülmüştür [72].

N N

N NH₂

SCH₃ SCH₃

N N

SCH₃ H₃CS

H N

HN Ar'

Ar'

N N

N N H₃CS N

HN Ar'

Ar'

( 1 )

+Ar'-N=C=N-Ar' ( 2 )

KOBut

( 3 )

Bu konu ile ilgili diğer bir çalışma, N-amino türevi olan 4-amino-1,2,4-triazolün arilkarbodiimidlerle reaksiyonundan 1,2,4-triazol [4,3-b] [1,2,4] triazol türevlerinin sentezlenmesidir. I ve II bileşiklerinden baz katalizörlüğünde III bileşiği elde edilmiştir [73].

(27)

N N

N SCH₃ NH₂

H₃C

O

N N

N H₃C

O N

SCH₃

( III )

( I ) HN

Ar HN

Ar + Ar-N=C=N-Ar ( II )

3-Metilmerkapto-4-amino-5-okso-6-fenil(veya metil)-4,5-dihidro-1,2,4-triazin (10a-b)’

ye aromatik aminlerin etkisiyle 7a-d bileşikleri elde edilmiştir. 7a bileşiğinin nitrik asit katalizörlüğünde deaminasyonundan, 3-fenilamino-5-okso-6-fenil-2,5-dihidro-1,2,4- triazin (8a) bileşiği elde edilmiştir. Ayrıca 8a, 3-metilmerkapto-5-okso-6-fenil-2,5- dihidro-1,2,4-triazin (9)’in anilinle reaksiyonundan da elde edilmiştir [73].

N N N R

NH₂

O SCH₃

Ar-NH₂

N N N R

NH₂

O NHAr

HNO₂

N NH N R

O NHAr

Ar-NH₂

N NH N C₆H₅

O SCH₃

10 7

8

9 a. R=C₆H₅

b. R=CH₃

a.R=C₆H₅ Ar =C₆H₅ b. R=C₆H₅ Ar =C₆H₄CH₃-p c. R=CH₃ Ar =C₆H₅ d. R=CH₃ Ar =C₆H₄CH₃-p

Srisvastava ve arkadaşları yine N-amino heterosiklik bir bileşik olan I bileşiğinin benzaldehit ile kondenzasyon reaksiyonunu yaparak III bileşiğini elde etmişlerdir [74].

(28)

N N O

NH₂

R I

N N O

N

R CH

Ar

III EtOH

Cl ,

O

Cl

, NH₂

Ar-CHO (II ), AcOH

a R= -Me, Ar = -C₆H₄-N (Me)₂ b R= -Et, Ar = -Ph

c R = -Me, Ar = -Ph ,

d R = -Et, Ar =

Yine N-amino heterosiklik bir bileşik olan 3,4-diamino-6-metil-5-okso-4,5- dihidro[1,2,4] triazin I’in diarilkarbodiimidlerle reaksiyonu yapılarak 2a-c bileşikleri elde edilmiştir. I’in bis(p-klorfenil)- ve bis(p-bromfenil)karbodiimid ile reaksiyonundan 3d-e bileşikleri elde edilmiştir [75].

N

N N

H₂N O

NH₂ CH₃

N N

HN N N

CH₃

Ar NH

O

N N

N HN

CH₃

O EtOH

NH₂ HN

Ar N Ar Ar

1

+

Ar-N=C=N-Ar

toluen,

a - c

d - e

3 2,3

a b c d e

C₆H₅- p-H₃C-C₆H₄- p-H₃CO-C₆H₄- p-Cl-C₆H₄- p-Br-C₆H₄-

2

N-amino heterosiklik bileşik 1a ve 1b’nin nitrillerle direk reaksiyonundan [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin 5 elde edilmiştir.

(29)

N S NH₂ H₂N

R₁

R₂

N S

N HN R₁

R₂

R₄

R₃ R₃

1

+ R₄-CN

5

1,6-Diaminopiridin-2-tiyon bileşiklerinin (1a ve 1b), α-halokarbonil bileşikleri ile reaksiyonundan [2,1-b] [1,3,4] tiyodiazenyum tuzları elde edilmiştir. Bu bileşiklerden baz katalizörlüğünde pirazol [1,5-a] piridin 3 ve 4 elde edilmiştir [76].

N

N N

H₂N O

NH₂ CH₃

N N

HN N N

CH₃

Ar NH

O

N N

N HN

CH₃

O EtOH

NH₂ HN

Ar N Ar Ar

1

+

Ar-N=C=N-Ar

toluen,

a - c

d - e

3 2,3

a b c d e

C₆H₅- p-H₃C-C₆H₄- p-H₃CO-C₆H₄- p-Cl-C₆H₄- p-Br-C₆H₄-

2

2.4. (1) ve (2) Bileşiklerinin Reaksiyonları

Sentezi laboratuarlarımızda gerçekleştirilen 1 ve 2 bileşiklerinin arilizosiyanatlarla reaksiyonları yapılarak N,N’-disübstitüe üre türevleri elde edilmiştir [8].