Sjögren Sendromu ve ‹liﬂkili Kuru Göz Sendromunun ‹mmunopatolojisi

(1)

Sjögren Sendromu ve ‹liﬂkili Kuru Göz Sendromunun

‹mmunopatolojisi

Immunopathology of Sjögren’s Syndrome and Associated Dry Eye Syndrome

Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Canan Asl› Utine, Gazi Umur Pafla Sokak, No: 28, Balmumcu, Befliktafl 34349 ‹stanbul, Türkiye Tel.: +90 212 211 40 00/6523 Gsm: +90 533 558 76 35 E-posta: cananutine@gmail.com Gelifl Tarihi/Received: 18.12.2009 Kabul Tarihi/Accepted: 05.02.2010

Özet

Kuru göz sendromu, “oküler yüzeye potansiyel hasar› olabilecek, rahats›zl›k hissi, görsel bozukluk ve gözyafl› filminin daya- n›ks›zl›¤›na neden olan, gözyafl› ve oküler yüzeyin çok-faktörlü bir hastal›¤›” olarak tan›mlanm›flt›r. Genel oftalmoloji kliniklerine baflvuran hastalar›n, tahminen %25’i kuru göz sendromu belirtileri bildirmektedir. Kuru göz sendromu hastalar›n›n yaklafl›k dörtte birinde altta yatan bir romatolojik durum, en s›k olarak da Sjogren Sendromu bulunmaktad›r. Sjögren sendromu, viseral (akci¤er, kalp, böbrek, gastrointestinal, endokrin, merkezi ve periferik sinir sistemi) ve viseral-olmayan (deri, artralji, miyalji) sistemik klinik tablolar› olan çok-sistemli bir hastal›kt›r. Sjögren sendromu patogenezindeki iki ana oto-immun mekanizma B lenfosit hiperaktivitesi ve ekzokrin bezlerin fokal T lenfositik infiltrasyonudur. Genetik olarak yatk›n kiflilerin glanduler epitel hücrelerinin aktivasyonu veya apoptozisini, oto-antijenlerin ekspresyonu ile immun sistem aktivasyonu takip eder, ve kendi kendini idame ettiren (ölümsüzlefltiren) T hücre ba¤›ml› oto-immun cevap ortaya ç›kar. Bu sürece, Tümör nekroz faktör α, ‹nterlökin-1β ve ‹nterlökin-6 baflta olmak üzere pek çok inflamatuvar sitokin, kemokin, oto-antikor ve di¤er faktörler dahil olur. Sjögren sendromu, oftalmoloji klinik prati¤inde önemli ölçüde bilinmemektedir. Bunun ana sebebi, ilk tan›y› zorlaflt›ran, hastal›¤›n semptomatik d›flavurumunun çeflitlili¤idir. Hastal›¤›n tan›s›n›n erken evrelerde konulmas›, oldukça s›k olan bu oto- immun hastal›¤›n prognozunu önemli derecede iyilefltirecektir. Tan›n›n gecikmesi, kornea komplikasyonlar› ile görmenin ka- l›c› kayb›na ve di¤er sistemik komplikasyonlara neden olabilir. Oftalmologlar›n, klinik öngördürücü faktörlere dayanarak, kuru göz sendromu hastalar› aras›ndan Sjögren sendromu riski tafl›yan hastalar› belirlemeleri; böylece Sjögren sendromu taramas› yap›lmas› gereken hastalar› dikkatli seçmeleri çok önemlidir. Bu yaz›da, Sjögren sendromu ve iliflkili kuru göz sendromunun altta yatan immunopatolojisini özetlemeyi amaçlad›k.(TOD Dergisi 2010; 40: 97-106)

Anahtar Kelimeler: Kuru göz sendromu, immunopatoloji, Sjögren sendromu

Summary

Dry eye syndrome (DES) is defined as “a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface”. An estimated 25% of patients attending general ophthalmology clinics reports symptoms of DES. About a quarter of patients with DES has an underlying rheumatic condition, most commonly Sjogren’s syndrome (SS). SS is a multi-system disease with visceral (respiratory, cardiac, renal, gastrointestinal, endocrine, central and peripheral nervous system) and non-visceral (skin, arthralgia, myalgia) systemic clinical conditions. The two essential autoimmune mechanisms in the pathogenesis of SS are:

B lymphocyte hyperactivity and focal T lymphocytic infiltration of the exocrine glands. Activation or apoptosis of glandular epithelial cells in genetically predisposed individuals leads to subsequent immune activation, resulting in the expression of auto-antigens that initiate a self-perpetuating T cell-dependent autoimmune response. Multiple pro-inflammatory cytokines, mainly TNF-α, IL-1β and IL-6, chemokines, auto-antibodies and other factors are involved in this process.Unfortunately, SS is quite unknown in the ophthalmology clinics. The main reason of this is the large variations in the symptomatic presentation of the disease, which makes the initial diagnosis difficult. Diagnosing the disease in the early stages would significantly improve the prognosis of this common autoimmune disease. Delay in the diagnosis can cause permanent loss of vision due to corneal complications and other systemic complications. It is of paramount importance that ophthalmologists determine patients who carry significant risk of SS among DES patients, according to the clinical predictors; thus, carefully select the patients in whom SS screening should be conveyed. Herein, we aimed to summarise the immunopathology of SS and the related DES.(TOD Journal 2010; 40: 97-106)

Key Words: Dry eye syndrome, immunopathology, Sjögren’s syndrome

Canan Asl› Utine, Esen Karamürsel Akpek*

Yeditepe Üniversitesi, Göz Hastal›klar› Uygulama ve Araﬂt›rma Merkezi, ‹stanbul, Türkiye

*Kornea ve Eksternal Hastal›klar Bölümü, Wilmer Göz Enstitüsü, Johns Hopkins Üniversitesi T›p Fakültesi, Baltimore, Maryland, USA

(2)

Kuru Göz ve Sjögren Sendromu Epidemiyolojisi

Kuru göz sendromu (KGS), “oküler yüzeye potansiyel hasar› olabilecek, rahats›zl›k hissi, görsel bozukluk ve gözyafl› filminin dayan›ks›zl›¤›na neden olan, gözyafl› ve oküler yüzeyin çok-faktörlü bir hastal›¤›” olarak tan›mlan- m›flt›r. Gözyafl› filminin artm›fl ozmolaritesi ve oküler yü- zeyin inflamasyonu ile birliktedir (1).

KGS s›k görülen bir rahats›zl›kt›r. Genel oftalmoloji kliniklerine baflvuran hastalar›n, tahminen %25’i KGS belirtileri bildirmektedir (2). KGS insidans›, çal›fl›lan toplumun yafl› ile ve tan› koymak için de¤erlendirilen bulgu ve/veya belirtiler ile anlaml› derecede de¤iflir. Örne¤in, Beaver Dam Çal›flmas›nda KGS insidans› %13 bulunmufltur (3). Daha yak›n zamanda yap›lan çal›flmalar, sadece Amerika Birleflik Devletleri’nde 9 milyonun üzerin- de insan›n klinik olarak anlaml› KGS’den yak›nd›¤›n›, ve çok daha fazla milyonlar›n ya hastal›¤›n hafif bir formu- nu tafl›d›¤› ya da aral›kl› belirtiler gösterdiklerini ortaya koymufltur (4). Ülkemizde ise, bu konuda yap›lm›fl genifl epidemiyolojik çal›flmalar mevcut de¤ildir. ‹lerlemifl yafl ve kad›n cinsiyeti, KGS için iki en önemli risk faktö- rüdür; bunlar›, sistemik durumlar, belli ilaçlar›n kullan›- m›, ve hormonal dengesizlik takip eder. Tedavi gerekti- ren orta veya ileri evre KGS, Amerika Birleflik Devletle- ri’nde tahmini olarak 3,2 milyon kad›n› etkilemektedir;

ve bu 50 veya daha küçük yaﬂtaki kad›nlar›n %5,7’sini, 75 yaﬂ›n üzerindeki kad›nlar›n %9,8’ini içermektedir.

KGS prevalans›n›n, toplumun yafllanmas›, de¤iflen ya- flam stilleri (özellikle suni ayd›nlatma ve klimalar), bilgi- sayarlar›n ve kontakt lenslerin genifl kullan›m›n› içeren pek çok faktöre ba¤l› olarak artt›¤› düflünülmektedir.

Beaver Dam Çal›flmas›nda, KGS geliflimi aç›s›ndan öne- mi istatistiksel olarak gösterilen ba¤›ms›z faktörler olarak artrit hikayesi, geçmiflte ve flimdi sigara içilmesi, ka- fein kullan›m›, tiroid hastal›¤›, gut hastal›¤› hikayesi, di- yabetes mellitus, ve geçmiflte ve flimdi multi-vitamin kullan›m› saptanm›flt›r (5).

KGS, sadece verdi¤i rahats›zl›¤a ba¤l› olarak hayat kalitesini azaltmaz; ayr›ca, özellikle Sjögren Sendromu (SS) hastalar›nda korneada ülser oluﬂumu ve erime gibi komplikasyonlar› ile görmeyi tehdit eder.

Kuru gözün patogenezi hakk›ndaki anlay›fl, gözyafl›n›n sadece eksikli¤i veya kalitesindeki de¤ifliklik fleklindeki tan›mlamadan, patogenezdeki anahtar mekanizman›n, sistemik bir oto-immun hastal›k veya lokal oto-immun olay nedeniyle varolan inflamasyon oldu¤unu anlamaya kadar ilerlemifltir. KGS flu anda, tüm oküler yüzey ve göz kapaklar›n› da içine alan lakrimal fonksiyonel biriminin bir inflamatuvar hastal›¤› olarak kabul edilmektedir. KGS’nin

altta yatan bir sistemik inflamatuvar durumla iliflkili olabilece¤i iyi bilinmekle birlikte, flu anda bu iliflkinin oran›n›

bildiren bir prospektif çal›flma yay›nlanmam›flt›r. Akpek ve arkadafllar› bir retrospektif çal›flmada, kuru gözü olan 220 hastan›n yaklafl›k dörtte birinde (%25,9) altta yatan bir romatolojik durum oldu¤unu, (en s›k SS) bildirmifller- dir (6). ‹lginç olarak, bu çal›flmadaki SS hastalar›n›n sadece 1/3’ünde, kuru göz belirtileri ile oftalmoloji klini¤ine baflvurmadan önce tan› konulmufltu.

Sjögren Sendromu Klinik Özellikleri

SS, di¤er isimleriyle Mikulicz hastal›¤›, Guogerot sendromu, oto-immun ekzokrinopati, veya Sikka kompleksi, ilk defa 1933’te ‹sveçli göz hekimi Henrik Sjögren taraf›ndan kserostomi (kuru a¤›z), keratokonjunktivitis sikka ve kronik artrit birlikteli¤inin klinik ve histolojik özelliklerinin rapor edilmesi ile t›p literatüründe bilinmeye baﬂlanm›ﬂt›r (7,8).

SS, tükrük ve gözyafl› bezlerinin lenfositik infiltrasyon so- nucu hasar›, takip eden kserostomi (kuru a¤›z) ve kerato- konjunktivit sikka geliflimi ile karakterize bir kronik, sistemik oto-immun hastal›kt›r. SS, kutanöz, respiratuar, renal, hepatik, nörolojik, ve vasküler tutulumu bulunan çok-sistemli bir hastal›kt›r (9). SS, birincil bir rahats›zl›k olarak kendini gösterebilir. Birincil SS bir ba¤ dokusu hastal›¤›d›r ve altta yatan baflka rahats›zl›k yoktur. ‹kincil SS ise romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), poliar- teritis nodoza, Wegener granulomatozu, sistemik skleroz, primer biliyer skleroz, kar›fl›k ba¤ dokusu hastal›¤›, veya gizli tiroid göz hastal›¤› gibi di¤er iyi tan›mlanm›fl oto-immun hastal›klara ba¤l› olabilir (1,10). SS, RA’dan daha nadir, SLE’den ise daha s›k görülen bir oto-immun hastal›kt›r (11). Birincil ve ikincil SS aras›ndaki önemli farklardan biri, birincil SS’nin daha belirgin eks- traglandüler belirtiler göstermesi, ve lenfositlerle ilgili bo- zukluklar›n daha a¤›r izlenmesidir (8). Ayr›ca birincil SS, RA’dan çok SLE’yi karakterize eden histokompatibilite antijenleri (HLA antijenleri) ile iliflkilidir; ve bu fark, dolafl›mdaki antikorlar›n tipinde de kendini gösterir.

SS tüm dünyada görülmektedir. Oldukça s›k bir hasta- l›kt›r ve toplumun %0,5-2,7’sini etkiledi¤i bildirilmiﬂtir (12).

Görülme s›kl›¤› Amerika Birleﬂik Devletlerinde %0,1-3 (7),

‹sveç’te %2,7, Yunanistan’da %0,6, Slovenya’da %1 (13), Türkiye’de ise %0,16 (14) olarak bildirilmiﬂtir. Dolay›s›yla, sadece Amerika Birleﬂik Devletlerinde 1 ile 4 milyon aras›

SS hastas› bulunmaktad›r. Japonya’da her y›l 17,000 yeni SS tan›s› kondu¤u bildirilmektedir (15). SS, kad›nlarda 9 kat daha fazla s›kt›r, ve hastalar›n %90-95’i kad›nd›r (7). Belirti ve bulgular, cinsiyetler aras›nda fark göstermemektedir (12). SS, her yaﬂta görülebilmekle beraber, özellikle 4. ve 5. on-y›llarda en s›k olarak görülmektedir (7).

(3)

SS ile iliﬂkili KGS’nin ilk belirtileri irritasyon, gözlerde pütürlü/kumlu bir his, yanma veya rahats›zl›k hissidir.

Hastal›¤›n ilk evresinden sonra, konjunktiva hiperemisi ve kornea epitelinin bozulmas› ile birlikte oküler yüzey inflamasyonu ve görme bozulmas› takip eder. KGS hastalar›- n›n kornea duyarl›l›¤›, normal kontrollere göre anlaml› derecede düﬂüktür (16). Nadir olmayarak, SS’na ba¤l› okü- ler komplikasyonlar rahats›zl›k verici düzeydedir. Daha önce tan› konmam›ﬂ SS hastalar›nda, kendili¤inden perfo- rasyona yol açan steril kornea erimesi ve görme kayb›

olabildi¤i bilinmektedir (17). Bu durum, katarakt cerrahi- si, konduktif keratoplasti ve Descemet soyulmas› endotel keratoplasti (DSEK) ameliyat› sonras› (18) tan›mlanm›ﬂt›r.

SS’nin oküler komplikasyonlar›, görmenin yerine konula- bilmesi için penetran keratoplasti ve hatta keratoprotez implantasyonu dahil kapsaml› cerrahiler gerektirebilmek- tedir. Ancak, altta yatan KGS zaman›nda ve yeterince tedavi edilmediyse, bütün bu giriﬂimlerin sadece s›n›rl› bir baﬂar›s› olacakt›r.

SS, çeflitli de¤iflik görünümleri olabilen çok-sistemli bir hastal›kt›r (19). SS’nin sistemik klinik tablolar›, viseral (akci¤er, kalp, böbrek, gastrointestinal, endokrin, merkezi ve periferik sinir sistemi) ve viseral-olmayan (deri, artralji, miyalji) olarak s›n›fland›r›labilir. Hastalarda a¤›z kurulu¤u, kat› yemekleri yutmada zorluk, ve parotis bezlerinin fliflmesi s›kt›r. Baz› hastalar di¤er müköz membran- lar›n (nazal yollar, geniz, vajina) ve derinin kurumas›n› da farkederler. Küçük damarlara ait deri bulgular›, kriyoglo- bulinemi ve hiperglobulinemi ile iliflkili olan, palpe-edile- bilen ve palpe-edilemeyen purpuralar› içerir. Orta-boy damarlar› tutan nekroze edici vaskülit kadar, venöz ve ar- teriyel trombotik lezyonlar da olabilir. Eklem ve kas tutulumu, simetrik artralji ve artirite neden oldu¤u gibi, miyalji ve yorgunluk semptomlar›na da yol açabilir. SS’nin pul- moner tutulumunun en s›k klinik tablolar›, interstisyel pnömoni ve trakeobronfliyal sikkad›r. Perikardit ve pul- moner hipertansiyon da görülebilir. Annelerinde anti-SS- A antikorlar› saptanan bebeklerde do¤umsal kalp blo¤u insidans› da artm›flt›r. SS’nin renal klinik tablolar› arasinda interstisyel nefrit, hipokalemik paralizi, renal kalkuli, ve osteomalazi say›labilir. Gastrointestinal klinik tablolar ara- s›nda da, k›smen kserostomiye ba¤l› fakat ayr›ca özofagus disfonksiyonu ile de iliflkili olan disfaji vard›r. SS ile iliflkili çölyak hastal›¤› bildirilmifltir. SS’da hipotiroidizm s›kt›r ve oto-immun tiroid hastal›¤› olan hastalar›n yaklafl›k

%10’unda SS mevcuttur. SS’da lenfoproliferatif hastal›k da özel bir kayg›d›r, çünkü lenfoma riski SS hastalar›nda genel popülasyondakine göre 44 defa daha fazlad›r (20).

Lenfoma, birincil SS hastalar›n›n yaklaﬂ›k %5’inde görülür;

ve risk, hastal›¤›n süresi ile artar (21). SS hastalar›ndaki lenfomalar ço¤u çeﬂitli nodal ve ekstra-nodal yerleﬂimler- den köken alan marjinal-zon B-hücreli lenfomalard›r, ve

genellikle virüslerle iliskili de¤illerdir. Birincil SS hastalar›- n›n yaklafl›k %20’sinin ölüm sebebinin lenfomaya ba¤l› oldu¤u bildirilmektedir. SS hastalarinin yaklafl›k %20’sinde nörolojik klinik tablolar bildirilmifltir, ve bunlar aras›nda merkezi sinir sistemi tutulumu, kranyal nöropatiler, miye- lopati, ve periferik nöropatiler olabilir (19). Depresyon ve anksiyete dahil psikiyatrik hastal›klar da, pek çok SS hastas›nda bildirilmifltir. Dolay›s›yla SS, etkilenen hastalar›n›n sa¤l›¤›n›, hayat kalitesini anlaml› derecede etkileyebilir ve komplikasyonlar›n yönetimi için yo¤un çaba gerekmektedir. Hastal›¤›n en erken evrelerindeki hastalar›n do¤ru bir flekilde tan›mlanmas›, oldukça s›k olan bu oto-immun hastal›¤›n prognozunu önemli derecede iyilefltirecektir.

SS, oftalmoloji klinik prati¤inde önemli ölçüde bilinmemektedir ve bunun ana sebebi, ilk tan›y› zorlaflt›ran, hastal›¤›n semptomatik d›flavurumunun çeflitlili¤idir. Göz kliniklerinde görülen hastalar›n do¤ru tan›s› s›kl›kla y›llarca gecikir; bu da, hem hayat kalitesine derinden etki eder, hem de kornea komplikasyonlar› ile görmenin kal›c› kay- b›na ve daha önce sözü edilen di¤er sistemik komplikasyonlar›n ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Dolay›s›yla, KGS hastalar›nda SS taramas› yap›lmas› çok önemlidir.

Sjogren Sendromu Etyolojisi

SS etyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte, kal›tsal ve çevresel faktörler dahil pek çok etken suçlanmaktad›r.

Hastal›¤a yatk›n genetik yap›n›n üzerine etkili çevresel faktörler ile oto-immunitenin tetiklendi¤i düﬂünülmekte- dir (12). Bu çevresel faktörler aras›nda ilaçlar, ultraviyole

›fl›nlar, enfeksiyonlar ve hormonlar say›lmaktad›r (22). Ge- netik iliflkinin ise, farkl› etnik gruplar aras›nda farkl›l›k gös- terdi¤i saptanm›flt›r (7). SS’nin immunopatolojisinin tetik- lenmesine neden olan faktörler ve genetik yatk›nl›¤›n kayna¤› olan HLA haplotipleri, afla¤›da detayl› olarak an- lat›lm›flt›r.

Sjogren Sendromunun ‹mmunolojik Temeli

Mart 2009’da PubMed veritabaninda, SS ve KGS’nin immunolojik yönleriyle iliflkili olabilecek bütün çal›flmala- r› ortaya koymak için elektronik tarama yapildi. Tarama terimleri aras›nda “Sjogren Syndrome”, “Dry eye syndrome” ve “Sjogren Syndrome and Dry eye syndrome” yer almaktaydi. ‹ngilizce özeti olmayan yay›nlar ve bu hasta- l›klar›n immunolojisi ile ilgili olmayan yay›nlar d›flland›.

Elektronik taramaya ilave olarak, seçilen tüm makalelerin, ve SS veya kuru göz immunolojisi ile ilgili bütün derleme makalelerinin kaynak listeleri de tek tek tarand›.

SS anahtar kelimesi taramas› sonucunda ilk olarak 1945 y›l›ndan 2009 y›l›na kadar 10879 özete ulaﬂ›ld› ve gözden geçirildi. ‹lave olarak kuru göz anahtar kelimesi taramas›

(4)

sonucunda 1948 y›l›ndan 2009 y›l›na kadar 4112 özete ulafl›ld›. Bu özetler aras›nda, KGS ve/veya SS’nin immunolojik yönleri ile ilgili olanlar tarand› ve incelendi. Bu tarama- n›n sonucunda, bu konudaki güncel bilimsel bilgilere ulafl›l- m›fl oldu. Bu bilgiler, afla¤›da özetlenmifltir.

SS patogenezinde iki ana oto-immun mekanizma öne ç›kmaktad›r. Bunlar; B lenfosit hiperaktivitesi ve ekzokrin bezlerin fokal T lenfositik infiltrasyonudur (23). SS’da, B hücreleri inflamatuvar yan›t›n oluﬂumunda, T hücreleri ise salg› bezlerinin infiltrasyonunda rol oynamaktad›r (23).

‹nflamatuvar lezyonlarda, CD4+ (yard›mc›) T hücreleri 4/5 oran›nda, B hücreleri ise 1/5 oran›nda görülmektedir (23).

SS’nun immunolojik temeli, genetik olarak yatk›n kiflilerin glanduler epitel hücrelerinin aktivasyonu veya apoptozisini, bunu takip eden oto-antijenlerin ekspresyonu ile immun sistem aktivasyonunu, ve kendi kendini idame ettiren (ölümsüzlefltiren) T hücre ba¤›ml› oto-immun ceva- b› içerir. Çevresel faktörlerle glanduler hücrelerin aktivas- yonundan sonra, HLA-DR-ba¤›ms›z (do¤ufltan olan) immun sistem, salg› bezi içine lenfoid migrasyonunu yön- lendiren kemokinlerin sal›n›m› ve adhezyon molekülleri- nin art›r›lmas› ile, glandular vasküler endotelde de¤ifliklik- lere neden olur. Bunun takibinde salg› bezinin HLA-ba-

¤›ml› (edinilmiﬂ) immun sisteme ait lenfositler ile infiltrasyonu ve salg› bezi içindeki lenfositlerin aktivasyonu, arda- kalan glandüler dokunun sitokinler, oto-antikorlar ve metalloproteinazlar ile hücresel tahribat› ve fonksiyon bozuklu¤una neden olur (19).

Bafllang›çta hasar gören salg› bezlerinin epitel hücre- leri, T hücrelerine antijen sunma görevini üstlenmifltir. Bu- nun sonucunda T hücrelerinden salg›lanan sitokinler, B hücelerinin aktivasyonunu ve böylece inflamatuvar ya- n›t› bafllat›r. Gözyafl› ve tükrük bezlerinin lenfosit ve plazma hücrelerince infiltrasyonu ile ortaya ç›kan görüntü,

“selim lenfoepitelyal lezyon” olarak tan›mlanmaktad›r.

‹mmün cevab›n bask›lanamamas›, kal›c› doku hasar›na ve ekzokrin bezlerin fonksiyon kayb›na neden olur (24). Ay- n› bulgu, solunum, sindirim sistemi, vajina, akci¤er, böb- rek ve iskelet kas›nda da görülebilir (22).

Salg› bezlerinin epitel hücrelerindeki hasar› baﬂlatan ilk tetikleyici faktör, Epstein-Barr virusu, Coxsackie virusleri, Hepatit C virüsü (HCV), retro- veya enterovirusler gibi bir viral hastalik, di¤er enfeksiyöz ajanlar, veya henüz tan›m- lanmam›ﬂ tetikleyici ajanlar ve/veya genetik yatk›nl›k te- melinde tükrük bezi epitel hücrelerine hasar olabilir (25).

Özellikle SS ve HCV aras›ndaki iliflki pek çok çal›flmada ortaya konmufltur; ve HCV’nin tükrük bezinde yerleflerek sialadenit ve SS belirtilerine yol açt›¤› gösterilmifltir (26).

Viral antijenler ve otoantijenlerden türeyen peptitler, epi- telyal hücrelerin sitoplazmas›nda s›n›f-2 doku antijenleri ile birleﬂir ve ard›ndan HLA-antijen bileﬂkeleri olarak epitel hücre yüzeyinde sunulurlar.

HLA-antijen bileflkelerini tan›yan CD4+ T hücreleri,‹n- terferon (IFN)γ, ‹nterlökin (IL)-2 gibi sitokinler salg›lar. Ay- r›ca bu durum, plazmositik dendritik hücreler tarafindan tip I IFN üretimini tetikleyebilir ve glanduler epitel hücre- lerinin apoptozu veya nekrozunu uyarir. Bu da, ribonük- leoprotein SSA/Ro (Ro52) ve fosfoprotein SSB/La dahil oto-antijenleri ortaya ç›kar›r. Böylece ilk hasar›n, kemotaktik sinyaller ve IFNα’n›n erken dönemde rol ald›¤› bir immün cevab› bafllatt›¤› düflünülmektedir. Toplanan dendritik hücreler, makrofajlar, ve/veya epitel hücreleri, anti- jene-özgü T hücre populasyonunu ço¤almas› ve sitokin üretmesi için aktive eden, antijen sunan hücreler [antigen presenting cells (APC)] olarak görev yaparlar. Dendritik hücrelerden IL-12 ve Tümör büyüme faktörü (TGF)-β’nin üretimi, inflamatuvar (Th1 ve Th17) yollar› yürütür, ve inhibitor/düzenleyici (Treg) yollar› dizginler. TNFα, ROI, NOI ve IL-6’n›n, sonuç doku hasar›nda rolü oldu¤u vurgulanm›flt›r. Mikro-çevreye ba¤l› olarak, Th1, Th2, Th17, do¤al öldürücü [natural killer T cell (NKT)] ve/veya Treg yönünde nesil tan›mlanmas› olmas›, immunopatolojik lezyonun ilerleyiflini, ve cevab›n› idame eden ve dokulara hücresel sald›r›y› teflvik eden oto-antikorlar› üretecek B lenfositlerinin aktivasyonunu etkiler. Hayvan SS modellerinde, Th2 iliflkili kemokinlerin bask›n olarak ekspresyonu, sürecin ço¤unlukla Th2 yolu taraf›ndan yürütülüyor olabilece¤ini düflündürmektedir (27,28). Düzenleyici T (Treg) hücrelerinin cevab› bask›layamamas›, inflamasyonun sü- rüp gitmesine, kronikleflmesine, ve glandüler fonksiyo- nun bozulmas›na neden olur.

SS immunopatogenezinde rol oynayan ve hastal›k sü- recine dahil olan inflamatuvar sitokinler, kemokinler, oto- antikorlar ve di¤er faktörler, aﬂa¤›da tek tek özetlenmiﬂtir.

A) ‹nflamatuvar sitokinler: SS patogenezinde Th1/Th2 sitokin dengesizli¤inin rol oynad›¤›na dair kan›t- lar mevcuttur. SS’da inflamatuvar sitokinlerin artm›fl ekspresyonu, sadece lakrimal beze karfl› immun ata¤› sürek- li k›larak de¤il, ayr›ca fonksiyonlar›n› da bozarak önemli bir rol oynar. Bu sitokinler aras›nda, TNFα, IL-1β, ve IL- 6’n›n, tükrük ve gözyafl› bezi hasar›nda as›l rolü oynad›¤›

bilinmektedir. SS hastalar›nda, kendili¤inden TNF-β, IL- 1β, ve IL-6 salg›layan periferik kan mononükleer hücre say›s›, kontrol grubuna göre belirgin derecede yüksek bulunmufltur (29). Bu ve di¤er inflamatuvar sitokinlerin, hastal›k sürecindeki görevleri afla¤›da özetlenmifltir.

1. ‹nterferon α (IFNα): Enfeksiyon veya yaralanmaya karfl› do¤ufltan olan cevab›n, T hücre aktivasyonu ve B hücreleri taraf›ndan artm›fl antikor üretimi ile bir adaptif immun cevaba dönüfltürülmesinde merkezi bir rolü oldu-

¤u düﬂünülmektedir (25). ‹mmun cevab›n erken safhas›n- da IFNα, MHC s›n›f I ve II (HLA-DR) moleküllerini ve antijen sunan hücreler üzerinde eksprese edilen CD80 ve CD86 eﬂ zamanl›-uyar›c› molekülleri art›r›r ve ayn› zaman-

(5)

da, IFNγ, IL-6, IL-10 ve IL-15 gibi, immun sistemin sürek- li aktivasyonu için önemli olan kemokinlerin ve sitokinlerin üretimini teﬂvik eder.

2. Interferon γ (IFNγ): Yerel Th1 cevab› ile iliﬂkilidir; ve oto-immun ekzokrinopatinin sadece geç immun evresinde de¤il, ayr›ca erken immun sistem öncesi evresinde de, immun hücrelerin efektör fonksiyonlar›ndan ba¤›ms›z olarak kritik bir rol oynad›¤› görülmektedir (25). IFNγ mRNA’s›n›n, birincil SS hastalar›n›n tükrük bezi biyopsilerinin ve gözyaﬂ›

örneklerinin büyük ço¤unlu¤unda fazla eksprese oldu¤u görülmektedir. Bu proteinin artm›ﬂ konsantrasyonlar›n›n, HLA s›n›f II’nin ve birincil SS hastalar›n›n epitel hücrelerin- de gözlenen eﬂ zamanl›-uyar›c› moleküllerin art›r›lmas›na katk›da bulundu¤una inan›lmaktad›r (21).

3. Tümor Nekroz Faktörü α (TNFα): Birincil SS’deki ekzokrin dokulardaki inflamasyon, epitel sald›r›s›, ve doku hasar›n›n temeli oldu¤u kabul edilmektedir. TNFα’n›n, apop- tozisi uyarma yetene¤i vard›r; ve (nükleer proteinler Ro ve La ve sitoplazmik protein α-fodrin gibi) oto-antijenlerin ye- niden da¤›l›m›na neden oldu¤u bildirilmektedir (25). TNFα, SS modellerinde lakrimal bez hasar›n›n potansiyel bir medi- yatörüdür (27). TNFα’nin inhibisyonu, lakrimal bezlerdeki doku hasar›n›n bask›lanmas› ile iliﬂkilendirilmiﬂtir (25).

4. Doku Büyüme Faktörü β [Tissue Growth Factor β (TGFβ)]: Direkt olarak TGFβ reseptörü sinyallenmesi veya dolayl› olarak Treg ile iliflkisi vesilesiyle, T hücre toleran- s›nda zorunlu bir rol oynayan güçlü bir immuno-düzenle- yici moleküldür. ‹nsanlarda immunohistokimyasal boyama ve molekül analizi ile, TGFβ birincil SS ile iliflkilendiril- mifltir. TGFβ geninin polimorfizmi, SS hastalar›nda anti-SSB/La otoantikorunun salg›lanmas› ile iliflkilidir (25).

5. IL-1β: Güçlü bir B lenfosit aktivatörüdür; ve SS im- munopatolojisinde önemli bir rol oynar. IL-1β, TNFα ile birlikte direkt olarak nöral aktiviteyi inhibe edebilir. Bunu, lakrimal bezin bozulmufl salg›s›na neden olan, nörotrans- mitter sal›n›m›n› inhibe ederek yapar. Ayr›ca TNFα ve IL-1β’n›n, immun aktivasyonu ve venüllerin yüksek endo- telyal venüller flekline dönüflümü uyarmas› ile, daha fazla lenfositin salg› bezi içine çekilmesi sa¤lan›r. Böylece T hücreleri klonal ekspansiyona u¤rarken, B hücreleri de bez içinde anti-Ro, anti-La ve RF içeren otoantikorlar üre- tirler (12). IL-1β’nin, adrenerjist agonist ile indüklenen protein sekresyonunu %66 inhibe etti¤i bulunmufltur. SS hastal›¤›n›n süresi ile IL-1‚ salg›layan hücre say›s› aras›nda anlaml› korelasyon saptanm›flt›r (29). Ayr›ca, infiltre eden makrofajlar taraf›ndan üretilen IL-1β, indüklenebilen nitrik oksit sentetaz (iNOS), ve takibinde fazla nitrik oksit (NO) üretimini uyarir. NO’nun fazla sentezi ile iliflkili peroksinit- rat ve di¤er radikal son-ürünleri, lakrimal bezin normal fonksiyonuna zarar verici olabilir.

6. IL-2: T hücre yönlendirilmiﬂ inflamasyonun iyi bilinen bir oyuncusudur. IL-2’nin, orta ve ﬂiddetli SS tükrük

bezi lezyonlar›nda eksprese oldu¤u ve T hücre ekspresyonunu baﬂlatt›¤› gösterilmiﬂtir.

7. IL-4: Hücre ço¤almas›, aktivasyonu, ve ayr›mlafl- mas›nda rol alan bir pleitrofik Th2 sitokinidir. ‹ki farkl› sinyal iletimi yolu ile görev yapar. IL-4-insulin reseptör subs- trat (IRS) yolu, oto-reaktif T ve/veya B hücrelerinin sa¤ka- l›m› ve genifllemesine yol açan ço¤alma ve aktivasyon- dan sorumludur. IL-4 STAT-6 yolu ise, dolayl› olarak IgM’den IgE ve IgG1’e izotip de¤iflimini kontrol eder. M3 reseptörlerine karfl› IgG1 izotipindeki oto-antikorlar, salg›- lama fonksiyon bozuklu¤u için gereklidir. IL-4, hayvan modellerinde ekzokrin bezlerin lökosit infiltrasyonu, anti- nükleer oto-antikorlar, ve tükrük-iliflkili proteolitik enzim- lerin kayb› ve kazan›lmas› ile iliflkili bulunmufltur. Hayvan modellerinde IL-4’ün IFNγ’dan belirgin flekilde daha çok ekspresyonu, bu sürecin ço¤unlukla Th2 taraf›ndan yürü- tülüyor oldu¤unu kan›tlar (27). IL-4’un eksikli¤inde, bir Th2 oto-immun süreç, Th1 sürecine dönüflebilir (30). Do- lay›s›yla IL-4, SS’nin klinik-öncesi hastal›k evresinde önemli bir rol oynar.

8. IL-6: KGS hastalar›n›n gözyafllar›nda ve tükrüklerin- de artm›fl seviyede bulunmaktad›r ve hastal›¤›n fliddeti ile korelasyon gösterir. IL-6, TNF-α ve IL-1β‚ ile birlikte, normal kontrol olgular›nda çok düflük seviyelerde iken, birincil SS hastalar›n›n minor tükrük bezi biyopsilerinde ve konjunktiva örneklerinde tutarl› bir biçimde, yüksek seviyede saptanm›flt›r (25). IL-6’nin TGF-β1 ile birlikte kombi- nasyonu, IL-17 üreten hücreleri destekler, fakat CD4+

T hücrelerinin düzenleyici T hücrelerine (Treg) ayr›mlaﬂ- mas› için elzem olan gen transkripsiyon faktörü Foxp3’ün ekspresyonunu inhibe eder.

9. IL-8: Bu inflamatuvar sitokinin, küçük bir grup SS hastas›n›n gözyaﬂ›nda ve birincil SS hastalar›n›n konjunktiva epitelinde yüksek seviyelerde eksprese oldu¤u gös- terilmiﬂtir (21,25).

10. IL-10: Tükrükteki artm›fl IL-10 seviyelerinin, birincil SS’nin fliddeti ile uyumlu oldu¤u gösterilmifltir (31). Tersi- ne, birincil SS’nin hayvan modellerinde, gen transferini ta- kiben IL-10’un yerel sal›n›m›, glandüler inflamasyonda anlaml› azalma ile birlikte dolafl›mdaki plazma IL-10 seviyele- rinde azalmaya neden olmufltur. Bir baflka çal›flmada da, in- düklenmifl oto-immun dakriyoadenitte IL-10 gen transferi- nin, gözyafl› fonksiyonunu düzeltti¤i ve oto-immun ekzokrinopati özelliklerini bask›lad›¤› gösterilmifltir (31).

11. IL-13: SS hastalar›n›n tükrük bezi örneklerinde eksprese oldu¤u bilinmektedir. Ayr›ca, IL-13’ün serum seviyelerinin SS hastalar›nda yükseldi¤i gösterilmiﬂtir. ‹lave olarak, anti-SSA/Ro antikorlar› olan SS hastalar›nda, bu antikor olmayan SS hastalar›na göre anlaml› derecede daha yüksek IL-13 seviyeleri mevcuttur.

12. IL-15: Th1 populasyonlar› için çok önemli bir bü- yüme ve sa¤kal›m faktörüdür; ve etkilenmiﬂ tükrük bezi

(6)

dokular›nda tutarl› bir biçimde bulunmuﬂtur. ‹mmun sistemin sürekli aktivasyonu için önemli oldu¤una inan›l- maktad›r (25).

13. IL-17: Th17 olarak bilinen, bakterilere karfl› koruma sa¤layan, CD4+ haf›za T hücre nesli tarafindan üretilir. Th17 hücreleri, oto-immuniteye yak›ndan dahil olmaktad›r ve gi- derek artan say›da oto-immun hastal›klarla iliflkilendirilmek- tedir (25). Bu güçlü inflamatuvar sitokin, di¤er hücre tiple- rinden IL-6, TNF, MIP 2, granülosit koloni-uyarma faktörü, CXCL1, CXCL2, CXCL5, MMP3 and MMP13 gibi çeflitli inflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu in- dükleyerek, doku inflamasyonuna aktif olarak dahil olur (32).

14. IL-18: Birincil SS’de hem yerel hem sistemik oto- immunitede güçlü biçimde iliflkili oldu¤u düflünülen bir immün-düzenleyici ve inflamatuvar sitokindir (31). Tük- rük bezi hücrelerinden IL-6 ve IL-8 gibi inflamatuvar sitokinlerin IL-17-arac›l› salg›lanmas›n› ço¤altt›¤› görülmüfl- tür.

15. IL-23: IL-23, IL-12 içinde eksprese edilen p40 alt- birimini ve ayr› bir p19 alt-birimini içeren bir heterodime- rik sitokindir (32). Th17 hücre sa¤kal›m› ve sürdürülmesi, IL-23’e ba¤›ml› gözükmektedir.

16. ‹ndüklenebilen nitrik oksit sentetaz (iNOS): Güçlü inflamatuvar etkileri olan ve bir süper-oksit-hidroksil radikal yolu ile doku hasar›na neden olabilen NO üretimini katalizler. Ayr›ca, SS modellerinde lakrimal bez hasar›n›n potansiyel bir mediyatörüdür. NO, k›sa hayat süresi olan bir moleküldür ve inflamatuvar koﬂullarda NO’nun rolü de¤erlendirilece¤i zaman tipik olarak iNOS seviyeleri de-

¤erlendirilir (27).

B) Kemokinler: Ayn› zamanda “kemotaktik sitokinler”

olarak da bilinirler. Lökositlerin dokulara çekimini kontrol eden, böylece inflamatuvar süreçleri ortaya ç›karan 8-10-kDa proteinlerdir. Afla¤›daki kemokinler, SS’nun s›- çan modelinde lakrimal bezdeki inflamasyonla iliflkili bulunmufltur (28):

1. Kemokin monosit çekici protein [The chemokine monocyte attractant protein (MCP)-5], ayn› zamanda kemokin ligand-12 (CCL12) olarak da bilinir; Th1 immun cevap ile iliﬂkilidir.

2. MCP-1 kemokini, ayn› zamanda CCL2 olarak da bilinir; Th2 immun cevap ile iliﬂkilidir (28).

3. Timus aktivasyonu ile düzenlenen kemokin [Thymus activation regulated chemokine (TARC)], ayn›

zamanda CCL17 olarak bilinir (28).

4. Makrofajdan türeyen kemokin [Macrophage derived chemokine (MDC)], ayn› zamanda CCL22 olarak bilinir (28).

5. Lenfoid kemokinleri CXCL13, CCL21 ve CXCL12 (33) 6. ‹nterferon taraf›ndan indüklenen T hücre α kimyasal çekicisi [Interferon-inducible T cell α chemoattractant (I-TAC or CXCL11)] (19).

Oto-immun lakrimal bez hastal›¤›n›n s›çan modelinde (28), MCP-5’e göre daha fazla MCP-1 ekspresyonu gös- terilmiflti; bu da, lakrimal bez inflamasyonunun bask›n olarak Th2-arac›l› oldu¤unu gösteriyordu. ‹lave olarak, lakrimal bez kanal hücrelerinde TARC varl›¤› gösterilmifl- ti, ve MDC’nin, lakrimal bez boyunca infiltre eden lenfo- sitlerde oldu¤u gösterilmiflti (28).

SS hastalar›n›n tükrük bezi analizleri, CXCL13 ve CCL21’in, immun hücre kümelerinin organizasyon ve ida- mesini iflletti¤ini ortaya koydu. SS’de ekprese olduklar›, ve kanal çevresi inflamasyon odaklar›n›n ve ektopik lenfoid dokunun ilerleyici organizasyonuna aktif kat›l›m gös- terdikleri saptanm›flt›r (33). Di¤er taraftan, CXCL12’nin antikor üreten plazma hücreleri ve habis B hücreleri için, oto-immunite ve lenfoid habis kanser oluflumu aras›nda bir “moleküler köprü” olarak anahtar bir rol oynad›klar› da öne sürülmüfltür. Güçlü T hücre kimyasal çekicisi CXCL11, SS tükrük bezlerindeki lenfoid kümelere komflu kanal epitelinde gösterilmifltir ve SS’deki glandüler lezyonlar›n ge- liflimine katk›da bulunduklar› düflünülmektedir (19).

C) Oto-antikorlar: Ribonükleoproteinler Ro/SS-A ve La/SS-B proteinlerine karfl› oto-antikorlar, SS patogenezinde ve tan›s›nda önemli rol oynamaktad›r, ve SS hastalar›n›n serum, gözyafl› ve tükrüklerinde saptanmaktad›r (34). Bunlara ek olarak, birincil SS’nin immunopatogenezinde α-fodrin ve muskarinik reseptörlere karfl› oto-antikorlar da vurgulanm›flt›r.

1. Anti-α-fodrin antikoru: α-fodrin, sitoskeleton ile iliflkili olan bir hücre-içi proteindir. α-fodrin 120-kD fragman›, fodrin α alt-biriminin, apoptotik yar›klanma nedeniyle olan y›k›l›m ürüdünür (21). α-fodrin’e karfl› olan oto-antikorlar›n, lakrimal beze karfl› immun sald›r›n›n bafllat›lmas›nda/sürdü- rülmesinde rol oynad›¤› öne sürülmüfltür. IgG anti-α-fodrin antikoru, SS hastalar›n›n serum, gözyafl› ve tükrüklerinde tesbit edilmifl, serum IgG anti-α-fodrin antikoru ile SS’na ba¤l› KGS belirti skoru ve Rose Bengal boyama skoru aras›n- da anlaml› iliflki oldu¤u gösterilmifltir (35).

2. Anti-muskarinik antikorlar: M3 muskarinik resep- törlere karfl› oto-antikorlar›n varl›¤›, çeflitli araflt›rmac›lar taraf›ndan bildirilmifltir. ‹lk çal›flmalar, anti-M3 reseptör oto-antikorlar›n›n, SS hastalar›n›n serumlar›n›n %40- 60’›nda olabilece¤ini ve normal sinyal iletim yollar›n›

bloke ederek, muhtemelen antikor-reseptör bileflikleri- nin içeri al›nmas›na neden olarak veya asinar hücreleri, normal nöral uyar›lara karfl› duyars›zlaflt›rarak, glandüler fonksiyon bozuklu¤unun önemli bir unsuru olabilece¤i- ni öne sürmektedir. Ancak, potansiyel agonistik veya antagonistik aktiviteleri ve lakrimal ve tükrük bezleri sal- g›lar›n› bozmadaki rolleri halen tart›flmal›d›r. ‹lave olarak SS’de, M1, M4 ve M5 reseptörlerine karfl› oto-antikorlar da gösterilmifltir.

(7)

D) Di¤erleri: SS ile korelasyonu oldu¤u saptanan ve SS göstergesi olarak belirlenen di¤er faktörler ﬂunlard›r:

1. HLA haplotipleri: Oto-antikorlar›n belirli profilleri- nin, belirli HLA DR haplotipleri ile klinik tablolara göre daha yak›ndan iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (19). SS ile, be- yaz ›rkta HLA B8, HLA DW 3 ve HLA DR 3 ile iliflki saptan›rken, Japonlar’da HLA DR w 53, Yunanl›larda ise HLA DR 5 ile iliflki saptanm›flt›r (7).

Birincil SS’li kad›nlar›n HLA B insidans› %59, HLA DR 3 insidans› ise %69 olarak saptanm›flt›r; erkeklerde ise bu iliflki gösterilememifltir (36). Yine birincil SS’daki anti-La ve anti-Ro antikorlar›n›n HLA DQA1 ve HLA DQB1 alel- leri ile birliktelik gösterdi¤i (12); HLA DQ dokusundaki gen etkileflimlerinin, yüksek titrede oto-antikor oluflumu ile direkt ba¤lant›l› oldu¤u saptanm›flt›r (7).

Romatoid artritle iliflkili ikincil SS’nun geliflimi ise, oral belirtilerden çok oküler belirtilerin daha fazla belirgin oldu¤u, farkl› bir genetik zemin (HLA DR4) ile iliflkilidir.

SS hastal›¤›n›n geliflimi aç›s›ndan, DRB1*15 ve DRB1*0301 genotiplerinin göreceli olarak en yüksek riski tafl›d›¤› belirtilmifltir (37). HLA-DR tiplemesinin, SS KGS’de, inflamatuvar konjunktiva de¤iflikliklerini izleme- de faydal› bir yöntem oldu¤u öne sürülmüfltür.

2. Akuaporin zar tafl›y›c›s› [Aquaporin (AQP) membra- ne transporter]: ELISA ile ölçülen gözyafl› AQP5 konsantrasyonunun, SS hastalar›nda artt›¤› fakat SS olmayan KGS hastalar›nda artmad›¤› saptanm›flt›r (38). Lakrimal bezin asinar hücreleri lenfositik infiltrasyon ile hasar gördü¤ün- de AQP5 proteininin gözyafl›na s›z›yor olabilece¤i sonu- cuna var›lm›flt›r. ‹lave olarak, SS hastalar›nda saptanan, hem lakrimal bezde hem tükrük bezinde AQP5’in anormal da¤›l›m› ve AQP5 al›flveriflinde bir kusur bulunmas›

da, bu hastalarda azalm›ﬂ lakrimasyon ve salivasyona kat- k›da bulunuyor olabilir. Ayr›ca, birincil SS hastalarinda miyoepitel hücrelerinde AQP-1 ekspresyonu seçici olarak azalt›lm›ﬂt›r ve miyoepitel hücre fonksiyon bozuklu¤u, bu hastal›¤›n patogenezinde kritik bir rol oynuyor olabilir.

3. Serum çözünebilir IL-2 reseptoru [Serum soluble IL-2 receptor (sIL-2R)]: SS’ye ikincil tükrük bezi anormal- likleri, serumda yüksek sIL2-R varl›¤› ile birlikte oldu¤u için, sIL-2R konsantrasyonunun, SS için bir tan›sal iflaret oldu¤u vurgulanm›flt›r. Serum sIL2-R seviyelerinin lakrimal fonksiyonla korelasyonu da gösterilmifltir.

4. B hücre aktive edici faktor [B cell activating factor (BAFF)]: Ayn› zamanda B lenfosit stimülatörü (BLyS) olarak da bilinen BAFF, B lenfosit ço¤almas›n›, matürasyonu- nu, ve sa¤kal›m›n› düzenleyen TNF süper-familyasinin bir üyesidir. Ayn› zamanda, hem yerel hem sistemik oto-immunitede önemli bir faktör oldu¤u öne sürülmüﬂtür (25).

‹nfiltre eden T hücreleri ve makrofajlar taraf›ndan yerel BAFF/BLyS ekspresyonu, B hücre hiperaktivasyonunu, oto-antikor ço¤almas›n› ve germinal merkez oluﬂumunu

tetikleyerek, tüm oto-immun sürecin ilerlemesinde merkezi bir rol oynuyor olabilir. Pek çok oto-immun hastal›k- ta artm›ﬂ oldu¤u bulunsa da, en yüksek BAFF seviyelerinin birincil SS hastalar›nda bulundu¤u görülmektedir.

Hem IFNα hem IFNγ , tükrük bezinden BAFF’›n fazla eks- presyonuna neden olur, ve takibinde oto-reaktif B ve T hücrelerinin aktivasyonu ve sa¤kal›m› devam eder (25).

5. Matriks metalloproteinazlar (MMP): MMPler, özel- likle de jelatinazlar (MMP-2 ve MMP-9), pek çok hastal›k sürecinde vurgulanm›flt›r. Anjiogenezis gibi pek çok fiz- yolojik süreçte, tümör büyümesi ve metastaz›nda, ve romatoid artrit gibi hasar verici bilefleni olan hastal›klarda, MMP’ler önemli bir rol oynar (39). SS hastalar›n›n labiyal tükrük bezi bulgular›, MMP-9 ve MMP-3’ün artm›fl aktivi- tesi ve ekspresyonunun, bu bezlerdeki asinar yap›lar›n hasar›n› tetikledi¤ini düflündürmektedir. Matriks metallop- roteinazlarin doku inhibitörleri (Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMP), MMP aktivitesini s›k› bir bi- çimde kontrol ederler, ve TIMP ekspresyonu, MMP’lere atfedilen etkilerin önemli bir düzenleyicisidir (19).

6. P-Selektin: ‹nflamatuvar hücrelerin inflamasyon alan›- na yerleflmesinde kritik önem tafl›yan bir hücre adezyon molekülüdür. P-Selektin, kanda çözünür bir formda da bulu- nabilir. Çözünür P-Selektin aktif bir moleküldür ve lökosit- endotel etkileflimini önleyerek antiinflamatuvar roller oyna- yabilir. Çözünür P-selektinin SS hastalar›n plazmalar›nda, sa¤l›kl› kontrollere göre anlaml› olarak daha fazla bulundu-

¤u saptanm›flt›r (40). Bu art›fl, SS’da endotel veya platelet aktivasyonunu gösteriyor olabilir; ve çözünür P-Selektinin SS pato-biyolojisinde rol oynayabilece¤ini düflündürmekte- dir (40).

Kuru Göz Hastalar› Aras›nda Sjogren Sendromu Taramas› ve Tan›s›

S›kl›kla, SS’nun ilk belirtisi KGS’dir, ve hastalar sonun- da SS tan›s› alana kadar y›llarca oftalmoloji kliniklerinde yard›m aramaktad›rlar. ‹lave olarak, KGS genellikle, SS’nin erken dönemlerinde en büyük morbiditeye ve hayat kali- tesinde bozulmaya neden olan belirtidir. Dolay›s›yla, SS taramasi önemlidir. Ayr›ca, KGS hastalar› aras›nda kimleri tarayaca¤›m›z› bilmemiz de çok önemlidir.

SS tan›s› zordur. Bu konuda farkl› çal›ﬂma gruplar›- n›n farkl› tan› kriterleri vard›r; ancak, yak›n zamana kadar s›k kullan›lan 1999 gözden geçirilmiﬂ Japon tan›

kriterlerinden sonra, günümüzde 2002 Amerika-Avru- pa gözden geçirilmiﬂ tan› kriterleri en s›k olarak kulla- n›lmaktad›r (Tablo 1). Bu sisteme gore, SS tan›s› icin 6 kriter gözönüne al›nmaktad›r. Bunlar aras›nda kuru göz belirtileri, a¤›z kurulu¤u belirtileri, kuru göz bulgulari (Schirmer testi ile ölçülen aköz gözyaﬂ› sekresyonu ve oküler yüzey boyanmas›n›n Rose Bengal boyama sko-

(8)

ru), objektif tükrük bezi tutulumu (tükrük ak›m›, sialog- rafi veya tükrük bezi sintigrafisi ile belirlenen), minör tükrük bezi biyopsi örne¤inde tipik histopatolojik bulgular, ve serumda oto-antikorlarin varl›¤› (Ro (SSA) ve/veya La (SSB) antijenlerine karﬂ› oto-antikorlar) sa- y›labilir. Bu 6 maddeden herhangi 4’ünün varl›¤› veya 4 objektif kriterden herhangi 3’ünün varl›¤›, birincil SS için tan› koydurucudur. Gözyaﬂ› Tabakas› Dura¤anl›¤›

De¤erlendirme Sistemi ve Fonksiyonel Görme Keskin- li¤i Ölçeri gibi bilgisayarl› gözyaﬂ› kalitesi ve görme potansiyeli ölçümü yapan cihazlar›n, SS’na ba¤l›

KGS’nun erken tan›s›nda önemli rol oynayabilece¤i tar- t›ﬂ›lmaktad›r (41). ‹nvazif olmayan gözyaﬂ› menisküs yüksekli¤i ve kurvatürü ölçümleri de, SS’na ba¤l›

KGS’nun ﬂiddetinin ve tedaviye yan›t›n›n de¤erlendiril- mesinde önem taﬂ›maktad›r (42-44).

Ro/SSA ve La/SSB karfl› oto-antikorlar, SS hastalar›n›n sadece %60’›nda saptan›r ve erken hastal›k bafllang›c›, daha uzun süre hastal›k süresi, parotis bezi genifllemesi, ilave glandüler klinik tablolar›n daha yüksek frekansta görülme- si, ve minör tükrük bezlerinin daha yo¤un lenfositik infiltrasyonu ile iliflkilidir. Anti-SSA ve anti-SSB antikorlar› için serolojik testlerin yüksek özgüllü¤ü, ama düflük duyarl›l›¤›

vard›r. Bu durum, klinisyenin SS hakk›nda ﬂüpheci davran- mas›n› ve kapsaml› bir tan›sal çal›ﬂma yap›lmas›n› gerektir- mektedir. Minor tükrük bezlerinin histopatolojik muayene- si, tan›sal aç›dan daha iyi sonuçlar ortaya koyar. Ancak, oftalmologlar›n ço¤u, SS “taramas›” için olas› komplikasyonlar› ile birlikte bu invazif testi önermeye çekinmektedirler.

Dolay›s›yla, daha iyi tan›sal yöntemler gerekmektedir. Ay- r›ca oftalmologlar›n, klinik öngördürücü faktörlere dayanarak, SS riski taﬂ›yan hastalar› belirlemeleri, böylece taranma- s› gereken hastalar› dikkatli seçmeleri çok önemlidir.

Sjögren Sendromu ile ‹liﬂkili Kuru Göz Sendromu Tedavisi

SS ile iliflkili KGS’nin tedavisi, gözyafl› desteklemesi ile bafllar. SS hastalar›nda KGS’na ba¤l› kornea topografisin- deki yüzey düzensizli¤i indisleri (yüzey asimetri indisi, SAI; yüzey düzenlilik indisi, SRI), suni gözyafl› kullan›m› ile düzelmekte ve buna ba¤l› olarak hastalar›n görme potan- siyelinde düzelme de sa¤lanmaktad›r (45). Ancak, suni gözyafl› damlalar›n›n göz yüzeyindeki etki sürelerinin k›sa olmas› ve temel olarak palyatif bir tedavi yöntemi olmas›

nedeniyle, KGS için farkl› tedavi aray›ﬂlar›na gidilmiﬂtir.

Tablo 1. 2002 gözden geçirilmifl Amerika-Avrupa Çal›flma Grubu, Sjögren sendromu tan› ve s›n›fland›rma kriterleri I. Oküler belirtiler - afla¤›daki sorulara en az bir pozitif yan›t:

1. Üç aydan uzun bir zamand›r günlük, devaml›, rahats›z edici göz kurulu¤unuz var m›?

2. Gözlerinizde tekrarlay›c› kum veya çak›l taﬂ› hissi var m›?

3. Günde üç defadan fazla gözyaﬂ› damlas› kullanma ihtiyac›n›z var m›?

II. Oral belirtiler - aﬂa¤›daki sorulara en az bir pozitif yan›t:

1. Üç aydan fazla zamand›r her gün a¤z›n›zda kuruluk hissi var m›?

2. Eriflkin yaflta iken, tekrarlay›c› ve ya kal›c› tükrük bezi fliflkinli¤ini oldu mu?

3. Kuru g›dalar› yerken s›kl›kla s›v› içme ihtiyac›n›z oluyor mu?

III.Oküler bulgular - aﬂa¤›daki testlerin en az birinde pozitif cevap ile tan›mlanan, oküler tutulumun objektif kan›t›:

1. Schirmer testi (anestezi uygulamadan, 5 dakikada ≤5 mm)

2. Rose bengal veya di¤er boyama skorlar› (van Bijsterveld skorlama sistemine göre ≥4)

IV.Histopatoloji - Minör tükrük bezi biyopsisinde (normal görünüfllü mukozadan elde edilen), deneyimli bir histopatolog taraf›ndan de¤erlendirilen fokal lenfositik siyaloadenit ve fokus s›n›flamas›n›n ≥1 olmas›. (Bir fokus, normal görünüfllü müköz asinuslara komflu, en az 50 mononükleer hücre kümesi olarak tan›mlan›r. Fokus skoru ise, 4 mm²’lik glandüler dokudaki fokus say›s› olarak tan›mlan›r) V. Tükrük bezi tutulumu - afla¤›daki tan›sal testlerin en az birine pozitif yan›t olarak tan›mlanan, tükrük bezi tutulumunun objektif kan›t›:

1. Uyar›lmam›ﬂ tükrük ak›m› (15 dakikada ≤1,5 ml)

2. Parotis sailografide, büyük kanallarda t›kan›kl›k kan›t› olmadan, yayg›n siyalektaziler görülmesi (noktasal, içinde boﬂluk bulunduran, veya tahrip edici ﬂekillerde)

3. Tükrük bezi sintigrafisinde gecikmifl al›m (uptake), kullan›lan iflaretin azalm›fl konsantrasyonu ve/veya gecikmifl at›l›m›

VI.Oto-antikorlar - Serumda aﬂa¤›daki oto-antikolardan en az bir tanesinin saptanmas›

1. Ro(SSA) veya La(SSB) antijenlerine veya her ikisine karﬂ› antikor Birincil SS

Potansiyel olarak iliﬂkili olabilecek bir hastal›k bulunmayan hastalarda,

a. Yukar›daki 6 kriterden herhangi 4’ünün varl›¤› (pozitif kriterlerden bir tanesinin, kriter IV (histopatoloji) veya kriter VI (seroloji) olmas›

ﬂart› ile)

b. Dört objektif kriterden (kriter III, IV, V, VI), herhangi üçünün varl›¤›

‹kincil SS

Potansiyel olarak iliﬂkili olabilecek bir hastal›¤› (ör., ispat edilmiﬂ bir ba¤ dokusu hastal›¤›) olan hastalarda, I veya II nolu kriterin bulunmas› ve ilave olarak III, IV, V nolu kriterlerden iki tanesinin bulunmas›.

Baﬂ ve boyun bölgesine radyasyon tedavisi alm›ﬂ olmas›, hepatit C enfeksiyonu, AIDS hastal›¤›, daha önceden bilinen lenfoma, sarkoidozis, graft versus host hastal›¤›, antikolinerjik ilaç kullan›m› (ilac›n ömrünün 4 kat›ndan k›sa bir süredir) olan hastalarda, kriterler belirleyici de¤ildir.

(9)

SS’na ba¤l› KGS tedavisinde topikal siklosporin teda- visini dünyada ilk olarak uygulayanlardan biri ülkemiz- den Prof. Dr. Kaan Gündüz’dür. Gündüz ve arkadafllar›, 1994 y›l›nda yapt›klar› randomize, çift-kör, plasebo kon- trollü çal›flmada, zeytinya¤› içinde %2 siklosporin A’n›n, gözyafl› k›r›lma zaman› ve rose bengal boyama skorla- r›nda anlaml› düzelmeye neden oldu¤unu, Schirmer skorlar›nda ise anlaml› düzelme olmad›¤›n› saptam›fllar- d›r (46). Siklosporin A, T lenfosit ço¤almas›n› ve aktive olmufl yard›mc› T hücrelerinden IL-2 üretimini özel olarak inhibe eden bir immün-düzenleyicidir. Topikal 0,05% siklosporin, Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi (FDA) taraf›ndan, 2003 y›l›nda KGS tedavisi için onaylanm›flt›r (47). Türkiye’de ise Kas›m 2004’ten itibaren Abdi ‹bra- him A.fi.’ne ait Sa¤l›k Bakanl›¤› ruhsat› ile kullan›lmakta- d›r; ve prospektüs bilgisine göre, keratokonjunktivitis sicca ile iliflkili oküler enflamasyona ba¤l› olarak gözyafl›

yap›m›n›n bask›land›¤› öngörülen hastalarda gözyafl› ya- p›m›n›n art›r›lmas›nda endikedir. Yüksek konsantrasyon- larda siklosporinin, SS-iliflkili steril kornea ülserleri olan hastalarda da faydal› etkileri oldu¤u bulunmufltur (17).

Günümüzde, orta-ileri KGS’da siklosporin (48) ve k›sa dönemli topikal steroidler gibi topikal antiinflamatuvar ilaçlar da (49) s›kça kullan›lmaktad›r.

Oral salg›lama uyar›c›lar›n›n (sekretagog) da SS’da, özellikle a¤›z kurulu¤u belirtileri için kullan›mlar› FDA taraf›ndan onaylanm›flt›r. Ancak, yak›n zamanda yapt›¤›m›z literatür taramas›nda, hastal›¤›n oküler sikka bileflenine anlaml› faydal› etkileri oldu¤unu kan›tlayan bir yay›n bula- mad›k. Otolog serum göz damlalar› ve punktal t›kaçlar da, oküler yüzey kurulu¤unun fliddetine ve iliflkili komplikasyonlara göre kullan›lmaktad›r (50-53).

Lakrimal salg›lama fonksiyonunun bir göstergesi olarak kabul edilen ve antiinflamatuvar özellikleri olan lakto- ferrinin oral uygulamas› ile SS’na ba¤l› KGS’nda iyileﬂme olabilece¤ine dair yay›nlar da mevcuttur (54).

Kortikosteroidler, siklofosfamid, metotreksat, azati- opurin ve nukleosid analoglar› ile sistemik immun-düzen- leyici tedavi, SS’nun ﬂiddetli glanduler-olmayan klinik tablolar›na sahip olan hastalarda kullan›lmaktad›r.

Yak›n zamanda yap›lan, SS ile iliflkili KGS tedavisi hakk›ndaki yay›n taramas›nda (55), SS ile iliflkili inflamasyon olan olgular›n ço¤unda, hidroksiklorokinin ilk tedavi seçene¤i olarak kullan›ld›¤› görülmektedir. Hid- roksiklorokinin, birincil SS hastalar›nda yorgunluk ve eklem a¤r›s› flikayetlerini azaltmada faydal› oldu¤una dair kan›tlar vard›r. Ancak, KGS dahil sikka klinik tablolar› için faydas› henüz gösterilmemifltir (56). Hidroksiklorokin s›kl›kla romatologlar taraf›ndan glandüler olmayan klinik tablolar icin kullan›ld›¤› için, hastal›¤›n sikka bilefleni üzerinde faydal› etkisi olup olmad›¤›, henüz gösterilme- yi beklemektedir.

Kaynaklar

1. The definition and classification of dry eye disease: Report of the definition and classification subcommittee of the international dry eye workshop (2007). Ocul Surf. 2007;5:75-92.

[Abstract] / [PDF]

2. Doughty MJ, Fonn D, Richter D, Simpson T, Caffery B, Gordon K. A patient questionnaire approach to estimating theprevalence of dry eye symptoms in patients presenting to optometric practices across Canada. Optom Vis Sci.

1997;74:624-31. [Abstract]

3. Schaumberg DA, Sullivan DA, Dana MR. Epidemiology of dry eye syndrome. Adv Exp Med Biol. 2002;506:989-98.

[Abstract]

4. Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR.. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol.

2003;136:318-26. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

5. Moss SE, Klein R, Klein BE. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmology. 2000;118:1264-8.

[Abstract] / [Full Text] / [PDF]

6. Akpek EK, Klimava A, Thorne JE, Martin D, Lekhanont K, Ostrovsky A. Evaluation of patients with dry eye for presence of underlying Sjogren’s Syndrome. Cornea. 2009;28:493-7.

[Abstract]

7. Mark L Francis. Sjögren’s syndrome. www.emedicine.com [Abstract]

8. Colin G, Derrick A, Cohen D. Clinical Rheumatology (4th Ed).

Newyork; Churchill Livingstone; 1986:222.

9. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Conventional therapy of Sjögren’s syndrome. Clinic Rev Allerg Immunol. 2007;32:284-91.

10. Gupta A, Sadeghi PB, Akpek EK. Occult thyroid eye disease in patients presenting with dry eye symptoms. Am J Ophthalmol. 2009;147:919-23. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

11. Robert B. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.

(6th Ed), Rahvay; Merc and Company; 1992:1307. [Abstract]

12. Kabasakal Y. Sjögren Sendromu. In: Gümidiﬂ G., Do¤anavﬂargil E, eds. Klinik Romatoloji ‹stanbul; Deniz Matbaasi; 1999:333-8.

13. Tomsic M, Logar D, Grmek M, Perkovic T, Kveder T.

Prevalence of Sjögren syndrome in Slovenia. Rheumatology.

1999;38:164-70. [Abstract] / [PDF]

14. Birlik M, Akar S, Gürler O, Sari I, Birlik B, Sarioglu S, et al.

Prevalence of primary Sjogren's syndrome in Turkey:

a population-based epidemiological study. Int J Clin Prac.

15. Eguchi K. The Manual of Sjogren’s Syndrome Diagnosis by Japanese Medical Society for Sjogren’s Syndrome. Nagasaki;

Ryoin Publishers; 2000.

16. Hoﬂal BM, Örnek N, Zilelio¤lu G, Elhan AH. Morphology of corneal nerves and corneal sentation in dry eye: a preliminary study. Eye (Lond). 2005;19:1276-9. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

17. Gottsch JD, Akpek EK. Topical cyclosporine stimulates neovascularization in resolving sterile rheumatoid central corneal ulcers. Trans Am Ophthalmol Soc. 2000;98:81-90.

[Abstract] / [PDF]

18. Shan SJ, Wu EI, Akpek EK. Sterile corneal melt after descemet stripping endothelial keratoplasty in patients with previously undiagnosed Sjogren syndrome. Arch Ophthalmol.

2009;127:219-20. [Full Text] / [PDF]

19. Fox RI. Sjögren’s syndrome. Lancet. 2005;366:321-31.

20. Alpay N, Okumuﬂ G, K›yan E, Kamal› S, Do¤an Ö, Y›lmazbayhan D, et al. Primer Sjögren Sendromunda akci¤er tutulumu ve lenfoma: Olgu sunumu. Tur Toraks Der. 2009;11:140-3.

21. Borchers AT, Naguwa SM, Keen CL, Gershwin ME.

Immunopathogenesis of Sjögren’s syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;25:89-104. [Abstract] / [PDF]

(10)

22. Erden E, Kayhan Ö. Sjögren Sendromu. In: Tuna N. ed.

Romatizmal Hastal›klar. Ankara; Hacettepe Taﬂ Yay›nevi;

1990:329-37.

23. Trioufas AG, Skopouli FN. Immunopathology of Sjögren’s syndrome. Rheumatology in Europe. 1995;24:57-9.

24. Akpek EK, Gottsch JD. Immune defense at the ocular surface.

Eye. 2003;17:949-56. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

25. Katsifis GE, Moutsopoulos NM, Wahl SM. T lymphocytes in Sjögren’s syndrome: Contributors to and regulators of pathophysiology. Clin Rev Allerg Immunol. 2007;32:252-64.

26. Toussirot E, Lehuede G, Mougin C. Presence of hepatitis C virus in the salivary glands of patients with Sjögren syndrome and hepatitis C virus infection. Ann Rheum Dis. 2002;61:225.

[Abstract] / [PDF]

27. Jabs DA, Gérard HC, Wei Y, Campbell AL, Hudson AP, Akpek EK, et al. Inflammatory mediators in autoimmune lacrimal gland disease in MRL/Mpj mice. Invest Ophthalmol Vis Sci.

28. Akpek EK, Jabs DA, Gérard HC, Prendergast RA, Hudson AP, Lee B, et al.. Chemokines in autoimmune lacrimal gland disease in MRL/MpJ mice. Invest Ophthalmol Vis Sci.

29. Willeke P, Schotte H, Dyong A, et al. Overproduction of TNF-alpha and IL-1 Beta is correlated to the production of RF in patients with primary Sjögren syndrome. Ann Rheum Dis.

2002;(suppl 1):223.

30. Jabs DA, Prendergast RA, Campbell AL, Lee B, Akpek EK, Gérard HC, et al. Autoimmune Th2-mediated dacryoadenitis in MRL/MpJ mice becomes Th1-mediated in IL-4 deficient MRL/MpJ mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:5624-9.

31. Hansen A, Lipsky PE, Dörner T. Immunopathogenesis of primary Sjögren’s syndrome: implications for disease management and therapy. Curr Opin Rheumatol.

2005;17:558-65. [Abstract]

32. Nguyen CQ, Hu MH, Stewart C, Peck AB. Salivary gland tissue expression of interleukin-23 and interleukin-17 in Sjögren’s syndrome - Findings in human and mice. Arthritis &

Rheumatism. 2008;58:734-43. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

33. Barone F, Bombardieri M, Manzo A, Blades MC, Morgan PR, Challacombe SJ, et al. Association of CXCL13 and CCL21 expression with the progressive organization of lymphoid-like structures in Sjögren’s syndrome. Arthritis & Rheumatism.

34. Toker E, Yavuz S, Direskeneli H. Anti-Ro/SSA and anti-La/SSB autoantibodies in the tear fluid of patients with Sjögren’s syndrome. Br J Ophthalmol. 2004;88:384-7. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

35. Yavuz S, Toker E, B›çakç›gil M, Mumcu G, Çak›r S. Comparative analysis of autoantibodies against a-fodrin in serum, tear fluid, and saliva from patients with Sjögren’s syndrome.

J Rheumatol. 2006;33:1289-92. [Abstract] / [PDF]

36. Whaley K, Alspaugh MA. Sjogren’s Syndrome. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB. eds. Textbook of Rheumatology, 4th Ed. Philadelphia; WB Saunders Company;

1993:999-1013.

37. Jean S, Quelvennec E, Alizadeh M, Guggenbuhl P, Birebent B, Perdriger A, et al. DRB1*15 and DRB1*03 extended haplotype interaction in primary Sjögren's syndrome genetic susceptibility. Clin Exp Rheumatol. 1998;16:725-8. [Abstract]

38. Ohashi Y, Ishida R, Kojima T, Goto E, Matsumoto Y, Watanabe K, et al. Abnormal protein profiles in tears with dry eye syndrome. Am J Ophthalmol. 2003;136:291-9. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

39. Asatsuma M, Ito S, Watanabe M, Takeishi H, Nomura S, Wada Y, et al. Increase in the ration of matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in saliva from patients with primary Sjögren’s syndrome. Clinica Chmica Acta.

2004;345:99-104. [Abstract] / [PDF]

40. Öztürk MA, Ertenli ‹, Kiraz S, Onat AM, Haznedaro¤lu ‹C, Kirazl› ﬁ, et al. Soluble P-selectin in primary Sjögren’s syndrome. Gazi T›p Dergisi. 2005;16:166-8.

41. Dogru M, Tsubota K. New insights into the diagnosis and treatment of dry eye. Ocul Surf. 2004;2:59-75. [Abstract]

42. O¤uz H, Yokoi N, Kinoshita S. The height and radius of the tear meniscus and methods for examining these parameters.

Cornea. 2000;19:497-500. [Abstract]

43. Uchida A, Uchino M, Goto E, Hosaka E, Kasuya Y, Fukagawa K, et al. Noninvasive interference tear meniscometry in dry eye patients with Sjögren syndrome. Am J Ophthalmol.

44. O¤uz H. Noninvasive tear meniscometry in dry eye patients with Sjögren syndrome. Am J Ophthalmol. 2008;145:184;

author reply 184-5. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

45. ‹skeleli G, K›z›lkaya M, Arslan Oﬁ, Özkan ﬁ. The effect of artificial tears on corneal surface regularity in patients with Sjögren Syndrome. Ophthalmologica. 2002;216:118-22.

46. Gündüz K, Özdemir Ö. Topical cyclosporin treatment of keratoconjunctivitis sicca in secondary Sjögren’s syndrome.

Acta Ophthalmol (Copenh). 1994;72:438-42. [Abstract] / [PDF]

47. Tatlipinar S, Akpek EK. Topical cyclosporin in the treatment of ocular surface disorders. Br J Ophthalmol. 2005;89:1363-7.

48. Toker E, Acar N, Kozako¤lu H. Sjögren sendromuna ba¤l› kuru göz hastal›¤›nda topikal %0.1 siklosporin A tedavisinin etkinli¤i. T Oft Gaz. 2003;33:324-30.

49. Avunduk AM, Avunduk MC, Varnell ED, Kaufman HE. The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients: a clinical and immunocytochemical study. Am J Ophthalmol.

50. Creuzot-Garcher C, Lafontaine PO, Brignole F, Pisella PJ, d'Athis P, Bron A, et al. Treating severe dry eye syndromes with autologous serum. J Fr Ophtalmol. 2004;27:346-51.

[Abstract]

51. Özdemir FA, Erkam N, Aksu Ö. Kuru gözde otolog serum uygulan›m›. MN-Oftalmoloji Dergisi. 2005;12:58-62.

[Abstract]

52. Y›lmaz S, Saklamaz A, Demir C, Mermut ‹, ﬁener G, Maden A.

Kuru göz hastalar›nda otolog serum uygulamas›. ‹zmir Atatürk E¤itim Hastanesi T›p Dergisi. 2004;42:161-5. [PDF]

53. Zengin N, Özka¤n›c› A, Gündüz K. Kuru göz hastalar›nda otolog serum uygulamas›n›n etkinli¤i. Selçuk Üniversitesi T›p Fakültesi Dergisi 2002;18:245-7. [Abstract]

54. Do¤ru M, Matsumoto Y, Yamamoto Y, Goto E, Saiki M, Shimazaki J, et al. Lactoferrin in Sjögren’s syndrome.

Ophthalmology. 2007;114:2366-7. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

55. Adyanthaya RS, Swamy R, Akpek EK. Treatment of Sjogren’s syndrome-associated dry: an evidence-based review.

Ophthalmology [bask›da]

56. Tishler M, Yaron I, Shirazi I, Yaron M. Hydroxychloroquine treatment for primary Sjogren’s syndrome: its effect on salivary and serum inflammatory markers. Ann Rheum Dis.

PDF]

[