Siklodekstrinler 111 : Siklodekstrinlerin İlaçların

!'ABAD Farın. Bil. Der.

14, 381·392, 1988

FABıl.D J. Pharm. Sci.

14, 381- 392, 1988

Siklodekstrinler 111 : Siklodekstrinlerin İlaçların

Biyoyararlanımını Arttırması

Nurhan ERDEN (*) Nevin ÇELEBİ (*)

Özet : Bu derlemede, ilaçların siklodekstrinler ile çözünme hızları­

nın ve biyoyararlılığının artışı anlatılmıştır. Siklodekstrin kompleksinin

oluşumu, çözünürlüğü az olan ıilaçların çözünürlüğünü, çözünme hızı­

nı, membran geçirgenliğini v:e biyoyararlılığını arttırmak için yaygın

olarak uygulanmaktadır.

ENHıl.NCEMENT OF BIOAVıl.ILıl.BIUTY OF DRUGS BY CYCLODEXTRINS

Summary : In this review article, enhancement of dissolution rate and bioavailability of drugs with cyclodextrins were explained. Cyc- lodextrin complexation has been extensıiv:ely appL:ied to enhance the solubility, dissolution rate, membran permeabi.lity and bi.oavailability of slightly soluble drugs.

Keywords : Cyclodextrins, solubility, dissolutıion rate, bioavaila-

bilıity.

(*) G.·Ü. 'Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Etiler · Ankara.

GİRİŞ

Nişastanın fermantasyonu ile elde edifon siklodekstri>ıler (CD), siklooligosakkarit yapısında mad·

delerdir (!). Daha önceki derleme- lerde (2, 3), CD'lerin özellikleri, klat- rat bileşikleri (inclusion cornpound) ve klatrat bileşikleııin hazırlanma

yöntemleri ile eczacılık alanındaki uygulanışları anlatılmıştı.

CD'lerin en önemli özelliklerin·

den biri, suda az çözünen ve biye~

yararlanım sorunu olan tllaçların

çözünürlüklerini, çözÜnme hızlarınJ ve dolayısı ile biyoyararlılıklarını arttırabilmelerıidir. CD'ler, etken maddelerle klatrat bileşikleri oluş.

turarak çözünürlüğü az olan ıilaçla·

rın çözünürlüğünü arttırırlar. Bu·

nun için etken maddelerin, CD mo·

lekülünün boşluğu içine yerleşn1iş olması gerekir. CD molekülünün dış kısmı hidrofilik, iç kısını ise hidro-- fobik özelliktedir. Hıidrofilik olan

dış kısmı, çözünürlüğü az olan maddenin hidrofobik kısmını sar-

maktaıdır.

Uekama ve arkadaşları ( 4), dia- zepamm çözünürlüğünü, a, ~ ve y

CD'lıer ile arttırmaya çalışmışlardır.

Diazepamın, ıx-CD ile Ap, ~-CD ile AL ve y-CD ile Bs tipi çözünürlük

eğrileri gösterdiğini bulmuşlardır.

Diazepam/y-CD klatrat bileşiğini

oral olarak 5 tavşana 10 mg/kg dozda vererek, diazepamın serum seviyelerini saptamışlardır. İlk 30 dakika boyunca kompleksin s·erum seviy;e·sini, diazepaına göre çok da- ha yüksek bulmuşlardır.

382

Yapılan bir çalışmada (5), spi- ronolaktonun (SP) ~-CD ile elde edilen kompleksi insanlara oral yol~

dan venilerek, biyoyararlılığı ince-

lenn1iştir. 48 saat sonra atılan kan- renon miktarı; SP /~-OD kompleksi ile 2716.4 µg, SP !(O-CD fiziksel karı­

şımı ile 1939.9 µg, SP tek başına

iken 1279.6 µg'dır. (Şekil 1)

Ayrıca Debreures ve arkadaşla­

rı (6), CD'le kompleksleşmiş SP'un

çözünürlüğünün, SP¹un çözünürlü-

ğünden 7.5 kez _daha ~azla olduğu­

nu göstermişlerdir,

Diğer bir çalışmada ise y-CD ve

~-CD ile SP'un klatrat bileşikleri­

nıin selofan membrandan geçirgen-

liğıi ve çözünme hızlan denenerek, SP'un kendisi ile karşılaştırılmıştır.

Çözünme hızı ve geçirgenlik şu sı­

rayla artmıştır : y-CD kompleks

>

~-CD kompleks

>

Çalışmalar (5, 6, 7), SP/~-CD

kompleksi ile daha düşük dozda, daha az yan etkili oral SP tedavisi~

nin mümkün olabileceğini göster- n1ektedir.

Antidiyabetik bıir -ilaç olan ase- toksamid (AC) ile AC/~-CD komp- leksi, tavşana oral yolla verilmiş

ve bunların hipoglisemik ·aktivite- leri karşılaştırılmıştır (8). AC/WCD kompleksi, kan glukôz seviyesini etkin bir şelcilde düşürmüştür.

CD'lerle kompleks oll;lşturan ıilacın membranlardan absorpsiyon

hızı azalabilir. Çünkü sadece ser- best ilaç absorbe olur. Bu nedenle, kompleksin stabilite sabiti (komp-

'•

..

LOO

;: JOO 1

"

• - - • Spironolakton / ~- s ii<lodekstrin kompl;.;~si

O

- - o

/(3-

Şe.kll l _:_İdrarla atılan ortalama kanrenon eğrileri. (S.)

leks oluşum sabiti, Kc büyükse, CD kompleksinden etken madde- nin salımı ve membrana y:erleşme­

si güçleşeceğinden biyoyararlanım

artmayabilir, hatta azalabilir. Bu durumlarda CD He etkil~şmesıi faz.

la olan yarışmacı (kompetetif) bir ajan ilavesi ile ilaç/CD komplek-

ilacın absorpsiyonu ve yarışmacı ajanın etkisi görülmektedir. Kom~

J;eks ve yarışmacı ajan çözündük- ten sonra ilaç serbest hale geçer ve absorpsiyonu artabilir.

25 mg (6.78 x ıo-~ M) sıinnari,

:llin (CN) içeren :tabletlerle, buna eş­

değer CN/~..CD tabletleri, tek başı­

na ve DL-fenilalanin ile (1.21 x 10-2 M) beraber 4 jelatin kapsül için- de, erkek köpeklere verilmiş ve plazma seviyeleri izlenmiştir (Şe-

sinden etken maddenin serbest ·ha- le geçmesi sağlanabilir. "Böylece ( emi:lme sorunu çözümlenebilir. To- kumura ve arkadaşları (9), ilaç/CD

kompleksinıin biyoyararlılığı üzeri- ne yarışmacı ajanın (DL-fenıilala­

nin) etkisini incelemişlerdir. /

kil 3). 30 dak~kada, CN/~-CD kompleksinin maksimum· plazma

sevıiyesi 166.9

+

of'...o

~'->Ü [)O

- ^U ı\bsorpsiyon

--->

GI Kanal

rı Absorpsl.von

--

--- _--

Şekil 2 : Slldodekstrin komplekslerinden ^ilacın absorpsiyonuna ^Y~·

macı ajanın etkisi. (

JJn )

(b )

( I )

^{Pt) )}

6 )

sinden 8·6 kez daha yüksektir. Bu- nunla beraber CN ve CN/S-CD kompleksinin, zaman-plazma kon- santrasyonu ^{eğrisi altında} kalan alanlar (AUC) ^arasında 8 saatte

anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Bunun nedeni incelendiğinde, su- daki ıkompleks stabilite (kompleks

oluşum) sabitinin 6.2 x 103 M-ı gibi yüksek bir değerde olduğu, buna

bağlı olarak da serbest etken mad- de ^salımının güç olduğu kanısına varılmıştır.

Etken maddenin ^salımını ve

dolayısı ile biyoyararlılığını arttır·

mak için, CN/S-CD ·kompleksi ile birlikte yarışmacı bir ajan olan DL-fenilalanin verilmesi ^{dilşünül·}

müştür. CN, DL-fenilalaninle bera- ber verıildiği zaman plazma sevi·

y.esi ve AUC arasında belirgin bir

384

fark görülm.emesine ·karşın, Dl,..

fenilalanin, CN/S-CD kompleksi ile benııber verildiğinde plazma ^sevi- yesi ve AUC belirgin bir ^şekilde

artmıştır.

Bu sonuçlar ^yarışmacı ajanla·

rın, stabilite sabitleııi yüksek. olan- larda daha bariz olmak ·üzere CD.

ilaç kompl:eksleriı:rin emilmesini ve

dolayısıyla biyoyararlanımlarını arttırabileceğini göstermektedir. .

Aynı araştırmacılar (10), CN'nin·

biyoyararlılığını arttırmak ıçıri

bir de L-lösin ve Llzolösin ^yarış­

macı ajanlarını kullanmışİardır.

L-izolösin ile CN/S~CD kompleksi:

nin biyoyararlılığı artmıştır. lrlôsıi­

nin ise CN'nin hiyoyararlılığı üze- rinde belirgin bir etkisl. gorfüme:

miştir.

100

' -

,:ı

,-

00

o

.:.:.,;, ·~

s -

:--;

11

~ 200

..

-L

100

o

Şekil 3 CN (50 mg) ve CN/(3·CD kompleksinin (50 mg CN'e eşdeller),

köpeklere oral verildikten sonra, CN'nin plazma konsant- rasyon eğrileri.

&

0

4

Dı.iğer- ibir- çalışmada (11), non·

steroidal antienflamatuar. bi:r: ilaç olan ibuprofenin . (IBP), (3-CD ile B₅-:tipi çözünürlük. eğrisi gösterdiği bulunmuştur. Şekil 4, IBP/(3-CD kompleksinin, IBP !f>-CD fiziksel

karışımının ve !BP'nin 0.027 N HC!'-

de, .37°,C'de, çözünme profillerinıi

göstermektedir. Şekilde görüldüğü

gibi, kompleksleşme ile ⁰/o çözünen IBP miktan anlamlı olarak artmış­

tır. 20 dakika sonra tek başına

olan ilaçtan °/o 5, komp1eksten ise

0ıo 95 IBP çözünmüştür.

385

..

•--.ı.Kompleks

iii ...

'+

o

o.

e--ill İbuprofen

-Fiziksel

.::ı

,... ..

~

...

~

N

fJ 'o

..

"' ..

..

IO

•

Şekil 4 : 37'C'de, 0.027 Ni HCl'de IBP ve IBP /~·CD lı:omplekııl.nln çö- zünme hızı profilleri. (U.SJ>. paddle metoduna göre). (11.)

Tablo 1, forelerde IBP'nin bi-

yoyararlılık çalışmalarının sonuçla-

nnı göstermektedir. !BP/{1-CD kompleksinin stabilite ,sabitıi Kc

=

6.2 x 10' M-¹ gibi büyük bir değer

göstermesine _rağmen biyoya.rarlıh·

ğın yüksek olduğu saptanmıştır.

Tablo l'de görüldüğü gibi IBP/

~-CD kompleksinin verilmesinden sonra -zaman-plazma konsantrasyo- nu eğrHerinin .altında kalan alan- lar (0-8 saat) ve maksimum plazma

386

konsantrasyonu arasındaki farklar

anlamlı değildir. Bununla ber.,ber

kompleksleşmiş ilacın maksimum plazma konsantrasyonuna _ulaşma

zamanı, tek başına olan ilaçtan 2.S kez daba düşüktür. Bu, muhteme- len kompleksin çözünme hızının

yüksek olması nedeniyle ilacın ab- sorpsiyonunun artmasındandır.

Steroid olmayan antienflama·

tuar ilaçlardan, flufenamıilı: asit, lı:e­

toprofen, ibuprofen1 indometazin

-cTablo 1 : IBP ve UIP/~-CD komplekslnin, farelere oral olarak (tek doz)- verildikten .sonra bulu:rnw ortalama biyoyararlılık para- metreleri. (11.)

Ortalama (Standart Hala) Parametre

Maksimum plazma konsantrasyonu (µg/ml)

Mak kOnsantrasyona

ulaşma zamanı {sa)

AUC (0-8 sa) (µg/ml. sa)

Eliminasyon hız

s_abiti (sa)

Ibuprofen

120 (10)

0.92 (0.05)

31! (45)

0.275 (0.046)

ile -yapılan bir çalışmada, dondu- rarak kurutma yöntemi ile hazır­

lanmış ilaç/CD kompleksleri ve tel\

başın"! dondurularak kurutulmuş

ilaçlar_ tavşanlara ve av köpeklerine oral ıİerjlerek biyoyararlanımları karşılaştırılmıştır. Deney sonuçla-

rında, flufenamıik asit, ibuprofen ve ketoprofenin ~-CD ile olan koınp­

lcksleriniri daha yüksek kan kon- santrasyonu sevıiyeleri gösterdikleri bµlunmuştur. İnd9metazinde ise k_an ·sevi')1e1eri açısından anlamlı

bir fark bulunmamıştır (12).

Bir başka çalışmada da (13), kEitoprofenin, 0-CD türevi olan tri-

o-meti!-~-CD (metil-~·CD) ile oluş-

lbuprofen/ ~-CD

Kompleksi

112 (3)

0.37 (0.03)

321 (38)

0.254 (0.036)

turulan kompleksi, farelere oral yolla verilmiştir. K·etoprofenin, me-

til-~-CD ile biyoyararlılığının, ke- toprofene göre 3.7 kez arttığı sap-

tanmıştır.

Prostaglandin F₂a; (Dinoprost)'-

ın, y-CD ile olan kompleksinin, prostakJandin F₂a;'dan (10 kez daha fazla çözündüğü bulunmuştur (14).

Diğer bir çalışmada (15), pros- taglandinlerden, 16-dimetil-trans-A² prostaglandin E₁ metil esterinin B-CD ile biyoyararlılığının arttığı bulunmuştur.

Etkin bir antifungal olan amfo- teri.Sin-B'nin sudakıi çözünürlüğü ol- dukça azdır. Bu yüzden uygun oral

387

amfoterisin-B formülasyonlarının geliştirilmesinde bazı problemlerle

karşılaşılabilir. Deneyler sonucunda amfoterisin-B/y-CD kompleksinin, amfoterisin-B 'nin oral ^{forınülas­}

yonlarının geliştirıilmesıinde ümit verici olduğu görülmüştür (16).

Son zamanlarda kimyasal ola- rak modifiye ^edilmiş CD'!er (dime-

til·~-CD, trimetil-~-CD ve CD'lerle kondanse olmuş epiklorohidrin (EP) : .cı-CD.EP, /J-CD.EP, y-CD.EP (17, 18) Fenitoin/~-CD.EP ve fenito- in köpoklere, 300 mg dozda oral

verıild~ğinde, plazma konsantrasyon seviyeleri arasında anlamlı fark

bulunmuştur (19).

V a.zokonstrüktör aktivite gös- teren beklometazon dipropionatın

(BMDP) y-CD ile elde edilen komp- leksinden hidro:fülik merhem ^·sıva­

ğından BM·DP'ın salım hızının an-

lam.lı bir şekilde arttığı bulunmuş­

tur (20).

~ 2.5

ö

uı 2

Z Mm.;ı.n ⁽ s~/ı)

Şekil 5 : 34°C'de ve suda BeM ve BeM/CD kompleksleri içeren jel me-rhemlerd.en BeM'nun ^salım pro- filleri.

G1

38Ş

Otagiri "" arkadaşları (21) uı.­

rafından yapılan ıbir araştırmada

vazokonstrüktör etkili olan betame- tazon (BeM)'un, ^~-CD ve y-CD ile

oluşturulan komplekslerıinin hidro- filik ve gel merhem sıvağından sa-

lımları incelenmiştir (Şekil 6, 5).

BeM'nw1 hldrofilik merhem ^sı­

vağından, y /CD ile ^oluşan komplek- si daha hızlı salım gösterdiği hal- de, gel merhem sıvağından, ~/CD

ile oluşan kompleksi daha ^hızlı

salım göstermiştir. Bu ¹da ıhidrofi­

lik özellıiklerine bağlı olarak komp- lekslerin iki merhem ^sıvağına fark-

lı bağlanma afinitesi göstermesin- dendir.

Bütil paraben (BP), indometa·

zin (IM) ve sulfanilik asidhn (SA) perkutan absorpsiyonu üzerine

~-CD ve dıi-0-metil-~.CD (DM-jJ·

CD)'nin etkileri incelenmiştir (22).

Kompleks oluşumuyla BP ve IM'.

nin penetrasyonu azalmıştır. SA'in

Şekil 6 : 34°C'de ve suda BeM ve

.IJ.~M/CD kompleksleri içeren, hid·

rofillk merhemlerden BeM'nun sa.

hm profilleri. 8 BeM, A BeMfB-CD kompleksi, D BeM/y-CD komplek- si. (21.)

penetrasyonu .ise DM~~-CD'nin, de- rinin bariyer fonksiyonunu azalt·

ması nedeniyle artınıştır. Bu so- nuçlar, CD'lerin topik olarak kulla-

nılan bazı ilaçların hiyoyararlanı­

mını arttırabileceğini göstermek- tedir.

Flurbiprofenin, (3-CD, DM-~-CD

ve tri-metil-(3-CD (TM-(3-CD) ile olan komplekslerinin, hidrofilik (PEG) ve hidrofobik (witepsol-HIS) süpoZJ.ituvar sıvağlanndan salımları incelenmiştir. Metillenmiş CD komp- lekslerinde ilacın salım hızı PEG

sıvağında daha büyüktür. Bu hid~

rofilik ·sıvağ ile kompleks arasın­

daki etkileşmenin daha az olduğu­

nu gösterir. Her iki süpozituvar sı­

vağından da flurbiprofenin salım hızı, DM-(3-CD kompleksi ile art-

mıştır. Bu yüzden DM-(3-CD komp- leksd, suda az çözünen ilaçların bi-

yoyararhlığının arttırılması için ümit vericidir (23).

Iwaoku ve arkadaşları (24) ta-

rafından yapılan çalışmada antikon- vülzan bit ilaç olan fenobarbital ile çalışılmıştır. Fenobarbital/(3-CD kompleksindeki fenobarbital 10 da- kikada tamamen çözünürken, tek

başına olan fenobarbitalıin ·⁰/o 75'i 20 dakikada çözünmüştür.

Bu kompleksin rektal uygula-

nabıilirliğini araştırmak üzere, fe--

nobarbital/~-CD'nin witepso!-S55 süpozituvar sıvağından salımları incelenmiştir. Kompleks içeren su- pozituvardan ilacın % 25'i 20 daki"

kada salınırken, aynı miktar,, fe-

nobarbd.tal supozituvarlarından 2,3 saatte salınmıştır.

Son zan1anlarda, pek çok araş­

tırma ilaç-CD komplekslerinin okii·

ler yolla verilmesinin mümkün ol-

duğunu göstermiştir. Flurbiprofe.

nin ~~CD komplekslerinin oküler verilmesi iıle flurbiprofenin sebep

olduğu lokal irritasyonun azalma-

sının mümkün olabileceği ispatlan·

mıştır (25).

Bir diğer çalışmada da, sodyum sülfasetamid'in ~-CD kompleksi ile oftalmik merhemlerden salımı.

nm arttığı görülmüştür (26).

Toksik olmayan CD'lertln oral yolla olduğu gibi parenteral yolla da verilebileceği düşünülmüştür.

Nagai ve arkadaşları (27) tarafın·

dan yapılan bir çalışmada, hekzo- barbitalin, cı, ~ ve y-CD'lerle fare ve sıçanlara IV ve IP yollarla vıeril­

mesiyle ilacın fannakokinetiğinde anlamlı bir farklılığın olduğu be-

lirtilmiştir.

Sonuç olarak CD'ler, çözünür-

lüğü az ve bıiyoyararlamm sorunu olan etken maddelerle klatrat bile-

şikleri oluşturularak, oral, rektal, perkütan, oküler ve parenteral yol- la veııilen ilaç şekillerinde kulla-

nılma potansiyeline sahip mad- delerdir.

KAYNAKLAR

1. Saenger, W., «Cyclodextrin ine·

lusion Compounds in Research and>), Angew. Chem. Int. Ed.

Engl., 19, 344-362, 1980.

389

2. Çelebi, N., «Siklodekstrinler I

Özelliklerıi, Hazırlama Yöntem- leri ve Klatrat Bileşıiklerh,

FABAD Farın. Bil. Dergisi, ;:;

(1),5-15, 1987.

3. Çıelebi, N., «Siklodekstrinler

n

Eczacılıkta Uygulanışları ve

İlaçlarla Etkileşmeleri», ibid, 12 (1), 16-25, 1987.

4. Uekama, K., Na.risawa, S., Hi- rayama, F., and Otagiri, M.,

«Improvement of Dissolution and Aıbsorption Characteristics of Benzodıiazepines ıby Cyclo-

de:ıı:trin Complexation>, Int. J.

Pharm., 16, 327-338, 1983.

5. Jose, L., Vila-Jato, Jose Blanco and Ana Vilar, «Spironolactone/

~-Cyclodextrin Complex : Oral Bioavailability in Humans», Ac·

ta. Pharm. Technol., 32 (2) 82- 85, 1986.

6. Debreures, B., B:retillon, A., Duchene, D., «lmprovement of Solubili.ty and Bioavailability of Spironolactone by Inclusıion

in ~-Cyclodextııinıo, Proc. Int.

Symp, Control. Rel. Bioact-Ma- ter., 12, 118-119, 1985.

7. Seo, H., Tsuruoka, M., Hashi·

moto, T., Fujinaga, T., Otagiri, M., and Uekama, K., «Enhance- ment of Oral BioavaHability of Spironolactone by ~-and y-Cyc- lodextrin Complexations», Chem.

Phamı. Bull., 31 (1) 286,291, 8. Uekama, K., Matsuo, N., Hiraya-

ma, F., Yamaguchi, T., !mamura, Y. and Ichibagase, H., «lnclu- sion Complex of Acetohexamıide

390

with ~-Cyclodextrin and Its Hypoglycemic Activity in Rab·

bit», ibid, 27 (2) 398-402, 1979.

9. Tokumura, T., Nambu, M., Tsus- hima, Y., Tatsuishi, K., Kayano, M., Y., and Nagai, T., «Enhance-

ment of Bioavaila:bilıity of Cin- narizine from Its ~-Cydoc!ext­

:rin Complex on Oral Administ·

ration with DL-Phenylalanine as a Competing Agent», J.

Pharm. Sel., 75 (4) 391-394, 1986.

10. lfolmmura, T., Tsushima, Y., Tatsuishi, K., Kayano, ^M., Mac- hida, Y. and Nagai, T. «Enhan- cement of the Bioavailabi1ity of Oinnarizine from Hs ~-Cyclo­

dextrin Complex on Oral ^Ad- ministration with L-Isoleucine as a Competing Agenh, Chem.

Pharm. Bull., 34 (3) 1275-1279, 1986.

11. DahNan, D., Chow and Adel, H., Karara, «Characterization, Dis- solution and Bioavailability dn Rats of Ibuprofen-~-Cyclodex­

trin Complex ^Systemıo, Int. J.

Phann., 28, 95-101, 1986.

12. Nambu, N., Shimoda, M., Ta- kahashi, Y., Ueda, H. and Na- ,gai, T., «Bioavaıilability of Pow- dered Inclusion Compounds of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs wi th ~-Cyclodeıttrin in Rabbits and Dogs,., Chem.

Pharm. ^Bull., 26 (10) 2952-2956, 1978.

13. Nakaıi, Y., Yamamoto, K., Te- rada, K., Horibe, H. and Ozarwa, K., dntreaction of Tri-o-methyl-

0-Cyclodextrin with Drugs. Il.

Enhanced Bioavailability of Ketoprofen ıin Rats when Ad·

ministered With Tri-0-methyl-B- cyclodextrin.», ibid, 31 (10) 3745- 3747, 1983.

14. Uekama, K., Hirayama, F., Fu- jise, A., Otagirıi, M., Inaba, K., and Saito, H., «Inclusion Comp- lexation of Prostaglandin F₂ with y-Cyclodextrin in Soluti- on and Solid Phases», J. Phann.

Sel., 73 (3) 382-384, 1984.

15. Uekama, K., Hdrayama₁ F., Ya- mada, Y., Ina.ba, K., 1.l:ı:eda, K., Improvements of Dissolution Characteris tics and Chemical Stability of 16, 16-dimetıil-ttans­

A2-prostaglanclin E₁ Methyl Es- ter by Cyclodextrin Complex- ation» ibid, 68, 1059-1060, 1979.

16. Rajagopalan, N., Chen, S., C., and Chow, W .• «A Study of the Inclusion Complex of An1phote- ricin-B with ycyclodextrin», Int. J. Pharm., 29, 161-168, 1986.

17. Uekama, K., «Pharnıaceutical

Applicatfons of Methylated Cyc- lodextrlns)>, Pharm. Int., 6, 61- 65, 1985.

18- El·Gen<ly, G., A., Terada, K., Yamamoto, K. and Nakai, Y.,

«Molecular Behavior Dissolu- tion Charactenistics and Che- mical Stability of Aspirin ·in the Ground Mixture and in the Inclusion Complex vvith Di-o-

methyl-~-cyclodextrin•. Int. J.

Phann., 31, 25-31, 1986.

19. Uekama, K., Otagiııi, M., Irie, T .•

Seo, H. and Tsuruoka, M., (<In1- provement of Dissolution and Absorption Characteristics of

Phenytoıin by a Water-soluble

(3 -cyclode::-~trin - epichlorohydrin

Polymer», ibld, 23, 35-42, 1985.

20 Uekama, K, Otagiri, M., Sakai, A., Irie, T., Matsuo, N., and Matsuoka, Y., ı<Improvement

in the Percutaneous Absorption of Beclomethasone Dipropiona- t:e by-y-cyclodextrin Complex-

atıions>}, J. Pharm. Pha.rmacol, 37, 532-535, 1985.

21. Otagiri, M., Fujinaga, T.,, Sakai, A, and Ue};:ama, K., «Effects of

~ and y Cyclodextrins on Re- lease of Betamethasone frorn Ointment Bases)), Chem. Phar:m..

Bul!., 32, (6), 2401-2405, 1984.

22. Okamoto, H., Komatsu, H., Has-

hıida, M., and Sezaki, H., «Ef- fects of ~-cyclodextrin and di-o·

methly-~-cyclodextrin on the Percutaneous Absorption of Butylparaben, Indometlıacin

and Sulfanilic Acİd», Int. J.

Phann., 30, 33-45, 1986-

23. Uekama, K., Imai, T., Maeda.

T., Irie, T., Hirayama, F, and Otagiri, M., «Improvement _of Dissolution and Suppository Re- Iease Characteristjcs of Flurbi- profen by Inelusion Complexa- tion wıith Heptakis (2, 6-ili-o-

methyl)-~-cyclodextrin>, J. Ph·

arın. Sci., 74 (8), 841-845, 1985.

24. Iwaoku R., Arimori, K., Naka- no, M. and Uekam-a, K., «En- hanced A'bsö'rption of Phenobar-

391

bital from Suppositories Con- taining Phenobarbital-~-cyclo·

dextrin Inclusion Complexı>,

Chem. Phann. BuU., 30 (4), 1416- 1421, 1982.

25. Duchene, D., Vaution, C., Glo- mot, F., «Cyclodextrins, Their

""J alue in Pharmaceutical Tech-

nology», Drug. Dev. Ind. Pharm., 12 (11-13), 2193-2215, 1986.

392

26. Shankland, N., Johnson, J.R.,

«Enhanced Drug Dissolutıion

from An Ointment Base By Cyclodextrin Complexation», J.

Pharm. Phannacol., 36 suppl.

21P, 1984.

27. Nagai, T., Shirakura, O., Nam- bu, N., 3rd Int. Conf. on Phar- maceutical Technology, Paris, 31 May/2 June 1983, vol. V, 263.