R
uhsal bozukluklarýn biyolojik düzeneklerine iliþkin kuramlar beyin nörotransmitter sistemleri üzerine odaklanýrlar. Depresyon da bu grup hastalýk-lar içinde ön sýrahastalýk-larda yer almaktadýr. Nörotrans-mitterler santral sinir sistemleri arasýndaki iletiþimi saðlayan moleküllerdir (Kuczenski ve Knapp 1990). Nörotransmitterlerin içinde önemli yer tutan peptidler yapýlarýnda yüzden az aminoasit bulunduran kýsa zin-cirli proteinlerdir. Nöropeptidler büyük ölçüde nöro-modülatör ve nörohormon olarak görev yapar. Bu iþlevleri yanýnda lokal olarak nörotransmitter iþlevleri de vardýr (Yüksel 1998). Peptidler sinir hücresinin bedeni içinde, DNA tarafýndan taþýnan kalýtýmsal bilgi ile yapýlýrlar. Bu yapým olayý, sinir terminalinde bir-takým enzimlerin kimyasal maddelere etkisi ile yapýlan diðer biyojenik amin ve aminoasit nörotrans-mitterlerinkinden oldukça farklýdýr (Birsöz ve Turgay 1994). Peptidlerin iþlevi peptidazla sonlandýrýlmak-tadýr. Ayný nöronda peptidler ve basit nörotransmitter-ler ayný anda bulunabilmektedir (Yüksel 1998). Tablo 1'de bilinen bazý peptidlerin doku lokalizasyonuna göre sýnýflandýrmasý yer almaktadýr (Schwartz 1991, Owens ve ark. 2000).Sentez edildikten sonra peptid nörotransmitterler sinir hücresi aksonlarý boyunca ilerleyip akson termi-nalinde depo edilirler. Kalsiyum kullanan
mekaniz-malarla açýða çýkarýlýrlar ve peptidler için özel olan reseptörlerce tutulurlar. Peptid reseptörleri biyojenik aminlerin reseptörleri gibi davranýrlar. Diðer sinir hücresinin uyarýmý görevini bitirerek reseptörlerden ayrýldýktan sonra peptidler sinaps aralýðýnda yýkýma uðrarlar.
Þimdiye kadar tesbit edilen nöroaktif peptidlerin sayýsý yüzden fazladýr. Araþtýrmacýlar MSS'de belki de üçyüzden fazla peptid olabileceðini varsaymaktadýr-lar. Beynin tümünde yer almakla birlikte en fazla lim-bik sistemde yer alýrlar.
Peptid nörotransmitterlerin en önemlileri endojen opiyoidler, hipotalamik hormonlar, kolesistokinin, norotensin, somatostatin, P maddesi ve vazopressin olarak sayýlabilir.
Hipotalamik hormonlar, hipotalamus dýþýndaki beyin alanlarýnda da bulunmuþtur. Bu, hipotalamus dýþý sinir hücrelerinde de peptidlerin nörotransmitter olarak görev yaptýðýnýn göstergesi olabilir. Bu yazýda depresyon etiyolojisinde en çok sözü edilen nöropeptidlerden söz edilecektir.
Somatostatin
Duygulaným bozukluklarýnda rolü olduðu sanýlmak-tadýr. Diðer nöropeptidlerin bazýlarýnda olduðu gibi somatostatin de GRF'nin izole edilmesi giriþimleri sýrasýnda beklenmedik bir þekilde bulunmuþtur. Somatostatin bir tetradekapeptiddir. Somatostatin aminerjik ve kolinerjik nörotransmitterlerin turnoveri-ni artýrmaktadýr. Pek çok nöropeptid transmitterde Doç. Dr. Asena AKDEMÝR*, Uz. Dr. Sibel ÖRSEL*,
Dr. Akfer KARAOÐLAN*
olduðu gibi somatostatinin merkezi sinir sistemine uygulanmasý ile çeþitli psikolojik etkiler ve davranýþlar ortaya çýkar. Somatostatin insanda ve hayvanlarda analjezi saðlamasýnýn yanýnda uyku paterni, lokomo-tor aktivite, bellek iþlemleri üzerine de etkilidir. Depresyonlu hastalardaki, deðiþmiþ uyku yeme alýþkanlýklarý ve psikomotor aktivite nedeniyle bu pep-tid ilgi konusu olmuþtur. Depresyonlu hastalarda BOS somatostatin konsantrasyonlarýnda belirgin bir düþüþ gösterilmiþtir. Ölümü takiben ilk 6 saat içinde beyin somatostatin düzeylerinin çok hýzlý bir þekilde azal-masý postmortem çalýþmalarý zorlaþtýrmaktadýr. Somatostatin düzeyi ile depresyonun ciddiyeti arasýn-da bir korelasyon saptanmamasýna raðmen klinik düzelme gösteren depresyon hastalarýnda BOS somatostatin düzeylerini normal konsantrasyonlara doðru bir yükseliþ sergilemektedir. 9 hastadan oluþan
bipolar I bozukluðu olan bir grup hastanýn takibinde BOS somatostatin konsantrasyonlarý depresif dönem sýrasýnda belirgin olarak düþük gözlenirken manik sýrasýnda düzelmiþtir. Ancak bu bulgularýn diagnostik bir yararlýlýðý yoktur çünkü benzer deðiþiklikler bir dizi nörolojik bozuklukta da psikiyatrik komorbidite olmaksýzýn gözlenmektedir (Owens ve ark. 2000). Kortikotropin Salgýlatýcý Hormon (CRH)
1981 yýlýnda izole edilen 41 aminoasitli bir peptid olan CRH SSS'deki stratejik daðýlýmý nedeni ile meme-lilerin strese yanýtýnda otonomik, endokrin, immun ve davranýþsal komponentlerin major koordinatörü olarak görülmüþ ve bu konuda çalýþmalar yapýlmýþtýr. CRF1 ve CRF2 (kortikotropin salgýlatýcý faktör 1 ve 2) reseptör anormalliklerinin anksiyete, depresyon, yeme bozukluklarýyla birlikte kardiyak ve inflamatuar Tablo 1. Nöroaktif peptidler: Doku lokalizasyonuna göre sýnýflanan beyin peptidleri
Hipotalamik salgýlatýcý hormonlar Diðer peptidler
Somatostatin Gastrointestinal peptidler
Kortikotropin salgýlatýcý hormon (CRH) Kolesistokinin Büyüme hormonu salgýlatýcý hormon (GhRH) Gastrin
Nörotensin
Nörohipofizyal hormonlar Pankreatik polipeptid Vazopresin P maddesi
Oksitosin Vazoaktif intestinal peptidler Metionin-enkefalin
Pituiter peptidler Lösin-enkafalin Adrenokortikotropik hormon Ýnsülin β- endorfin Glukagon α- melanosit stimule edici hormon Bombesin Prolaktin Sekretin Luteinize edici hormon Somatostatin
Büyüme hormonu Tirotropin releasing hormon Tirotropin Motilin
Kalp - atrial natriüretik peptidler Diðerleri Anjiotensin II Badikinin Uyku peptidleri Kalsitonin Nöropeptid Y Galanin K maddesi (nörokinin)
hastalýklarýn patofizyolojisinde rolü olduðu düþünülmektedir (Dautzenberg ve Hauger 2002). CRH'nin major depresif bozukluktaki rolü ile ilgili yapýlan çalýþmalarda CRH hipersekresyonu olduðu saptanmaktadýr. CRH deney hayvanlarýna verildiði zaman hiperkortizolizm ve major depresyonla iliþkili anoreksi, azalmýþ libido gibi olaylara neden olduðu gösterilmiþtir (Gold ve ark. 1988, Modell ve ark. 1997). Major depresif bozuklukta hipotalamik-pitu-iter-adrenal aksta aktivite artýþý olmaktadýr. Bu aksda-ki deðiþiklikler sonucu; hiperkortizolemi, BOS CRH konsantrasyonunda artýþ, deksametazon supresyon testinde kortizol supresyonuna direnç ortaya çýkmak-tadýr. Bir çalýþmada ÝV veya SC CRH verilmesi sonucu, normal denekte ACTH, β-endorfin, β-lipotropin ve kor-tizol artýþý þeklinde bir yanýt alýnýrken, depresyon ölçütlerini karþýlayan denekte kortizol artarken ACTH ve beta-endorfin seviyelerinde artýþ olmadýðý gözlen-miþtir. Klinik düzelme ile birlikte ACTH yanýtý düzelmektedir. Depresyondaki bu CRH'ye karþý azalmýþ olan ACTH yanýtý için iki kuram geliþti-rilmiþtir; ilkine göre hipotalamik CRH hipersekres-yonuna baðlý olarak pitiuter CRH reseptörlerinde down-regülasyon olmaktadýr. Ýkinci hipoteze göre ise hipofizin glukokortikoid negatif geri bildirime karþý duyarlýlýðý deðiþmiþtir (Owens ve ark. 2000).
Fluoksetin ile yapýlan bir çalýþmada depresyonun flu-oksetin ile tedavisinde BOS CRH ve BOS arginin vazopressin konsantrasyonlarýnda belirgin azalma olduðu gözlenmiþtir (De Bellis ve ark. 1993). Yine baþka bir çalýþmada etkin bir antidepresan etkinlik saðlayan EKT'den sonra BOS CRH düzeylerinde düþüþ bulunmuþtur (Nemeroff ve ark. 1991).
Baþka bir çalýþmada antidepresan tedaviden 6 ay sonra depresyon gözlenmeyen 15 kadýn hastanýn BOS CRH düzeyleri, 6 aylýk dönemde relaps gösteren 9 hasta ile karþýlaþtýrýldýðýnda belirgin olarak düþük bulunmuþtur. Bu, antidepresan tedavi sýrasýnda BOS CRH düzeylerindeki artýþýn erken semptomatik geliþmeye raðmen zayýf yanýtýn habercisi olabileceðini göstermektedir (Owens ve ark. 2000).
Preklinik çalýþmalarda CRH hipersekresyonu CRH-reseptörlerinde down-regulasyonla iliþkili görülmüþ-tür. Bununla ilgili olarak yapýlan bir çalýþmada da inti-har sonucu yaþamýný yitirmiþ kurbanlarýn frontal kor-tekslerinde CRH reseptörlerinde uyumsal bir down regülasyon bulunmuþtur (Nemeroff ve ark. 1988).
Gonadal Düzenleyici Steroidler
GnRH primer olarak hipotalamusta bulunur. Postsinaptik hücrelerde hem inhibitör hem eksitatör etkileri vardýr ve bir nöromodülatör gibi iþlev görür. Primer etkisi seksüel davranýþ üzerinedir; ancak SSS'nin geliþimine katkýda bulunduðu gibi uyarýla-bilirlik ve anksiyetenin genel kontrolüne de katkýda bulunmakta olduðu düþünülmektedir. Hipotalamik-pitiuter-gonadal aksdaki düzensizliklerin peri ve post menapozdaki kadýnlarýn endojen depresyonu ve post-partum depresyon üzerinde etkili olduðu düþünülmektedir. Bunu destekler þekilde bazý kadýn-larda östrojenin antidepresan etkisi gözlenmiþtir (Goldman ve ark. 1985).
Depresyon etiyolojisinde ayrýca triptofan uygulan-masýna azalmýþ prolaktin salýnýmý, FSH, LH ve erkek-lerde testesteron düzeylerinde azalma bildirilmiþtir (Hu ve Reus 2000).
Vazopressin-Oksitosin
Bu iki nöropeptid de 9 aminoasitten oluþur ve hipota-lamusun supraoptik ve paraventriküler nükleuslarýn-da sentezlenirler. Her ikisi de iyi bilinen periferik etki-lerine ek olarak SSS'de nörotransmitter olarak taným-lanmýþlardýr ve davranýþ üzerine çeþitli etkileri ola-bileceði düþünülmektedir.
Vazopressin norepinefrinin etkilerinin ayarlanmasýn-da rolü olmasý nedeniyle duygulaným bozukluklarýnýn patofizyolojisinde rolü olabilecek bir hormondur. Vazopressinin dikkatte, bellekte ve öðrenmede rol oynadýðý düþünülmektedir. Vazopressinin salýnýmý stresle, aðrýyla, egzersiz, morfin ve nikotin kullanýmý ile ve barbitüratlarla artmakta; alkol alýmý ile düþmek-tedir. Uygunsuz vazopressin salýnýmý açýk olmayan nedenlerle psikiyatrik bazý hastalýklarda da spontan olarak ortaya çýkabilmektedir. Santral vazopressin düzeyindeki yükselmeler insanlarda agresif davranýþ öyküsü ile iliþkilidir (Hu ve Reus 2000).
Depresyonlu hastalarda sirkadien ritm bozukluklarý-nýn sýk olmasý nedeni ile sirkadien ritmin düzenlen-mesinde önemli rolü olan suprakiazmatik nükleus ve major nöropeptidlerinden olan vazopressin bu konuda ilgi odaðý olmuþtur. Bu konuda yapýlan ve kontrollü (11 hasta -8 depresyon, 3 bipolar- 11 kontrol) bir çalýþ-mada suprakiazmatik nükleusta depresyondaki has-talarda AVP-immunreaktif nöronlarýn azalmasý gerek-tiði hipotez edilmiþ ancak çalýþma sonrasýnda bu nö-ronlarýn azalmadýðý hatta arttýðý görülmüþtür. Bunun
yanýnda hipotezi destekler biçimde depresif olgularda AVP'nin sentez ve salýnmasýnda bozukluk olduðu görülmüþtür (Zhou ve ark. 2001).
Tiroid Hormonlarý
Tiroid sisteminin düzenleyici hormonlarýnýn ve peptid-lerinin SSS'deki β-adrenerjik reseptörleri etkileye-bilmesi nedeni ile geleneksel endokrin iþlevlerine ek olarak duygudurum düzenlenmesinde de rol oynadýðý düþünülmüþtür. Perinatal dönemdeki tiroid patoloji-lerinin neden olduðu nörolojik belirtilerden yola çýkýlarak tiroid düzenleyici sisteminin SSS'nin geliþi-minde önemli bir rol oynadýðý bilinmektedir. Bu düzenleyici sistemde yer alan T3, T4, TSH ve TRH'den TRH SSS'ye geniþ olarak yayýlmýþtýr ve genellikle postsinaptik hücrelerde inhibitör etki gösterir. Bu pep-tidlerin duygudurum ve davranýþlarýn düzenlenme-sine katkýda bulunduðu düþünülmektedir. Örneðin hipotiroidi depresyon, kognitif bozulma, konfüzyon ve psikotik semptomlarla; hipertiroidizm ise anksiyete, huzursuzluk, ve irritabilite ile karakterizedir. Depresyondaki hastalarýn üçte birinde TRH'ye karþý TSH yanýtý bozulmuþtur. Ancak TSH yanýtý körleþmiþ hastalarda klinik özellikler konusundaki veriler kýsýtlýdýr. Ayrýca yapýlan bazý çalýþmalarda depresyon-lu hastalarýn %10'unda tiroid antikorlarý saptanmýþtýr. Yine antidepresan tedavinin yetersiz kaldýðý bazý depresif hastalarda tiroid hormonu (T3, T4) ve-rilmesinin tedaviye yanýtý hýzlandýrdýðý ve artýrdýðý gözlenmiþtir. Bazý ilaçlarla yapýlan çalýþmalar tedaviye yanýt vermeyen olgularda saptanan tiroid patolojilerinin normale dönmesinden sonra antidepre-san tedaviye yanýt alýndýðýný belirtmektedirler (Owens ve ark. 2000).
Depresyonda TSH körleþmesinin anlamý klinisyenler için önemli sorulardan biri olmuþtur. Çünkü körelmiþ TSH yanýtý alkol baðýmlýlýðý olan erkeklerde, border-line olgularda da görülebilmektedir. Depresyondaki hastalarda %26 olan körleþme oraný normal kiþilerde de %4 civarýndadýr (Ceylan ve Çetin 1991).
P Maddesi
Asetilkolin ve serotonin ile birlikte bulunmaktadýr. Bir çok primer, çevreden merkeze doðru gelen sensorial sinir hücresi iletiminde temel nörotransmitter olarak çalýþtýðý keþfedilmiþtir. Hem aðrý iletiminde hem de hareket bozukluklarýnda ve özellikle de Huntington korede sorumluluðu olabilecek bir peptid olarak görülmektedir. Duygulaným bozukluklarýnda da bir rolü olabileceði düþünülmektedir.
P maddesi ve üzerinden etki ettiði neurokinin-1 resep-törlerinin (NK1) aðrýnýn algýlanmasýnda etkili olduðu ve NK1 reseptör antagonistlerinin potansiyel analjezik olduðu bilinmektedir. Ancak buna ek olarak P madde-si ve agonistlerinin ankmadde-siyete ile iliþkili olabileceði (Aguiar ve Brandao 1996) ve "sýçanlarda" yapýlan bir çalýþma sonucu NK1 blokajýnýn anksiyolitik etkilerinin olabileceði söylenmektedir (File 1997) Kramer ve arkadaþlarýnýn 1998'de yaptýklarý bir hayvan modeli çalýþmasýnda NK1 reseptör antagonistlerinin antidep-resan ve anksiyolitik etkisi olabileceði öne sürülmüþtür. Bu antagonistlerle ilgili böyle bir etki gösterilememesine raðmen NK1 reseptörlerinin mood bozukluklarýndaki rolü gündemdedir (Kramer ve ark. 1998). 1999 yýlýnda yapýlan bir çalýþmada duygudu-rum bozukluklarýnda Substans P'nin etkisinin araþtýrýlmasý için 13 bipolar, 13 unipolar depresyon, 14 þizofreni ve 14 kontrol olgusu ile post-mortem anterior singulat girus NK1 reseptör dansitesi araþtýrýlmýþ ancak gruplar arasýnda miktar olarak önemli bir fark bulunamamýþtýr. Ancak unipolar depresyonda reseptörlerin diðer gruplara göre katlar arasýnda farklý daðýlým gösterdiði gözlenmiþtir. Bu konuda daha geniþ araþtýrmalara ihtiyaç vardýr (Burnet ve Harrison, 1999).
Endojen Opioidler
Nöropeptidler içinde en kapsamlý incelenmiþ olaný opi-oidlerdir. Endojen opioidler peptid nörotransmitter-lerin en büyük gruplarýndan biridir. Enkefalin ve endorfinlerden oluþur. Enkefalinler beyin sapýnda, amigdala, serebral korteks, korpus striatum, talamus ve periakuaduktal gri bölgelerde yüksek oranda bulu-nur. β endorfinler pituiter, ön hipotalamus, septal alan ve periakuaduktal gri bölgelerde yüksek konsantras-yonlarda bulunur (Yüksel 1998). Bu peptidlerin aðrýnýn algýlanmasýnda, davranýþ ve çeþitli psikolojik tepkiler üzerinde etkileri olduðu düþünülmektedir. Duygulanýmýn düzenlenmesinde ve dengeli tutul-masýnda rol oynayabilecekleri belirtilmiþtir.
Genel olarak aðrý regülasyonu, anksiyete ve bellek üzerinde etkisi vardýr. Bunun yanýnda cinsel iþlev, beslenme, ýsý ve kan basýncý regülasyonunda da yer alýrlar. Affektif bozuklukta, þizofrenide ve yeme bozukluklarýnda bildirilen bir dizi endojen opioid anomalisi vardýr. Kortizol ve pineal bez - melatonin aksýna katýlan hormonlarla prekürsörlerinin ayný olmasý nedeni ile opioidlarýn da aðrý, anksiyete ve bellek üzerinde etkili olduðu varsayýlmaktadýr (Hu ve Reus 2000).
Endorfinler strese yanýt olarak salýnmaktadýr. Depresif hastalarda β endorfin düzeyleri yüksek bulunmuþtur. Bu yanýt depresyona özgü olabileceði gibi depresyonla iliþkisiz bir þekilde stres düzeylerinin yüksek olmasý-na baðlý olabilir (Pickar ve ark. 1981).
Kolesistokinin
Kolesistokinin GABA ve dopaminle birlikte bulu-nabilir. Þizofrenide, yeme ve hareket bozukluklarýnýn, depresyonda ise iþtah bozukluðunun patofizyolo-jisinde rolü olabileceði düþünülmektedir. Dopamin ile birlikte bulunmasý dopaminin sorumlu olduðu bazý psikiyatrik hastalýklarýn etiyolojisinde yer alabileceði-ni düþündürmüþtür (Ceylan ve Oral 2001).
Nörotensin
Dopamin ve norepinefrin ile birlikte bulunmaktadýr. Bu peptidin dopaminerjik sinir iletiminde kolay-laþlaþtýrýcý bir rolü olduðu sanýlmaktadýr.
Melatonin
Diurnal, noktürnal veya mevsimsel davranýþ deðiþik-likleri, çevrede olan deðiþikliklere pasif olarak ortaya çýkmaktan çok endojen sirkadyen pacemaker tarafýn-dan ayarlanmaktadýr. Sirkadyen saat mekanizmalarý hipotalamik, suprakiazmatik nükleusda yerleþen üst
yapý tarafýndan senkronize edilmektedir. Melatonin sirkadyen ritm düzenleyen mekanizmalarýn prototi-pidir ve sirkadiyen ritm ve uyku davranýþlarý üzerinde güçlü etkileri olan bir hormondur. Melanosit stimüle edici hormonun bellek ve öðrenme üzerinde rolü ola-bileceði ve antidepresan etkilerinin olduðuna dair çalýþmalar vardýr.
Diðer hormonlarýn aksine anormal melatonin sal-gýlanmasýnýn patofizyolojideki rolü yeterince anlaþýla-mamýþtýr (Cardinali 2000, Kayumov ve ark. 2000). Sonbahar veya kýþ mevsimlerinde tekrarlayan depresyonlarla giden mevsimsel duygudurum bozuk-luðu parlak ýþýkla tedavi edilebilmektedir. Depresyonda melatoninin rolü ve salgýlanma düzey-leriyle ilgili yapýlan çalýþmalarda melatonin düzeyinin düþüklüðü saptanmaktadýr (Ceylan ve Oral 2001.) Bunun yanýnda depresyonu olanlarda belli saatlerde melatonin düzeylerinin kontrollere göre daha yüksek olduðu, fakat bu durumun depresyonun klinik özel-likleriyle baðýntýlý olmadýðý belirtilmektedir (Szymanska ve ark. 2001). Uyku bozuklukluðu olan-larda melatoninin rolü üzerine kontrol grubuyla yapýlan bir çalýþmada, melatoninin düzeylerinin fark-lý olmadýðý belirtilmektedir (Basket ve ark. 2001).
KAYNAKLAR
Aguiar MS, Brandao ML (1996) Effects of microinjections of the neuropeptide substance P in the dorsal periaqueductal grey on the behavior of rats in he plus maze test. Physiol Behav, 60:1183-1186.
Basket JJ, Wood PC, Broad JB ve ark. (2001) Melatonin in older people with age-related sleep maintenance problems: A com-parison with age matched normal sleepers. Sleep, 24(4):418-424.
Birsöz S, Turgay A (1994) Psikiyatride Ýlaç Tedavisi. Ankara, Medikomat, s.47-81.
Burnet PWJ, Harrison PJ (1999) Substance P (NK1) Receptors in the cingulate cortex in unipolar and bipolar mood disorder and schizophrenia. Biol Psychiatry, 47:80-83.
Cardinali DP (2000) The human body circadien: How the bio-logic clock influences sleep and emotion. Neuroendocrinol Lett, 21(1):9-15.
Ceylan ME, Çetin M (1991) Depresyon spektrum bozukluk-larýnda TRH'ye karþý TSH yanýtýnýn deðerlendirilmesi. Klinik Geliþim, 4:1598-1599.
Ceylan ME, Oral TE (2001) Etiyoloji, Araþtýrmada ve Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. Duygudurum Bozukluklarý, Ýstanbul, s.73-99.
De Bellis MD, Gold PW, Geracioti TD ve ark. (1993) Association of fluoksetine treatment with reductions in CSF concentrations of corticotropin-relasing hormone and arginine vasopressine in patients with major depression. Am J Psychiatry, 150:456-457.
Dautzenberg FM, Hauger RL (2002) The CRF peptide family and their receptors: Yet more partners discovered. Trends Pharmacol Sci, 23:71-77.
File SE (1997) Anxiolytic action of neurokin 1 receptor antag-onist in social interaction test. Pharmacol Biochem Behav, 58:747-752.
Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP (1988) Clinical and bio-chemical manifestations of depression: Relation to the neuro-biology of stress. N Engl J Med, 319:413-420.
Goldman J, Wachtenberg BL, Liberman B ve ark. (1985) Contrast analysis for the evaluation of the circadian rhythms of plasma cortisol, androstenedione, and testesteron in nor-mal men and the possible influence of meal. J Clin Endocrinol Metab, 60:164-167.
Hu RJ, Reus VI (2000) Neurochemistry in psychiatry, Review of Gen Psychiatry. HH Goldman (Ed), 5. Baský New York The McGraw- Hill Companies, s.78-95.
and circadian rhythm disorders. Semin Clin Neuropsychiatry, 5(1):44-55.
Kramer MS, Cutler N, Feigner J ve ark. (1998) Distinct mecha-nism for antidepressant activity by blockade of central sub-stance P receptors. Science, 281:1640-1645.
Kuczenski R, Knapp S (1990) Neurochemistry of drug. Neurotransmitter interactions. R Michels (Ed), Psychiatry, Philadelphia: JB Lipincott Company, Bölüm 48.
Modell S, Yassouridis A, Huber J ve ark. (1997) Corticosteroid receptor function is decreased in depressed patients. Neuroendocrinology, 65:216-222.
Nemeroff CB, Bissette G, Akil H ve ark. (1991) Neuropeptide concentrations in the cerebrospinal fluid of patients treated with electroconvulsive therapy: Corticotropin-releasing factor, Betaendorfin and somatosatin. Br J Psychiatry, 158:59-63. Nemeroff CB, Owens MJ, Bissettte G ve ark. (1988) Reduced corticotropin releasing factor binding sites in the frontal cor-tex of suicide victims. Arch Gen Psychiatry, 45:577-579.
Pickard D, Dewis GC, Schultz SC (1981) Behavioral and bio-logical effects of acute beta endorfin injection in depressed and schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 138:160-166. Owens MJ, Nemeroff CB, Bissette G (2000) Neuropeptides: Biology and Regulations. Kaplan ve Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. BJ Sadock, VA Sadock (Ed), 7. Baský, Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, s.68-69. Schwartz HJ (1991) Chemical messengers: Small molecules and peptides, Principles of Neural Science. ER Kandel, HJ Schwartz, TM Jessell (Ed), 3. Baský, New York, Elsevier Science Publishing Co., Inc., s.214-234.
Yüksel N (1998) Beyin biyokimyasý ve davranýþ, Psikofarmakoloji. Ankara, Bilimsel Týp Yayýnevi, s.55-56. Zhou JN, Ricmersma RF, Unmchopa UA ve ark. (2001) Alterations in arginin vasopressin neurons in the suprachias-maticc nucleus in depression. Arch Gen Psychiatry, 58:655-662.
