Psoriasisin Etyopatogenezi
Etiopathogenesis of Psoriasis
Tülin Ergun
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: D r . Tülin Ergun, Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye G s m: 0532 495 85 45 E-posta: tulinerg@yahoo.com
Ö z e t
Psoriasis s›k görülen, deri ve eklemleri tutan kronik enflamatuar bir hastal›kt›r. Metabolik sendrom ve kardiovasküler hastal›k riskini artt›rmaktad›r. Son y›llarda hastal›¤›n oluflumuna neden olan immünolojik yolaklar ve genetik faktörlerin giderek daha iyi anlafl›lmas›na karfl›n etyoloji belirsizli¤ini korumaktad›r. Bu derlemede hastal›¤›n patogenezinde etkin olan hücreler-d e n T-lenfosit, hücreler-denhücreler-dritik hücre, nötrofil, makrofaj, mast hücresi ve keratinositlerin rolü tart›fl›larak immünpatogenez ö z e t l e n e c e k t i r . (Turkderm 2008; 42 Özel Say› 2: 18-22)
Anahtar Kelimeler: Psoriasis, immünopatogenez, IL 12/23
S u m m a r y
Psoriasis is a common chronic inflammatory disease affecting the skin, joints and also having association with metabolic syndrome and coronary artery disease. Although recent progress has helped in elucidating the immunologic pathways and genetic basis of the disease, the etiology remains unknown. This review focuses on the role of cells involved in patho-genesis; T-lymphocytes, dendritic cell subgroups, macrophages, neutrophils, mast cells and keratinocytes and summarizes the i m m u n o p a t h o g e n e s i s . (Turkderm 2008; 42 Suppl 2: 18-22)
Key Words: Psoriasis, immunopathogenesis, IL 12/23
G i r i fl
Psoriasis, son y›llarda büyük ivme kazanan araflt›rmala-ra karfl›n nedeni ayd›nlanmam›fl bir hastal›kt›r. ‹mmü-noloji ve moleküler biyoloji dallar›ndaki büyük gelifl-melere koflut olarak etyolojide rolü olan hücreler, ara-c› inflamatuar moleküller ve yolaklar her geçen gün daha iyi ayd›nlanmaktad›r. Buna karfl›n etyoloji hala belirsizli¤ini korumaktad›r. Bu derlemenin amac›, has-tal›¤›n patogenezindeki güncel bilgileri olabildi¤ince yal›nlaflt›r›lm›fl ve anlafl›lmas› kolay biçimde özetlemek-tir. Konuyla ilgili ayr›nt›l› bilgi, kaynakçada at›fta bulu-nulan makalelerde mevcuttur.
Her ne kadar son 25 y›lda hastal›¤›n T-lenfosit arac›l› bir hastal›k oldu¤u görüflü a¤›rl›k kazanm›flsa da,
gün-cel görüfl, psoriasisin tek bir hücre grubu taraf›ndan oluflturulmad›¤› ve T-lenfositler, dendritik hücreler, makrofajlar, mast hücreleri, nötrofiller ve keratinosit-ler aras›ndaki karmafl›k iliflkikeratinosit-ler sonucu ortaya ç›kt›¤› görüflüdür. Bu nedenle bu derlemede tüm bu hücrele-rin hastal›¤a katk›s›na de¤inilecektir.
Psoriasisin ‹mmunopatogenezi
Psoriasisin karakteristik özellikleri, keratinosit hiperpro-liferasyonu, epidermis ve dermiste in f l a m a t uvar hücre infiltrasyonu ve dermis damarlar›nda genifllemedir. Bu de¤ifliklikler, hem do¤al (naive) hem de kazan›lm›fl (adaptive) immün sistemin aktivasyonu sonucu ortaya
ç › k m a k t a d › r1 - 4. Do¤al immünitenin efektör hücreleri
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
nötrofiller, NK hücreleri, plazmositoid dendritik hücreler ve mi-yeloid dendritik hücreler olup patojenlere karfl› ilk yan›t›, sürat-le, genelde ilk birkaç saat içerisinde verirler. Ancak do¤al im-mün yan›t sonras›nda imim-münolojik bellek oluflmaz. Buna karfl›n kazan›lm›fl immün yan›t T lenfositlerce , daha yavafl; genellikle günler içerisinde oluflturulur ve sonras›nda reaksiyon verilen et-kene karfl› uzun süren bir bellek geliflir. Psoriasisin klinik ve im-münolojik bulgular› örtüfltürülü¤ünde immün sistemin bu iki kolundan birinin zaman zaman öne ç›kabilece¤i görülmekte-dir. Örne¤in T-lenfosit bask›nl›¤›yla (kazan›lm›fl immün yan›t) karakterize kronik plak psoriasis, UV yan›klar›, infeksiyonlar, iritasyon gibi etkenlerle nötrofillerin bask›n oldu¤u (do¤al im-münite) generalize püstüler psoriasis veya guttat psoriasise dö-n ü fl e b i l m e k t e d i r5 - 7.
Psoriasisin primer keratinosit hastal›¤› olmay›p, yukar›da belir-tilen tüm hücrelerin birlikte oluflturdu¤u bir immün sistem has-tal›¤› oldu¤unu destekleyen gözlem ve bulgular flunlard›r: 1. A¤›rl›kl› olarak T hücrelerinin efektör ifllevlerini bask›layan siklosporine iyi yan›t,
2. Psoriasisi olmayan bir vericiden al›nan kemik ili¤inin psori-asisli bir hastaya transplantasyonu sonras› psoriasisin iyileflme-si. Benzer flekilde psoriasisi olan bir vericinin ili¤inin, transplan-te edildi¤i kiflide psoriasis oluflturmas›,
3. A¤›r kombine immün yetmezli¤i olan farelere psoriatik has-talar›n nonlezyonel derisinin transplantasyonu ve otolog peri-ferik beyaz kan hücrelerinin verilmesi sonras›nda psoriasisin geliflmesi,
4. Yüzeyinde IL-2 reseptörü tafl›yan aktive T lenfositlerin apop-tozla yok olmas›na neden olan ve bir füzyon proteini olan
D A B3 8 9IL-2 uygulamas› sonras› psoriatik deride T lenfositlerin
yok olmas›na koflut olarak deri lezyonlar›n›n da iyileflmesi, 5. ‹mmün sistemde özgün hedefleri olan biyolojik ajanlara iyi yan›t al›nmas›,
6. ‹mmün sistemin hücre ve moleküllerinin manipülasyonu ile
oluflturulan hayvan modelleri1 , 4 , 8.
Yukar›da belirtilen bilgilerin ›fl›¤›nda , öncelikle psoriasiste im-mün sistemin hangi etkenlerle aktive oldu¤u, daha sonra akti-vasyonun hangi hücreler ve mekanizmalarla gerçekleflti¤i ve son olarak ta bu konuda belirleyici olan genetik faktörlere de-¤inilecektir.
Psoriasisi Tetikleyen Faktörler
Psoriasisde immün sistemi aktive eden tek bir faktör yoktur. β hemolitik streptokok enfeksiyonu baflta olmak üzere çeflitli bak-teriyel enfeksiyonlar, H‹V, HPV 5, endojen retrovirüsler, lityum, antimalaryaller, interferonlar, beta reseptör blokerleri, mekanik iritasyon (Köbner) tetikleyici faktörler olarak kabul edilmekte-dir. Bu d›fl uyaranlar›n haricinde, organizmaya ait (self) antijen-ler olarak streptokok M proteini ile homoloji gösteren keratin 17, HSP (›s› flok proteini) ve henüz tan›mlanamam›fl bir stratum korneum antijeninin etken olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Süreci bafllatan ilk antijenin egzojen kaynakl› (Ör: bakteri vb..) oldu¤u, ancak hastal›¤›n süregenli¤inden sorumlu olan faktö-rün ise, bu antijene yap›sal olarak benzeyen (antigenic
mi-micry) bir epidermal antijen olabilece¤i ileri sürülmektedir9 , 1 0.
T - L e n f o s i t l e r i
Herhangi bir antijene maruz kal›nmas› halinde derinin antijen sunucu hücreleri (dendritik hücreler=DH) öncelikle bu antijeni
tutarak hücre içerisine al›rlar. Bafllang›çta immatür olan ve an-tijeni tutup iflleme kapasitesi yüksek olan DH’lerin içerisinde antijen ifllenir ve peptit denilen küçük parçac›klar haline geti-rilir. Bu peptitler hücre içerisinde bulunan MHC peptitleri ile birleflerek MHC-peptit kompleksi olarak hücre yüzeyine göçer. Bu süreç, bafllang›çta immatür olan DH’nin olgunlaflmas›na, migrasyon yetene¤inin artmas›na ve bölgesel lenf noduna do¤ru yolculuk edebilmesine olanak tan›r. Lenf noduna ulaflan DH’nin amac› yüzeyindeki antijeni, do¤al (daha önce herhangi bir antijenle karfl›laflmam›fl) T-hücresine sunmakt›r. Bu amaçla da DH, T-lenfosite ba¤lan›r. Bu ba¤lanma, immünolojik sinaps olarak adland›r›l›r. ‹mmünolojik sinaps›n gerçekleflebilmesi karmafl›k bir süreç olup en az 3 farkl› basama¤›n tamamlana-bilmesi halinde gerçekleflir. Bu basamaklardan birincisi yukar›-da anlat›lan, yüzeyinde peptit-MHC kompleksini tafl›yan DH ile naive T-lenfositin yüzeyindeki T-hücresi reseptörünün (TCR=T-cell receptor) ba¤lanmas›d›r. ‹mmünolojik sinaps›n ikinci basa-ma¤› yard›mc› uyar› moleküllerinin (co-stimulatory molecules) devreye girmesiyle gerçekleflir. Buna göre DH yüzeyinde sergi-lenen CD 80, CD 86 gibi yard›mc› uyar› molekülleri, T lenfosit yüzeyindeki CD 152, CD 28 gibi moleküllerle etkileflime girer. Bu basamak sonras›nda T-hücresinin apoptozla yok olmas› en-gellenir ve T hücresinin tam anlam›yla aktive olmas›n›n önü aç›l›r. Bunu izleyen üçüncü basamakta ise IL-12, IL-22 gibi sito-kinler arac›l›¤›yla DH yüzeyinde sergilenen ICAM-1 ve LFA-3, T-lenfosit yüzeyindeki LFA-1 ve CD2’ye ba¤lan›r ve sinaps›n
sta-bilizasyonu sa¤lan›r1 1 , 1 2. Bu sürecin tümü daha önce hiç
antijen-le karfl›laflmam›fl d o ¤ a l T antijen-lenfositin, DH yüzeyindeki antijeni ta-n›mas›na ve aktivasyonuna yol açar. Bu aktivasyon sonras› 3 tür T-lenfosit oluflmaktad›r;
1. Efektör T-hücresi (TE) denen, süratle inflame dokuya göç
ede-rek efektör fonksiyonlar›n› yerine getireede-rek apoptozla ölenler,
2. Efektör-bellek T-hücresi denen(TE M) sürekli kan ile periferik
dokular aras›nda göç edip dokuda bir uyaran ile karfl›lafl›nca si-tokin salanlar,
3. Santral bellek hücresi (TC M) denen ve lenf nodu ile kan
ara-s›nda göç eden, ancak ikincil bir uyaran olunca ço¤alarak efek-tör fonksiyonlar›n› gerçeklefltiren hücreler.
Psoriasis lezyonlar›ndaki T-lenfosit popülasyonunun
ço¤unlu-¤unun efektör-bellek hücreleri (TE M) oldu¤u saptanm›flt›r6.
Efektör-bellek tipi T-hücrelerinin tan›d›klar› antijenle tekrar
Resim 1. Psoriasis immünpatogenezinin an a h a t l a r › ( 5 )
I F Nα Nonspesifik aktivasyon “Tehlike” sinyalleri s s R N A ‹ m i k i m o d T L R I F Nγ P e r f o r i n G r a n z i m M D H I L - 1 7 R A Organ-Spesifik Hastal›k C r o h n U v e i t i s P s o r i a s i s S p o n d y l o a r t h r o p a t i I L - 2 2 T h - 1 7 I L - 6 , 8 T N F G M -C S F P D H A n t i j e n S t r e s Mikrobiyal ürünler ‹ l a ç l a r
karfl›laflt›klar›nda hedef dokuya göç etmelerini sa¤layan, bir baflka deyiflle hangi hücrenin hangi dokuya gidece¤ini belirle-yen yüzey antijenleri vard›r. Psoriasisde ve di¤er inflamatuar deri hastal›klar›nda efektör-bellek hücrelerinin deriye göçünü sa¤layan CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen)’dir. CLA, periferik kandaki lenfositlerin yaln›zca %10’unda sapta-n›rken psoriasis lezyonundaki lenfositlerin ço¤unlu¤unda mevcuttur. Antijenle tekrar karfl›laflma sonras›nda CLA pozitif T-lenfositlerin dokuya göçü ise çok say›da kemokin arac›l›¤›yla g e r ç e k l e fl m e k t e d i r1 , 1 3.
“ N a i v e ” T-lenfositler, yukar›da belirtilen türlerden hangisine yö-nelirlerse yönelsinler. ürettikleri sitokinlerin türü ve ifllevlerine göre Th1, Th2, Th17 ve Treg olmak üzere 4 farkl› tipe polarize olmaktad›rlar. Psoriasiste bu polarizasyonu belirleyen temel fak-törün dendritik hücrelerden sal›nan sitokinler oldu¤u düflünül-mektedir. Buna göre plazmositoid dendritik hücreler sal›nan I F N -γ ve myeloid dendritik hücrelerden salg›lanan IL-12 “ n a i v e ” T hücrelerin Th1 yönüne polarize olmas›n› sa¤lar. Th1 yola¤›, hücre içi patojenlere ve tümöre yönelik immün yan›t› sa¤lar. Th1 yan›t›n›n düzeninde bozulma ise otoimmüniteye neden olur. Psoriasis de bir Th1 paterni hastal›k olarak kabul edilmektedir. Th1 d›fl›nda son y›llarda birçok organ spesifik kronik in f l a m a-t uvar hasa-tal›¤›n ea-tyolojisinde rol oynayan ve IL-6, TGF-β a r a c ›-l›¤›yla geliflen Th17 polarizasyonunun da psoriasisde önemli
rol oynad›¤› gösterilmifltir1 , 5. Sonuç olarak psoriasisde, henüz
tan›mlanmam›fl antijene spesifik CLA+ efektör-bellek tipi T-lenfositleri, Th1 ve Th17 alt gruplar›na polarize olmakta ve uyar› halinde dokudan sal›nan kemokinler arac›l›¤›yla deriye
göçerek efektör fonksiyonlar›n› yerine getirmektedir6 , 1 1 , 1 2.
Dendritik Hücreler
Psoriatik lezyonlarda bol miktarda dendritik hücre varl›¤› sap-tanm›flt›r. Bunlar Langerhans hücreleri, dermal dendrositler, plazmositoid ve myeloid dendritik hücrelerdir. Dendritik hüc-reler, hem psoriasisteki antijenin al›n›p, ifllemden geçirilip nai-ve T-lenfosite sunumunu sa¤lar, hem de salg›lad›¤› sitokinler arac›l›¤›yla immün yan›t›n ne yönde geliflece¤ini yani T hücre-sinin hangi türe do¤ru polarize olaca¤›n› belirler. Bu nedenler-le DH’nedenler-ler, immün yan›t›n gerçeknedenler-leflip gerçeknedenler-leflmeyece¤ini, ger-çekleflecek ise de ne yönde geliflece¤ini belirleyen anahtar ro-lündeki hücrelerdir.
Tehlike sinyali olarak nitelendirilebilecek bir çok farkl› uyara-na; ilaçlar, streptokokkal antijenler, bakteri peptidoglikanlar›, stres vb.. yan›t veren plazmositoid dendritik hücreler, psoriasi-sin patogenezinde erken dönemde çok önemli rol oynayan bir sitokin olan IFNα’y› di¤er hücrelerden 1000 kat daha fazla
ü r e t m e k t e d i r l e r6. Psoriasis lezyonlar›nda plazmositoid
dendri-tik hücrelerin say›ca artt›¤› ve IFN-α yola¤›n›n aktive oldu¤u s a p t a n m › fl t › r1 4.
Psoriasis oluflumundaki çok önemli di¤er bir DH türü olan mye-loid dendritik hücreler ise TNF-α üretmekte, naive T
hücreleri-nin Th1 ve Th17 polarizasyonunu sa¤lamaktad›r3 , 1 5.
N ö t r o f i l l e r
Erken lezyonlarda epidermis içerisinde ve özellikle de parake-ratoz alanlar›nda yo¤un olarak bulunmalar›, buna karfl›n eski lezyonlarda say›lar›n›n az olmas› hastal›¤›n oluflumunda erken
evrede önemli roleri olabilece¤ini düflündürmektedir6 , 7 , 1 0.
Yap›-lan araflt›rmalarda nötrofillerin , lökosit elastaz enzimleri saye-sinde keratinosit proliferasyonuna neden oldu¤u ve epidermal
antijenlerin a盤a ç›kmas›n› kolaylaflt›rd›¤› saptanm›flt›r1 , 7N ö
t-rofillerin hastal›ktaki önemine iliflkin bir di¤er bulgu, ilaca
ba¤-l› agranulositoz durumunda psoriasisin remisyona girmesidir1 6.
Nötrofiller, hastal›¤›n, özellikler püstüler psoriasis ve guttat psoriasis gibi formlar›nda çok önemli rol oynamaktad›r.
M a k r o f a j l a r
Antijen sunma kapasitesine sahip hücrelerdendir. Hastal›k pa-togenezine en önemli katk›lar› patogenezdeki en önemli
sito-kinlerden TNFα’y› en bol üreten hücre olmalar›d›r1 , 6. Bu
hücre-ler psoriatik lezyonlarda hemen bazal membran›n alt›nda bu-lunurlar ve ürettikleri IL-6 ve IL-8 arac›l›¤›yla keratinositleri u y a r › r l a r .
K e r a t i n o s i t l e r
Keratinositler çok say›da sitokin üreterek derideki inflamatu-var reaksiyonu yönetebilmektedirler. Bu sitokinlerden TGFα, psoriatik deride sergilenmesi artm›fl olan VEGF artt›r›r,
anji-ogenesisi ve keratinosit proliferasyonunu uyar›r1. Ancak
pso-riasisdeki epidermal proliferasyonu uyaran en temel faktör
Th1 ve Th17 hücrelerince üretilen IL-20 ve IL-22’dir1 0 , 1 3. Bu
si-tokinlerden IL-22 keratinosit proliferasyonunun yan›s›ra önemli antimikrobial peptitlerden β-defensinlerin yap›m›n› da uyar›r. Psoriatik deride normal bireylerde saptanmayan birtak›m defensinlerin sergilendi¤i bilinmektedir. Psoriasisde anormal keratinizasyon nedeniyle bozuk olan epidermal ba-riyer fonksiyonuna karfl›n infeksiyon görülmemesinin en
önemli nedeni bu antimikrobial peptitlerdir1 , 1 7. P s o r i a s i s d e
antimikrobial peptitlerin de immün sistemi farkl› basamak-larda aktive edebilece¤i ve derideki inflamasyonda rol
oyna-yabilece¤ine iliflkin bulgular vard›r7.
Sitokinler ve Kemokinler
Do¤al ve kazan›lm›fl immün sistemin fonksiyonlar›n› ve hücre-ler aras› iletiflimi sa¤layan molekülhücre-ler, sitokin ve kemokinhücre-lerhücre-ler- kemokinlerler-dir. Psoriasis lezyonlar›nda, aktive T lenfositler taraf›ndan sal›-nan ve Tip 1 sitokinler olarak tan›mlasal›-nan IL-1,6,8,12, TNFα,
I F N -γ ve ayr›ca IL-23, IL-17, IL-20, IL-18’in düzeyleri yüksektir1 3.
Hastal›kta görülen kronik inflamasyon ve keratinosit
prolife-rasyonuna bu sitokinlerin neden oldu¤u bilinmektedir1. Bu
si-tokinlerden IL-2 en güçlü T-lenfosit büyüme faktörüdür. Ayr›-ca IL-6, TNFα, IFN-γ’n›n ve kendisinin üretimini uyar›r. IL-8, nöt-rofil kemotaksisini, keratinositlerin proliferasyonunu ve anji-ogenezizi uyar›r. IL-12, T-lenfositlerin ve NK (natural killer) hücrelerin proliferasyonu, fonksiyonlar› için son derecede önemlidir ve bu hücrelerden TNFα, IFN-γ sal›m›n› uyar›r. Buna ek olarak T-lenfositlerin Th1 hücrelerine dönüflümünü sa¤lar ve dendritik hücre-T-lenfosit ba¤lanmas›n› sa¤lar. IL-17, kerati-nositlerin IL-6, IL-8, GM-CSF ve ICAM-1 salg›lamas›n›, dendritik hücrelerin matürasyonunu sa¤lar. IL-20, keratinosit proliferas-yonunu sa¤lar ve derideki inflamatuvar reaksiyonlar› düzen-ler. IL-23 , psoriatik deride bol miktarda bulunur ve Th1 ve si-totoksik T-lenfosit yan›t›n› düzenler. IFN-γ, tüm lenfosit alt-gruplar› ve endotel hücrelerinin aktivasyonunu ve çok say›da sitokinin sal›n›m›n› sa¤lar. TNFα ise, psoriasisdeki in f l a m a s y o n ,
R e gül a t uvar Hücreler
Psoriasisde temel sorunun sürekli bir immün stimülasyonla m› iliflkili oldu¤u yoksa immün reaksiyonu s›n›rlayan-yat›flt›ran mekanizmalar›n ifllevsel bozuklu¤undan m› kaynakland›¤› bi-linmemektedir. Ancak yat›flt›r›c› mekanizmalar›n bozuk olabi-lece¤ine iliflkin kan›t regül a t uva r T hücreleriyle (Treg) D 4 + C D 2 5 + F o x p 3 + I L - 7 R I 0 ) ilgili araflt›rmalardan gelmifltir. Treg hücreler, normal koflullarda salg›lad›klar› IL-10, TGFβ gibi sitokin-ler arac›l›¤›yla Th1 ve Th17 hücresitokin-lerini inhibe ederek immün
ak-tivasyonu bask›larlar1 0 , 1 2. Psoriasiste Treg hücrelerin regülatuvar
fonksiyonlar›n›n bozuk oldu¤u gösterilmifltir1 8. Sonuç olarak
Treg hücrelerinin, fonksiyonel bozukluklar› nedeniyle, psoriasis-deki ana efektör hücreler olan Th1 ve Th17 hücrelerini inhibe edememeleri patogenezde önemli olabilir. Bu hücrelerin hasta-l›k patogenezinde önemli olabilece¤ini destekleyen bir veri Ale-facept (CD 2’yi hedefleyen füzyon proteini) ile uzun süreli remis-yona giren psoriasis hastalar›nda Efektör T-hücresi/ Regül a t uva r
T hücresi oran›n›n tedavi sonras› 8’den 0’a düflmesidir2.
Genetik Faktörler
Psoriasisin genetik faktörlerle iliflkili olabilece¤ini düflündüren önemli epidemiyolojik ve gözlemsel veriler mevcuttur. Örne-¤in psoriasis beyaz ›rkta s›k görülmekle birlikte (%1-2), Eskimo-lar, Okyanus adalar›n›n yerlileri gibi baz› ›rklarda hiç görülme-mekte, sar› ›rkta ve Afrikal›larda ise seyrek görülmektedir
( % 0 . 1 )8 , 1 9 , 2 0. Ebeveynlerden birinde psoriasisin varl›¤› halinde
çocukta psoriasis görülme riski %20-30, her iki ebeveynde de varsa %50-70 olarak saptanm›flt›r. ‹kizler de¤erlendirildi¤inde, ayr› yumurta ikizlerinin her ikisinde de psoriasis görülme oran› %20 iken tek yumurta ikizlerinde bu oran›n %55 oldu¤u sap-tanm›flt›r. Tüm bu veriler psoriasisin genetik faktörlerle güçlü bir iliflkisi oldu¤unu göstermekle birlikte hastal›ktan sorumlu tek bir gen lokusu belirlenmifl de¤ildir. Ancak farkl› kromo-zomlarda yer alan 9 adet psoriasis duyarl›l›k geni (PSORS 1-9) s a p t a n m › fl t › r1 9 , 2 0.
Genetik iliflki ve klinik seyir aç›s›ndan psoriasisin iki farkl› türü-nün oldu¤u bilinmektedir. Genellikle ikinci dekadda bafllayan, güçlü aile öyküsü iliflkisi olan ve daha a¤›r seyreden Tip I
psoria-sis HLA-Cw*0602, HLA-DR4, HLA-B13 ve HLA-B17 ile iliflkilidir2 1.
Özellikle HLA-Cw6 önemli olup bu doku grubunu tafl›mak bire-yin psoriasis riskini 10 kat artt›rmaktad›r. Nitekim 40 yafl›ndan önce bafllayan hastal›kta HLA-Cw6 pozitifli¤i %85 iken, 40
yafl›n-dan sonra psoriasisi bafllayanlar›n yaln›zca %15’inde pozitiftir1 9.
Geç bafllayan, daha hafif seyreden ve tedavilere yan›t› daha iyi olan Tip II psoriasiste ise genetik iliflki zay›ft›r ve belirli bir MHC
grubuyla iliflki yoktur2 1 , 2 2 . 2 3.
Doku antijenleri ve psoriasise yatk›nl›k genlerinin yan›s›ra be-lirli sitokinler ve inflamasyonda rolü olan moleküllerle iliflkili polimorfizmlerin de psoriasisde sa¤l›kl›lara k›yasla daha s›k gö-rüldü¤ü bildirilmifltir. Bunlara örnek TNF-α, VEGF, IL-1β ile
ilgi-li poilgi-limorfizmlerdir2 4. Ayr›ca farkl› toplumlarda yap›lan iki
ça-l›flmada, psoriasisdeki önemli sitokinlerden IL-12 ve IL-23’ün or-tak p40 subünitesini kodlayan IL12B, IL23R genlerinde
poli-morfizm oldu¤u gösterilmifltir2 4.
Sonuç olarak psoriasis geliflim sürecini özetlersek öncelikle bakteriler, ilaç, fiziksel travma gibi uyaranlar, derideki plasmo-sitoid dendritik hücreleri aktive etmektedir. Bu aktivasyon s›ra-s›nda bol miktarda sal›nan IFN-α, hastal›¤›n erken evresindeki
en önemli sitokindir ve myeloid dendritik hücreleri uyararak bunlar›n psoriasisdeki anahtar sitokinlerden IL-12 ve IL-23 üret-mesini sa¤lar. Bu sitokinlerden IL-12 kazan›lm›fl immün sistemi ve onun efektör hücreleri olan yard›mc› T-lenfosit fonksiyonla-r›n› uyar›r. Bu uyar› sonucunda Th1 paterni immün yan›t oluflur ve deriye antijene spesifik efektör-bellek hücreleri göçer. IL-23 ise do¤al (naive) immüniteyi uyar›r. IL-23’ün etkisiyle do-kudaki T hücreleri IL-17 salg›larlar. IL-17 ürettikleri için Th17 ad› verilen bu hücrelerden a盤a ç›kan bu sitokinin etkisiyle farkl› hücre gruplar›ndan IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF a盤a ç›kar. Bu sitokinler arac›l›¤›yla erken psoriasis lezyonlar›nda dominant hücre olan nötrofiller dokuya göçer. Ke r a t i n o s i t proliferasyonuna neden olur. IL-23’ün bir di¤er etkisi ise CD4+ ve CD8+ lenfositlerin IL-22 sergilemesini artt›rmakt›r. IL-22 ise keratinosit proliferasyonunu artt›r›p differansiasyonunu azal-tan en önemli sitokindir ve psoriatik deride epidermal hiper-proliferasyona neden olur.
Sonuç olarak psoriasisin ortaya ç›kabilmesi genetik yatk›nl›¤› olan bireylerde, uygun tetikleyici faktörlerin araya girmesi so-nucu hem immün sistemin aktivasyonu, hem inflamasyonu s›-n›rlayan mekanizmalar›n (Treg) bozuklu¤u hem de keratinosit-lerin hiperreaktif olmas› ile mümkündür. Ancak hastal›¤›n or-ganizmaya ait (self) antijenlere reaktiviteden kaynaklanan oto-immün bir hastal›k m› oldu¤u yoksa ek sojen veya endojen uya-ranlarla oluflan bir immün aktivasyon mu oldu¤u halen aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r. Bu belirsizli¤e karfl›n hastal›ktaki immün yan›t›n mekanizmalar›n›n ayd›nlat›lmas› son y›llarda tedavide bir 盤›r açan ve say›lar› giderek artan biyolojik ajanlar›n gelifltirilmesine olanak tan›m›flt›r. Hastal›¤›n tam olarak tedavi edilebilmesi ise patogenetik mekanizmalar›n daha iyi ayd›nlat›lmas›n›n yan›s›ra etkenin saptanmas›yla mümkün olacakt›r.
K a y n a k l a r
1 . Bos JD, de Rie MA, Teunissen MBM, Psikin G. Psoriasis:dysregula-tion of innate immunity. Br J Dermatol 2005;152:1098-107. 2 . Yvonne Li YY, Zollner TM, Schön MP. Targeting leucocyte
recruit-ment in the treatrecruit-ment of psoriasis. Clinics in Dermatology 2 0 0 8 ; 2 6 : 5 2 7 - 3 8 .
3 . Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature 2007;445:866-73.
4 . Sabat R, Philipp S, Höflich C ve ark. Immunopathogenesis of pso-riasis. Experimental Dermatology 2007;16:779-98.
5 . Christophers E. Explaining the phenotype heterogeneity in pati-ents with psoriasis. Br J Dermatol 2008;158:437-41.
6 . Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysio-logy of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:67-80.
7 . Büchau AS, Gallo RL. Innate immunity and antimicrobial defence systems in psoriasis. Clinics in Dermatology 2007;25:616-24. 8 . Griffiths CEM, Barker NWN. Pathogenesis and clinical features of
psoriasis. Lancet 2007;307:263-71.
9 . Fry L, Baker BS. Triggering psoriasis: the role of infections and me-dications. Clin Dermatol 2007;25:606-15.
1 0 . van de Kerkhof PCM. The evolution of psoriatic lesion. Br J Der-matol 2007;157:4-15.
1 1 . Bos JD, Hagenaars C, Das PK ve ark. Predominance of memory T-cells over naive T-cells in both and diseased human skin. Arch Dermatol Res 1989;281:24-30.
1 2 . Guttman Yassky E, Krueger JG. Psoriasis:evolution of pathogenic concepts and new therapies through phases of translational rese-arch. Br J Dermatol 2007;157:1103-15.
1 3 . Nickoloff BJ, Xin H, Nestle FO, Qin JZ. The cytokine and chemoki-ne chemoki-network in psoriasis. Clinics in Dermatol 2007;25:568-73. 1 4 . Liu YC. IPC: professional type I interferon producing cells and
plasmocytoid dendritic cell precursors. Ann Rev Immunol 2 0 0 5 ; 2 3 : 2 7 5 - 3 0 6.
1 5 . Zaba LC, Fuentes_Duculan J, Eungdamrong NJ ve ark. Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Th1/Th17 cell-polarizing myeloid dendritic cells. J Invest Dermatol 2008;17.
1 6 . Toichi E, Tachibana T, Furukawa F. Rapid improvement of psoria-sis vulgaris during drug-induced agranulocytopsoria-sis. J Am Acad Der-matol 2000;43:391-5
1 7 . Tschachler E. Psoriasis: the epidermal component. Clinics in Der-matol 2007;25:589-95.
1 8 . Sugiyama H, Gyula R, Toichi E ve ark. Dysfunctional blood and tar-get tissue CD4+ CD25high regulatory T cells in psoriasis: mecha-nisms underlying unrestrained pathogenic effector T cell prolife-ration. J Immunol 2005;174:164-73.
1 9 . Liu Y, Krueger JG, Bowcock AM. Psoriasis:genetic associations and immune system changes. Genes and Immunity 2007;8:1-12.
2 0 . Bowcock AM. The genetics of psoriasis and autoimmunity. Annu Rev Genomics Hum Genet 2005;6:93-122.
2 1 . Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset:cha-racterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Derma-tol 1985,13:450-6.
2 2 . Gudjonsson JE, Karason A, Antonsdottir AA ve ark. HLA-Cw6 po-sitive and HLA-Cw6 negative patients with psoriasis vulgaris have distinct clinical features. J Invest Dermatol 2002;118:362-5. 2 3 . Nair RP, Stuart PE, Nistor I ve ark. Sequence and haplotype
analy-sisi supports HLA-C as the psoriasis sussceptibility 1 gene. Am J Hum Genet 2006;78:827-51.
2 4 . Nair PR, Reuter A, Stuart PE ve ark. Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis. J Invest Dermatol 2 0 0 8 ; 1 2 8 : 1 6 5 3 - 6 1 .
