Isosorbit dinitrat

BIYOYARARLANIM DOSYASI 133

FABAD

Farın.

Bil. Der.

15,133-146, !990

F ABAD

J. Phamı.

Sci.

!5,133-146, 1990

Isosorbit dinitrat

Figen OCAK •

İlbeyi

AGABEYOGLU

GİRİŞ

İsosorbit

dinitrat (ISDN) 1948

yılından

beri

(1)

angina pektorisin tedavisinde ve önlenmesinde

kullanılmaktadır.

Majör metabolitleri olan 2-isosorbit mononitrat (2-lSMN) ve 5-isosorbit mononitret

(5-İSMN)

da

aynı

farmakolojik etkiyi gösteren aktif maddelerdir (2, 3). Bu nedenle

yarılanma ömrünün kısa olmasına rağmen

1SDN uzun etkili vazodilatör olarak

kullanılır.

Bu etken madde normal, sürekli etkili ve

dilaltı

tableti

şeklinde;

perkütan olarak merhem, flaster ve aerosol

şeklinde;

klinikte 1V yoldan

kullanılmaktadır.

Türkiye ilaç

piyasasında

5 ve 10

mg'lık

normal tabletler ve 20

mg'lık

retard tableti

bulunmaktadır

( 4).

FİZİKOK1MY

ASAL

ÖZEL- LİKLERİ

Beyaz, kokusuz, kristal

yapısında

bir tozdur. Molekül

ağırlığı 236'dır

(5). pH 7.4'de oktanol/su sisteminde partisyon

katsayısı

15.06 olarak

bulunmuştur

(6). Sudaki

çözünürlüğü

1.089 mg/ml'dir (5). 70oC'de erir.

Aşırı sıcaklıkta

ve çarpmada patlayabilir. Bu nedenle, laktoz ve mannilDl gibi inert bir

yardımcı

mad- deyle seyreltilerek

kullanılmaktadır.

Bu

karışıma

seyreltik 1SDN denmektedir.

Karışımdaki

ISDN

oranı

ise

%

20 ile 50

arasında değişmektedir

(7, 8).

Aynca

karışım

içine

%

1

oranında

stabilizan

örneğin

amonyum fosfat ilave edilir (7, 8).' Bu

karışım

l 5°C'nin

altında

ve

ışıktan

uzakta

saklanır

(8).

1SDN'ın

toz halinde

45°C'de 12 av boyunca; oda

sıcaklığında

ise 60 ay boyunca

dayanıklı olduğu bildirilmiştir

(9).

Yapılan diğer

bir

çalışmada da İSDN'ın

37°C'de pH l.2-10

arasında dayanıklı olduğu,

ancak pH 12'nin üzerinde

bozunduğu bulunmuştur

(10).

MİKTAR TAYİNİ YÖN-

TEMLERİ

lSDN'm miktar tayini için önerilen kolorimetrik yöntemler ancak in vitro analizlerde

kullanılmıştır

(9,

il,

12).

Bu yöntemler alkali ortamda molekülün hidroliz edilmesi ve

açığa çıkan

nitritin kolorimetrik olarak ölçülmesi

esasına cıayanır

(9).

Polarografik yöntemle

değişik

dozaj

formlarından 1SDN'ın

analiz

edilebileceği bildirilmiştir

(9, 13).

Aynca TLC ve HPLC yöntemlerinin de

İSDN

ve metabolitlerinin analizinde

kullanıldığı

görülmektedir (10, 14-16).

!SDN ve motonitrat metabolitlerinin çok iyi elektron tutucu (electron capture EC) özellik göstermesi nedeniyle EC dedektörlü (ECD) GLC

,

134

kullanılmaktadır. Bu analiz yöntemini plazmada ilk defa 1971 yılında

Göbbeler denemiştir (! 7).

FARMAKOLOJİK ÖZEL-

LİKLERİ

lSDN büyük arter ve ven

damarlarım, arteriyolleri ve özellikle venülleri genişleterek angina pectoris nöbetinin geçirilmesi ve önlenmesinde

kullanılır. Yan etkileri damar düz

kaslarım gevşetmesi sonucu oluşur.

Bunlar, taşıkardi, yüz ve boyunda

kızarma, senkop ve zonklayıcı tipte

baş ağrısı şeklinde sıralanabilir (18).

lSDN'ın normal oral dozu 5-10 mg'dır.

Ancak klinik çalışmalarda bu dozun, anginamn sıklığını azaltmada plasebodan daha etkili olmadığı görülmüştür. Bu nedenle her 4 saatte bir 20 mg oral dozda verilmektedir.

Fakat bu yüksek doz hipotansiyon,

taşikardi ve ilaca karşı oluşabilen tole- rans tehlikesini de arttırmaktadır (19).

METABOLİZMASI

lSDN oral alındıktan sonra vena

OCAKveAGABEYOGLU

porta yoluyla karaciğere ulaşır ve glutation-organik nitrat redüktaz enzi- mi tarafından denitrate edilerek metabo- litlerine dönüşür (20). Doğrudan

iV

uygulanması durumunda ise, kan hücrelerinde de metabolize olur ve bu metabolizasyon hızı, erkeklerde

dişilerden daha yüksektir (21).

Plazmada bulunan başlıca

metabolitleri, mononitrat (5-lSMN ve 2-ISMN) metabolitleridir (20). Her iki metabolit de !SDN ile aynı

farmakolojik etkiyi göstermektedir (2, 3, 22). Bu nedenle, özellikle 5-ISMN, Avrupa'da ve Türkiye'de antianginal olarak klinikte kullanılmaya başlanmıştır. lSDN ağızdan kullanıldığında hızla emilir. Verilen dozun % 25'i ilk 6 saat, % 49'u 12 saat, % 78'i 24 saat içinde ve % 99'u da 5 günde idrarla atılmaktadır. Feçesle ise dozun ancak % 0.8'inin atıldığı saptanmıştır. idrarla değişmeden atılan

ISDN ise ancak dozlamadan sonraki ilk 3 saat içinde saptanabilmektedir (2, 3).

insanlarda lSDN'rn olası metabolit

yolağı Şekil l'de görülmektedir.

2-ISHN

+---

l:SDN ----.. 5-!SHN---> 5-1 Sın! GLl.IKURO!IAT

l l

IS

1 S-GLUIWRONAT

D-SORBl 'fOL

l

Şekil 1 -ISDN'ın insanda olası metabolit yolağı (3)

Oral uygulanan lSDN'dan sonra dozun % 63'ü bu metabolitlere

dönüşmektedir (23). Bu metabolitlerden 5-ISMN glukuronit asitle konjüge halde; 2-lSMN ise sadece serbest halde idrarla

atılmaktadır. Son derece polar bir

molekül olan isosorbit'in (IS) ise sadece 5-lSMN'rn denitrasyonundan

oluştuğu saptanmıştır. Bu maddelerin

yanında idrarla yapısı pek

açıklanamayan bir metabolit de saptanmıştır. Bu metabolitin lS'de~

I

oluşan D-Sorbitol olabilece~

OCAKveAGABEYOGLU

bildirilmiştir

(3, 24).

lSDN'ın

denitrasyonundan

oluşan 5-lSMN'ın

kan düzeyinin, 2-ISMN'a göre

^yaklaşık

üç kat daha fazla

olduğu bulunmuştur

(23, 25).

Yapılan çalışmalarda

ISDN ve

meıabolitlerine

ait plazma profilleri

incelendiğinde, meıaboliılerin

organizmadan ISDN'a göre daha geç

uzaklaştığı

görülmektedir

(2,

23,

26) (Şekil 2).

Zaten

2-İSDN'ın (t112 =

l.76

saat) ve 5-!SMN'm

(tı12 = 7.6

saat)

yarılanma

ömürleri

İSDN'kinden

50

100

135

daha

fazladır

(25). Bu durum, özellikle

İSDN'm

kronik

kullanımında

ve 5-lSMN'm kanda birikmesine neden

olabilir

(26). Mononitrat

ı'netobolitlerin

kandan

uzaklaşımmm yavaş olmasının

nedeni; !SDN'm emiliminden sonra

^hızla

doku içine girmesi ve metabolizasyonun doku içinde olup, metabolitlerin kan

dolaşımı

içine doku

kompartımanından

sabit

hızda

verilmesi

şeklinde açıklanmıştır (2).

200 300

Saat

Şekil 2 - 20 mg oral lSDN uygulamasından sonra, !SDN'ın (111-@) ve

metaboliılerinin plazma profilleri (21). (0-0 5-ISMN, l!.-!J. 2-lSMN).

FARMAKOKINETİG.i ISDN'ın Damar içi (iV) Uygulan-

ması

Bu konudaki ilk

^çalışma

1980

yılında

Taylar ve

arkadaşları tarafından yapılmıştır

(27). Daha sonra 1981

yılında lSDN'ın

lV infüzyonu

sırasında

polietilen serum setlerine sorbe

olduğunun

(6 saat içinde % 30'u) bu-

lunması

nedeniyle, bu tip

çalışmalarda

cam

şırınga

ve yüksek dansiteli polie-

tilenden

yapılmış

tüplerin

ve

setlerin

kullanılmasının gerektiği bildirilmiştir

(28).

Dolayısıyla

farmakokinetik

çalıŞmalarda

bu doz

^kaybı

gözönüne

alınmak zorundadır.

Bu nedenle bu

çalışmadan

sonraki

bazı aratırmalarda

bu konunun dikkate

^alındığı

görülmektedir (27, 29).

Yapılan İV çalışmalar incelendiğinde,

ISDN'm

uyduğu kompartıman

modeli ve bu modele ait

farınakokinetik

parametreler

hakkında

kesin bir sonuca

varılamadığı

:i' '

i' i

!ii

i.

136

dikkati çekmektedir. Bu maddenin

^bazı

araştırıcılara

göre tek,

bazılarına

göre de

çifİ kompartımanlı

modele

uyduğu

ileri

sürülmüştür.

Aynca bu

çalışmaların

hemen hemen hepsinde

kompartıman

modelinden

^bağımsız

olarak parametreler

hesaplanmıştır

(25, 27, 29, 30). Bu parametrelerden olan

uzaklaşım yarılanma

ömrü 20.3 ile 79 dakika

arasında, ortalaın kalış

süresi (MRT: Mean Residence Time) ise l.9 saat olarak

bulunmuştur

(29). Bütün bu

çalışmalarda

hesaplanan klirens

değerlerinin

(135 L/saat ile 246 L/saat

arası)

gerek

karaciğer

kan

akım hızından

(90 L/saat), gerekse böbrek kan

akım hızından

(72

L/saaı)

çok fazla

olduğu

görülmektedir. Aynca bulunan

^dağılma

hacmi

değerleri

de (99 L-473 L) 70

^kg'lık

bir

^insanın

kan hacminden (14 L) çok fazla

bulunmuştur. Araştırıcılar

bunun nedenini,

1SDN'ın karaciğer

ve böbrek

--=i20·

~ _O>

...sao·

o z

·- 40·

ı.n

' _~-

OCAKveA<'>ABEYoGLU

dışındaki

bir yoldan metabolize

oluşuna bağlamaktadırlar.

in vitro

koşullarda

lSDN'm kan hücrelerinde

bozulmasının

toplam klirensi

^%

l'den

daha az etkilediği

(24, 29) ve maddenin neredeyse

^%

lOO'e varan bir oranda organizmadan

uzaklaşnğı

(2, 3) dikkate

alınırsa;

maddenin

uzaklaşımımn diğer

vücut dokularından olduğu anlaşılmaktadır.

Bu nedenle

araştırıcıların

büyük bir

çoğunluğu

rv

verilerine göre,

^İSDN'ın

parametreleri- ni hesaplamada genellikle iki kom-

partımanla

modelin esas

^alınması

ge-

rektiğini vurgulamaktadırlar.

Nitekim

yapılan

bir

çalışmada

(25), tek bir

^İV

injeksiyon

sonrasında kan

profilinin tipik iki

^aşama

göstermesi bunu

ispatlamaktadır (Şekil

3). Bu konuda Taylor ve

^ark'nın

(27)

yaptığı

incelemede; lV infüzyon

sonrasında iki

kompartımanlı

modele göre parametreler

saptanmıştır (Şekil

4).

o ; ^{2 3}

Saat

Şekil 3 - 1V 5 mg İSDN'dan sonra oluşan !SDN'ın kan profili (23),

OCAK va AC'>ABEYOÔLU ¹³⁷

DOKU

~~~~~~ ... ^{0.0732 dak_}

^-1

1 ti= 0.0070

ı:lak_

1

keı

O

ı =

0.0386

dal<

f ^!k21

^Ilı

^{- 131 L}

k12

^\1.-,= _~

262 L

_-1

~kel(!~ k12= 0.0193

^dak_₁

!V

Doz

1<21= 0.0142 dak

~

PLAZMA

Şekil

4 -

1SDN'ın iki kompartımanlı farmakokinetik

modele göre

hesaplanan parametre değerleri (25).

lSDN'ın Dilaltı Tabletinin

Uygu- da ka, 26.8 dak-

ı

olarak

/anması

belirtilmektedir

(Şekil

7) (35). Bunun

Ağız mukozasına

uygulanacak

yanında, dilaltı

uygulama için tabletin,

dilaltı

veya yanak içine

kompartıman

modelinden

bağımsız yerleştirilmesinin;

kan düzeyini olarak t112

=

64 dakika olarak

etkilediği

bu konuda

yapılan

bir

hesaplanmıştır

(29).

çalışmada saptanmıştır

(31). Bu

araştırmada,

dilalu uygulama ile elde edilen kan düzeyleri (uygulamadan sonraki 3-20

dakika

içinde), yanak içi uygulamaya göre istatistiksel olarak fazla

bulunmuştur (Şekil

5).

Elde edilen kan verilerinin;

^bazı

çalışmalarda

tek (32)

bazı çalışmalarda

ise çift

komparumanlı

modele (25, 29)

uyduğu

bildirilmektedir.

Tek

kompartımanlı

modele göre

(Şekil

6) parametre

hesabında,

emilim

hız değişmesi

(ka) 0.288 dak-1,

uzaklaşım hız değişmezi

Ckd) 0.0229 dak-1 (t112

=

30.3 dak) olarak

bulunmuştur.

Hesaplanan ka

değerinin,

erken zamanlarda yeterince örnek

alınamaması

nedeniyle

hatalı olabileceği bildirilmiştir

(32). Aynca iki

kompartımanlı

modele uyum

gösterdiği

bildirilen

^diğer

bir

çalışmada

lSDN'111 Agızdan Normal ^Tableti- nin Uygulanması

Oral uygulama

sonrasında İSDN'm

plazma düzeyi verileri,

^ilk geçiş

etkisi

neden1'ıe denekten deneğe büyük

farkWıklar

göstermektedir (33).

Normal tablet ile

^{oluşan kan}

profili verilerinin;

bazı araştırıcılara

göre, tek

kompartımanlı

modelle

açıklanmasımn

yeterli

olacağı bildirilmiştir

(32, 34)

(Şekil

6). Tek

kompartımanlı

model esas

alındığında, yaklaşık

15

dakikalık

bir gecikme süresinin

^olduğu

saptanmıştır

(25).

Kompartıman

modelinden

bağımsız

olarak hesaplanan

yarılanma

ömrü 34

dakika

olarak

bulunmuştur

(27). Sonuç olarak,

!SDN'ın uyduğu

en iyi

kompartıman

modelini saptamada oral

verilerin yetersiz

^·kaldığı

ve

parametreleri

saptamanın

çok zor

138 OCAK ve ACiABEYOOLU

~11 z

-

?-,

f ', O/Haltı mukozası

1 \,

1 ~

1 '

1 ' ,

1 o.. ....

-'O- - -

2.0

0.4 Dakika

lvanak mukozası

5 10 15 20 ^{25 30}

Şekil 5 - Yanak içi ve dilaltına 5 dakika !SDN tabletinin uygulanmasından sonra

oluşan plazma profili (29).

z o

·-

lf)

10

1

2 _{4 6} 8 Saat

Şekil 6 ^& lSDN'ın değişik formülasyônlannın verilmesinden sonra oluşan plazma profilleri (30). (O 5 mg dilaltı tableti, o 5 mg normal tablet, .., 20 mg SE tableti)

OCAK ve AGABEYOÔLU

...

100

80

~ 60

O')

c 40

20

6 8 10 12 Saat

139

Şekli 7 -tSDN'ın dilaltı tabletinin (!O mg) uygulanmasından sonra, lSDN (ıo), 5-İSMN (IJ), 2-İSMN (O)'ın plazma profilleri (23).

olduğu

bildirilmektedir (25).

edildiğinde)

2.48 ng/ml ile 6.4 ng/ml

fSDN'ın Sürekli Etkili (SE)

düzeyleri

arasında bulunmuştur

(27,

Preparatlarının Uygulanması

30, 32, 36, 37). Hesaplanan mutlak

biyoyararlanım

ise

%

19 ile

%

29

Yapılan çalışmalarda, SE ISDN arasında değişmektedir. Bu düşük oran,

tabletinin

uygulanmasından

sonra

ISDN'ın

ilk

geçiş

etkisine verilerin tek

kompartımanlı modele uğramasından ileri gelmektedir (25,

uyduğu bildirilmiştir. Uzaklaşım yarı

27, 30).

ömrü 1.5 ile 2.5 saat

arasında

(33-35), emilim

yarılanma

ömrü ise 36

dakika

(34) olarak

hesaplanmıştır. !SDN'ın

deri üzerinden uygulanan SE

preparatları

merhem, flaster ve aerosoi biçiminde imal

edilmişlerdir.

Ancak bu

preparatların

farmakokinetik özellikleri

hakkında

bir bilgiye

rastlanmamıştır.

BİYOYARARLANIMI İSDN'ın

normal tableti ile

yaklaşık

30 dakika içinde elde edilen kan tepe düzeyi (5 mg'a göre nomalize

5 mg 1SDN içeren

dilaltı

tableti ile

yaklaşık

10 dakika içinde 9.7 ile 17.9 ng,(ml

arasında

kan tepe düzeyi elde edilmektedir (25, 26, 29, 32). Bu

uygulamanın sağladığı

mutlak

biyoyararlanım oranı

ise, normal tablette

olduğu

gibi,

%

29 olarak

hesaplanmıştır

(25). Bunun nedeni, uygulama

sırasında

dozun bir

kısmının

yutularak metabolize

olması

veya

dilaltı mukozasında İSDN'ın

presistemik metabolizasyonunun

140

varlığı

olabilir (29). Bu durumda bu

uygulamanın sağlayacağı

tek yarar, tabletin

hızla dağılıp !SDN'ın

çözünmesi gibi görünmektedir

(25).

Buna

karşılık yapılan diğer çalışmalarda

ise,

dilaltı

tabletinin normal tablete göre

^yaklaşık

iki

katı

biyoyararlamm

verdiği

görülmektedir (29, 32).

Biyoyararlanım çahşmalarmm

büyük bir

çoğunluğunda, ISDN'ın

sürekli etkili tablet ve kapsülleri, normal ve

dilaltı

tabletleriyle

karşılaş tırıl mı şiardır.

Bu

karşılaştmlmada

SE preparata ait Cmax

değerlerinin

her zaman

düşük,

lmax

değerlenin

ise her zaman yüksek

olduğu

görülmektedir (30, 32, 36-38).

20 mg lSDN içeren bu preparatlar,

yaklaşık

1.5 ile 4 saat

arasındaki

bir sürede 1 ile 5 ng/ml'lik kan tepe düzeyi vermektedirler (32, 35-38).

Lutz'un

yaptığı

bir

çalışmada

(39) da SE kapsüllerin, SE tabletlere göre daha fazla tmax

değerine

sahip

olduğu bulunmuştur.

ISDN'ın

SE tableti, normal tabletine göre

%

78 ile

%

83

arasında yararlanım sağlamaktadır

(32, 36). SE kapsül için ise bu

değer % 69 olarak

bulunmuştur

(38). Aynca bu

çalışmalarda

SE kapsülün SE tablete göre

yaklaşık üç katı

fazla

biyoyararlanım sağladığı saptanmıştır

(35, 34).

Tada ve ark'mn (40) SE tablet ile

yaptıkları çalışmada, yağlı gıda alındığında,

emilimin

%

46

oranında ar1tığı saptanmıştır.

Plazma düzeyi ise

yağsız gıdalı uygulamanın

iki

katı bulunmuştur.

Buna benzer bir

OCAK ve A<'3ABEYoGLU

çalışmada

ise; SE tabletin tok

karnına alınması Cmax değerine yaklaşık beş katı

bir

artışa

neden

olmuştur (Şekil

8). Aynca aç

karnına alınan

tat\let, tok

karnına alınarta

göre

%

56

oranında bağıl biyoyararlanım vermiştir (41), Başka

bir

çalışmada, gıda alıımmn

oral

lSDN'ın

emilimine etkisi

olmadığı

da bildirilmektedir (27).

Deri üzerinden uygulanan ve lSDN içeren preparatlar

hakkında

da fazla

çalışma

yoktur. Bu konuda

yapılan çalışmaların

birinde, 100 mg ISDN içeren merhemin 200 cm2'lik deriye sürülmesiyle 6 saatte

yaklaşık

7 ng/ml'lik kan tepe düzeyi elde

edilmiştir

( 42). Aynca bu preparattan lSDN'm deriye

giriş lıızı

18.!

µg/dakika;

mutlak

biyoyararlanım

ise

%

33 olarak

bulunmuştur

(29).

Aynca 40 mg ISDN içeren flaster

şeklinde ilci

transdermal preparat,

kanda

yaklaşık

12.5 dakikada, 4.1 ile 2.82 ng/ml'lik kan tepe düzeyi

sağlamışlardır

(43, 44)

(Şekil

9).

Deri üzerine 1SDN'm aerosol

şeklindeki preparatı püskürtüldüğünde,

preparat deri üzerinde ince bir tabaka

oluturınaktaılır

(45 6). Bu tabakadan ISDN'm 20 dakik"

ıı,:inJe

deriye penetre

olduğu

bildirihnektedir. Bu preparat 60 mg ISDN verecek

şekilde

deriye

püskültüldüğünde,

20

mg'lık

SE kapsülün

oluştuduğu

kan profilinden daha yüksek düzeyde bir profil

oluşturduğu bildirilmiştir

(6)

(Şekil

10). Bu

çalışmada dozların

normalize edilmeden böyle bir sonuca

^{varıldığı}

dikkati çekmektedir.

lSDN'ın aerosol halindç

OCAK ve AGABEYOOLU

200

- 50

-l g' 5 1

- 500

-§__ ₅₀

c Ol

5

I

• ..._. ... -.:~::.ıo 5-ISM N

'"-

-..:::...r-2-İ S M N rİSDN

L....----.--.-~~::::;:..;

4 ⁸ 12 16

Saat

I I

.-S-ISMN •

'-

Şekil 8 -!SDN'ın aç (1) ve tok (Il) karnına alınan SE tabletinden (40 mg) sonra oluşan plazma profilleri (39).

141

1

i'!

,ı

'.t'

'ı'

ifr

142

__,

E

Ol c:

OCAK ve AÖABEYOGLU

n ₁

6 12 24 ^{36 48 Saat}

Şekil 9 -!SDN'ın transderrnal preparatının (Frando!®) göğüse

yapıştırılmasından sonra oluşan plazma profili. Preparat 24 saat (O) ve 48 saat (e) boyunca deri üzerinde bırakılmıştır (42).

2 4 s a

^ıo

cı •Transdermal spray(60m~

o o SE kapsül (20 mg)

24 26 28 Saat

Şekil 10 -lSDN'ın aerosol (IsoMack® Transdermal Spray ) ve SE preparatının

uygulanmasından sorıra elde edilen plazma profili (6).

kullanılması

ile elde edilen verilerde

biyoyararlanım

ile ilgili bir hesap

yapılmamışur

(45, 6). Ancak trapez

kuralı

ile AUCo--24 saat

^değeri

tarafımızdan

37.95 ng saat/mi olarak

hesaplanmıştır.

Plaster

şeklindeki

preparat ile de AUC

^değerinin

45.9 ng saat/mi

^olduğu

bildirilmektedir (44).

Sıraehl

ve ark.

'ınm

(25)

yayını

referans olarak

alınarak

ve AUC

değerleri

de dozlara göre nomalize edilip, mutlak

BY'ı hesapladığımızda,

aerosol için bu

^{değer %}

15 ve flaster için ise

^%

8.45 olarak

bulunmuştur.

Bu

değerler

aynca, normal ve dilalu

tabletine göre aerosolün

yaklaşık yarı

j

OCAK ve A~ABEYOOLU

yarıya daha az biyoyararlanım verdiğini

göstermektedir.

Kısaca

ISDN'm deri üzerinden emilimi,

diğer

preparatlarma göre çok az

olmaktadır.

Bu konudaki

çalışmalarda İSDN'ın

deri yoluyla

uygulanmasındaki

en büyük

avantajın, karaciğerdeki

ilk

geçiş

etkisini ortadan

kaldırmak olduğu bildirilmiştir

(6, 43, 45). Ancak

İSDN'ın

metabolitleri de aktif

olduğuna

göre

aynı

farmakolojik etkiyi daha uzun süre devam ettirdiklerine göre,

lSDN'ın

ilk

geçiş

etkisine

uğraması

bir

sakınca oluştur­

mayacaktır.

Bu durumda

ISDN'ın

SE olarak

kullanılan

oral ve deri üzerine uygulanan

preparatlarından sağlanacak

en önemli yarar, lSDN ve özellikle aktif metabolitlerinin kan düzeyini

uzun

bir süre sabit tutarak farmakolojik etkinin devam etmesini

sağlamak olacaktır.

KAYNAKLAR

1. Goldberg, L. "Pharmacological properties of sorbide dinitrate", Physiol.

Scand., 15, 173-187, 1948. Alınmıştır:

CA, 42: 5564 d, 1948.

2. Chasseaud, L.F.,

Down,

W.H., Grundy, R.K., "Concentrations of the vasodilator isosorbide dinitrate and its metabolites in the blood of hurnan sub- j ec ts'',

Europ. J.

Cl!n. Pharma-

col.,

8, 157-160, 1975.

3.

Down,

W.H., Chasseaud, L.F., Grundy, R.K., "Biotransformation of isosorbide dinitrate in humans", J.

Pharm. Sel., 63, 1147-1149, 1974.

4. Türk İlaç Rehberi 1985- 198 6,

Hacettepe

Yayın Birliği, Yargıçoğlu Yayınevi,

Ankara,

1985.

143

5. The Merek Index, 10. Ed.,

Merek

&

Co.,

USA, 1983, s: 751.

6. Wildfeuer, A., Fries, W., Laufen, H., Eibel, G., "Transdermale Resorption von Isosorbiddinitrat", Therapie-

woclıe, 34, 7016-7022, 1984.

7. USP XXI, Mack

Publishing

Co.,

Easton, Sayfa

574, 1985.

8. BP 1980, Addendum 1982,

Sayfa

67,

London,

1980.

9. Sivieri, L., De Angelis, J.,

"Isosorbide Dinitrate", Florey, K.

Analylical Profiles

of Drug Substances, New York, Academic Press, Cilt: 4, s. 227-244, 1975.

10. Mizuno, N., Shını:izu, C., Morita, E., "Determination of Isosorbide nitrate by high-performance liguid chromatography and their stability in aqueous solution",

J.

Chromatog., 264, 159-163, 1983.

11. Steinbach, D., Möller, H.,

"Investigations into the accuracy of dosage and release of active drug from sustained relase preparations of isosorbide dinitrate", Int.

J.

Pharm.,

!, 197-204, 1978.

12. Garcia, G., "Determination of nitrite ion using the reaction with p-pitroaniline and azu]ene", AnaL

Clıem •. 39, 1605.1607, 1967.

13. Tumer, W.R., Lenkiewcz, R.S.,

"Polarograpic determination of iso.Sorbide dinitrate",

J.

Pharm. Sci., 65, 118-121, 1976.

14. Dimov, N., Agapova, N., Levy, S., Yanachkov, l, ''Separation of nitrate esters and nitrate-aceete esters of

isosorbide'', J. Chromatog.,

285, 515-517, 1984.

15. Dietz, A., "The biotranstonna~

tion of isosorbide dinitrate in dogs and

;

ı:

144

humans", Blochem. Pharm:acol., 16, 2447-2448, 1967.

16. Maddock, J., Lewis, P.A., Woodward, A., Massey, P.R., Kennedy, S., "Determination of isosorbide dinitrate and its mononitrate metabolites in human plasma by high-performance liquid chromatography -Thermal energy analysis",

J.

Chromatog., 272, 129-136, 1983.

1 7. Gobbeler, K.H.,

"Gaschromatographische bestimmung von Isosorbid dinitrat im Blut mit Hilfe des Electron-Capture-Dedektors",

Plıarm. Ztg., 27. 961-962, 1971.

18. Kayaalp, S.O., "Antianginal

İlaçlar", Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Ankara, Nüve Matbaası, 2. Cilt., s.

877-885, 1982.

19. Needh~man, P. Corr, P.B., Johnson, E.M., "Drugs Used for the Treatment of Angina: Organic Nitrates, Calcium Channel Blockers and b-Adrenergiç Antagonists, Gillman, G.A., Goodman. L.S .• Rall, T.W., Murad, F., Goodman and Gillman's The Pharmacological Bas is of Therapeutics, New York, Macmillan Publishing Company, 7. ^basım, s: 811, 1985.

20. Needleman, P., Lang, S., Johnson, E.M., "Organic nitrnate:

Relationship between biotransformation and rational angina pectoris therapy",

J.

Pharmacol. Exp. Ther., 18!, 489-497, 1972.

21. Bennett. B.M .• Twiddy. D.A.S., Moffat, J.A., Armstrong, P.W., Marks, G.S., "Sex-related difference in the metabolism of isosorbide dinitrate following incubation in human blood", Biochem. Pharmacol. 32, 3729-3734, 1983.

OCAK ve AGABEYOOLU

22. Johnson. K.I., Gladigau, V., Schnelle, K., "Relationshlp between the pharmacodynamics and pharmacokine- tics of two oral sustained-release formulations of isosorbide

normal rnan", D:rug.

1920-1920, 1981.

dinitrate in Res., 31,

23. Laufen, H., Aumann, M .• Leitold, M., "Oral absorption and disposition of isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrates in man", Drug Res., 33, 980-984, 1983.

24. Sisenwine, S.F., Ruelius, H.W., ''Plasma co"ncentrations and urinary excretion of isosorbide dinitrate and its metabolites in the dog, J. Pharmacoı.

Exp. Ther., 176, 296-301, 1971.

25. Straehl, P., Galeazzi, R.L.,

"Isosorbide dinitrate bioavailability, ki- netics and metabolism, Clin. Pharma- col. Ther., 38, 140-149. 1985.

26. Spörl~Radun, S., Betzien, G., Kaufmann, B., Liede, V., AbShagen, U.,

"Effects and plarmacokinetics of isoso:rbide dinitrate in normal man", Eur. J. CHn. Pharmacol., 18, 237-244, 1980.

27. Taylar, T., Chasseaud, L.F., Doyle, E., Bonn. R., Da.rragh, R., Lambe, R.F., "Isosorbide dinitrate pharmacokinetics", Drug Res., 32, 1329-1333, 1982.

28. Cossum, P.A., Roberts, M.S.,

"Availability of isosorbide dinitrate, diazepam and chlonnethiazole, from iv delivery systems", Eur.

J.

Clin.

Pharmacol., 19, 181-185, 1981.

29. Morrison, R.A, Wiegand, U.W., Jahnchen, E., Höhmann, D., Bechtold, H., Meinetz, T., Fung, H.L., "Isosorbide dinitrate kinetics and dynamics after intravenous, sublingual, and percutaneous dosing in angina", Clin.

---'---~

OCAK ve AÔABEYOOLU

Plıarmacol. Tlıer •• 33, 747-756, 1983.

12. Abshagen; U., Betzien, G., Endele, R., Kaufmann, B., Neugebauer, G., "Pharmacokinetics and metabolism of isosorbide-dinitrate after intreevenous and oral administration", Eur.

J.

^Clin.

Pharmacol., 27, 637-644, 1985.

31. Pimlott, S.J., Cardiff, M.A., "A study into mucosal absorption of isosorbide dinitrate at different intraoral sites", Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 59, 145-148. 1985.

32. Assinder, D.F., Chasseaud, L.F., Taylor, T. "Plasma isosorbide dinitrate concentrations in human subjects after adminis tration of standart and sustained-release formulations", J.

Plıarm. Sel., 66, 775-778. 1977.

33. Taylor, T., Chasseaud, L.F., Major, R.M., Le af, F.C.,

"Bioequivalence of a sustained -release isosorbide dinitrate fonnulation at steady-state", Biopharm. Drug Dlspos., 6, 119-129, 1985.

34. Geigenberger, A., Degen, J., Maier-Lenz, H., "Vergleichende Plarmakokinatik und Bioverfügbarkeit von Isosorbiddinitrat und seiner

Metal:x:ıliten 5- und 2-Isosorbiddinitrat aus zwei Retardpraparaten", Drug Res., 32, 1138-1140, 1982.

35. Gladigau, V., Neurath, G., Dünger, M., Schnelle, K., Johnson, K.I.,

"Plasma levels of isosorbide dinitrate and its main metabolites following oral adminisration of two sustained release formulations in normal man", D r u g Res., 31, 835-840, 1981.

36. Chasseaud, L.F., Doyle, E., Taylor, T., Darragh, A., Labme, R.F.,

"Bioavailability of isosorbide dinitrate and its two mononitrate metabolites from sustained-release formulations",

145

Int.

J,

Cl!ıı. Piıarmacol. Tlıerap.

Toxlcol. 21, 514-518, 1983.

37. Assinder, D.F., Chasseaud, L.F., Hunter, J.0., Jung, R.U., Taylor, T.,

"Plasma concentrations of isosorbide dinitrate after oral administration of a sustained-release fomıulation to human subjects", Drug Res., 27, 156-158, 1977.

38. Rietbrock, N., Knoll, J., Merz, P.G., Menke, G., ''Bioverfügbarkeit von Isosorbiddinitrat und Isosorbid-5- mohonitrat unter Steady-state- Bedingungen", Deut. Med .. Woch.

47, 1821-1825, 1985.

39. Lurz. D., Gielsdorf, W., Rasper, l, Jaeger, H., Loew, D., "Vergleichen de Prüfüng der Bioverfügbarkeit und Phar- makokinetik von lso sorbiddinitrat-for-

mulienıngen in Retardform gegen Stan-

dardprıtparate mit Bestimmung des Iso- sorbid-5-Mononitrats", Drug Res., 35, 730-734, 1985.

40. Tada, H., Sagae, Y., Suzuki, T., Unno, K., "Comparative studies of the influence of dietary fat on plasma levels of isosorbids dinitrate from two susutained-release products", Chem.

Phar. Bull., 34, 2967-2972, 1986.

41. Chasseaud, L.F., Taylor, T., Ma- jor, R.M., Taylor, 1.W., Luckow, V., Darragh, A., Lam be, R.F.,

"Pharmakokinetik von 1 4 C - Isosorbiddinitrat nach verschiedenen Retardformulierungen", Drug Res., 33, 1298-1301, 1983.

42. Mansel Jones, D., Taylor, T., Doyle, E., Chasseaud, L.F., Darragh, A., O'Kelly, D.A., Over, H., "Plasma concentrations of isosorbide dinitrate af- ter cutaneous and sublingual doses to hu-

marı subjects,"

J.

Clin. Pharmacol., 18, 544-548, 1978.

146

43. Menke, G., Schnellharumer, R., Rietbroch, N., "Konzentrations-Zeit- Profil von Isosorbiddinitrat und seinen Metaboliten im Plasma ach perkuta-nur Resorption aus einem transdermalen therapeutischen System", Drug Res., 37, 1301-1303, 1987.

44. Tanaka, O., Chida, S., Kimura, T., Saito, T., Kato, R.,

"Pharmacokinetics of transdermal

OCAK ve Al>ABEYOGLU

susutained release formulation of isosorbide dinitrate (Frandol Tape) ⁱⁿ human subjects", Rinsho Yakuri, 13, 463-475, 1982.

45. Wlldfeuer, A., Laufen, H., Lei- told, M., "Phannacologie von Isosorbid- dinitrat nach transdermaler Applika- tion", Drug Res., 35, 1289-1291, 1985.