FGF-23 ve kardiovasküler risk

(1)

FGF-23 ve kardiovasküler risk

Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı,

Antalya

(2)

9 Ekim 2015, MEŞHED, İRAN,

ISPD ORTADOĞU ŞUBESİ KURULUŞ TOPLANTISI

Saygı ile!

(3)

Sunum planı

• Sol ventrikül hipertrofisinin kardiyak risk faktörü olarak KBH sürecindeki önemi ve patojenezi.

• Klotho-FGF23 ve sol ventrikül hipertrofisi.

• Klotho-FGF23 aksının KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi gelişimi üzerinde etkili olduğunu

düşündüren deneysel çalışmalar.

• Klotho-FGF23 aksının KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi gelişimi üzerinde etkili olduğunu

düşündüren klinik çalışmalar.

(4)

• Vasküler kalsifikasyon

-Yüksek CaXP, vasküler duvarda osteojenik genlerin aktivasyonu, fetuin-A, matrix GLA protein, osteoprotogerin gibi kalsifikasyon inhibitörlerinin eksikliği.

• Hipertansiyon,

• Diyalizdeki biyouyumsuzluk etkenleri,

• Anemi,

• Malnutrisyon.

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibrozis

KBH Evre 1-2:

Glomerüler ve interstitiel

hasar

Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539.

C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney International (2006) 70, 26–33.

+

KBH sürecinde kardiyovasküler mortalite ve morbidite artışı çok etkenli bir olaydır ve tek bir nedene bağlanamaz!

• Sol ventrikül hipertrofisi KBH’da mortalitenin en güçlü öngörücüsüdür

!.

(5)

KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi mortalite açısından en önemli bağımsız risk etkenidir

Zoccali C, et al. Left ventricular mass monitoring in the follow-up of dialysis patients: prognostic value of left ventricular hypertrophy progression.Kidney Int. 2004; 65: 1492–1498

(6)

KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi prevalansı

0 10 20 30 40 50 60 70 80

>50 25-49 <25 HD

CrCl (mL/min)

%

Levin AJKD, 1996, Foley KI, 1995

(7)

KBH’da sol ventrikül hipertrofisi patojenezi ile ilgili klasik (ve oldukça basitleştirilmiş!) açıklamamız.

Gerard M. London,Left ventricular hypertrophy: why does it happen?Nephrol Dial Transplant (2003) 18 [Suppl 8]:

VOLÜM YÜKLENMESİ BASINÇ YÜKLENMESİ

Diyastolik basınç artışı↑ Sistolik basınç artışı↑

Yeni sarkomer oluşumu Yeni myofibril oluşumu

Ventrikülde genişleme↑ Ventrikülde duvar

kalınlaşması

Eksentrik hipertrofi Konsantrik hipertrofi

Diyastolik stress artışı Sistolik stress artışı

Primer uyarı

(8)

Inflammation, Endothelial Dysfunction and Increased Left Ventricular Mass in CKD Patients:A Longitudinal Study: Kyriakos Ioannou, Vianda S.

Stel, Evangelia Dounousi, Kitty J. Jager,Aikaterini Papagianni, Konstantinos Pappas, Kostas C. Siamopoulos, Carmine Zoccali, Dimitrios Tsakiris. PLOS ONE September 23, 2015

Sol ventrikül hipertrofisi gelişiminde enflamasyonun rolü?

LVMI IL-6 ve TNF α düzeylerindeki yükselme ile ilişkilidir:

(9)

Büyüme hormonu-sol ventrikül hipertrofisi ilişkisi?

Ralph Rabkin et al. JASN 2008;19:1774-1783

1-Üremideki büyüme hormonu direnci üremik kardiyomyopati gelişiminde önemlidir

2-Düşük dozlarda verilen

büyüme hormonu ile bu direnç aşılabilir.

3-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu kalpte

remodeling sürecini hızlandırır.

4-Düşük dozlarda verilen

büyüme hormonu tip bir kollajen birikimini azaltır,

5-Büyüme hormonu tip 4 kollajen ekpresyonunu azaltır.

6-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu TGF-β1 ve VEGF düzeylerini düşürür.

Böbrek yetmezlikli sıçanlar

Böbrek yetmezliği olan ve beraberinde büyüme hormonu verilen sıçanlar

(10)

Sol ventrikül hipertrofisi oluşumu ileri

derecede “çok etkenli” bir süreçtir

(11)

FGF23-Klotho aksı KBH’da sol ventrikül hipertrofisi oluşunda rol

oynamaktamıdır?

(12)

Hiperfosfatemi, KBH hastalarında mortaliteyi öngörebilen en önemli mineral bozukluğu sorunudur.

Düşük Anemi Yüksek Yüksek Yüksek Tüm

URR fosfat kalsiyum PTH mineral boz.

Mortaliteriski

(13)

Nefron kitlesi 

Fosfat klirensi 

Fosfat 

PTH 

1,25 (OH)

₂

D  Kalsiyum 

Gutiérrez OM.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;5(9):1710-6.

Klasik “trade-off” hipotezi:

(14)

BARSAKTAN FOSFAT ABSORBSİYONU

FOSFAT ↑

PARATİROİD

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL (-)

(+)

(+) (-) (-)

RENAL FOSFAT ATIMI

(+) +

SERUM P↓

(+)

KLOTHO

(+) (+)

KLOTHO

Ersoy FF. A short story of Klotho and FGF23: A deuce of dark side or the savior? Int Urol Neph 2013 Sep 21..2013 Sep 21.

(15)

Nefron kitlesi 

Fosfat klirensi 

Fosfat

FGF23 

PTH

1,25 (OH)

₂

D  Kalsiyum

Gutiérrez OM.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;5(9):1710-6.

ERKEN GEÇ

?

Güncelleştirilmiş “trade-off” hipotezi:

(Klotho yetmezliği!)

(16)

Pavik I. et al.,Nephrol.Dial.Transpl.,2013, 28, 352 - 359

KBH sürecinde erken dönemlerde azalmaya başlayan klotho

düzeyleri nedeni ile : 1- Kalsitriol düzeyler en erken dönemde düşer, 2-Yükselen FGF23

düzeyleri fosfor atımını bir süre arttırarak

hiperfosfatemiyi engeller!

3-Bu nedenle fosfat yükselmesi göreceli olarak geç bir olaydır!

4-PTH yükselişi en son gelişen olaydır.

KBH-MKB’da olaylar dizini:

(17)

KBH’da sol ventrikül hipertrofisi de FGF23 yükselişi gibi çok erken olarak ortaya çıkan bir olaydır!

Bunun özel bir anlamı olabilir mi?

0 10 20 30 40 50 60 70 80

>50 25-49 <25 HD

CrCl (mL/dk)

%

Levin AJKD, 1996, Foley KI, 1995 SVH >50 mL/dk da

görülmeye başlar

% Sol ventrikülhipertrofisigörülme sıklığı

(18)

Moe S M Circulation 2012;125:2181-2183

KB Enflamasyon

KBH

↓Klotho

FGF23

“direnci”

(↑ FGF23 düzeyleri)

Endotel disfonksiyonu

Vasküler kalsifikasyon

↓ Fosfatüri

↑ Serum fosforu düzeyleri

Vasküler düz kas hücrelerinin

osteo/kondral hücrelere evrilmesi CV Hastalık

(19)

KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi

mortalite açısından bağımsız bir risk etkenidir

?

Kardiyak hipertrofi/Sol ventrikül hipertrofisinin

rolü hipotezde yer almıyor?

(20)

FGF23/KLOTHO EKSENİ İLE SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ ARASINDA BİR İLİŞKİ VARMIDIR?

Sol ventrikül hipertrofisi gibi çok etkenli olayların değerlendirilmesinde

deneysel çalışmalar sıklıkla klinik çalışmalardan daha faydalı olabilirler!

(21)

JASN 26 April 2015

1-”KBH’da Klotho”yu yitirmek kalb kırar”

2- Sol ventrikül hipertrofisi ve kardiyovasküler hastalık riski çok etkene bağlı olduğu bilinen olgulardır ancak bilinen hiçbir etken kesin sebep olarak

gösterilememektedir.

2- KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi de FGF23 yükselişi gibi çok erken olarak ortaya çıkan bir olaydır.

5- FGF23 yükselişi SVH’nin ve kardiyovasküler risk artışının esas nedeni olabilir.

(22)

Üremik bir toksin olan indoxyl sülfat=IS klotho geni tahrip edilmiş farelerde daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisine neden olur:

Yang K, et al. J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

Klo +/+ = Normal fare.

Klo -/+ = Klotho eksikliği olan fare.

Klotho geni tahrip edilmiş farelerde daha belirgin sol ventrikül hipertrofisi

1-İndoksil sülfat üremik bir toksindir (IS),

2-IS sol ventrikül hipertrofisine sebep olur,

3-İntraperitoneal olarak 8 hafta boyunca IS verilmesi farelerde sol ventrikül hipertrofisi oluşturur.

4- Klotho geni tahrip edilerek klotho eksikliği oluşturulan farelerde normal farelere göre daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisi ortaya çıkar.

Diyastoliksol ventrikülarka duvar kalınlığı(mm)

(23)

Aynı araştırma:

Klotho geni tahrip edilmiş farelerde üremik toksinlerle daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisi oluşur:

Klotho eksikliği olan farelerde indoksil sülfat ile artmış sol

ventrikül hipertrofisi.

Yang K, et al. J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

Klo +/+ Klo +/+ IS Klo -/+ Klo -/+ IS

(24)

Aynı araştırma:

Dışardan verilen Klotho ile KBH’lı farelerde sol ventrikül hipertrofisi oluşumu engellenebilir:

J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

Kalp ağırlığı/tibia uzunluğu oranı (mg/mm)

Sol ventrikül hipertrofisi engelleniyor

(25)

FGF23 reseptör blokürleri 5/6 nefrektomili sıçanlarda FGF23 ile ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini engelliyor:

1-5/6 nefrektomili sıçanlarda FGF23 reseptör blokürleri FGF23 ile ortaya çıkan sol ventrikül

hipertrofisini engelliyor.

2-Muhtemelen FGF23’ün kardiyak

etkileri FGF reseptörü-4 ile kontrol ediliyor.

Faul C. et al.J Clin Invest. 2011;121(11):4393–4408

(26)

Bir diğer araştırma:

FGF23 farelerde myokard kontraksiyonlarını güçlendiriyor:

Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy.

Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E873. 23 February 2013

(27)

FGF23 farelerde aort kası kontraktilitesini de arttırıyor:

Kontraksiyon(%)

(28)

FGF23 verilen dozla oranlı olarak myokard hücre büyüklüğünü de arttırıyor:

FGF23 dozu → (Fare)

Myokardhücre sayısı Myokardhücre büyüklüğü

(29)

FGF23 Myokard hipertrofi belirteçlerini arttırıyor

FGF23 myokard hipertrofisini kontrol eden genlerin ekpresyonunu arttırıyor

EGR1: Bir hücre büyüme geni: Early growth response gene”, c-Myc : Bir hücre büyüme geni.

c-Fos: Bir diğer myokard hücre büyüme faktörü, c-Jun: Bir diğer myokard hücre büyüme faktörü,

(Fare)

Belirt eç ar tışı

Kontrol FGF23

(30)

FGF23’ün myokard hipertrofisi yaratma

mekanizması ne olabilir?

(31)

FGF23 reseptör antagonisti verildiğinde hücreiçi kalsiyum düzeyi

yükselmiyor

Verapamil ve sıfır kalsiyumlu ortamda FGF23’e bağlı kalsiyum artışı görülmüyor.

FGF23 fare myokard hücreleri içinde kalsiyum düzeyini yükseltiyor

Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E873. 23 February 2013

(32)

Klotho eksikliği Sürekli yükselen FGF23 Myokard hücrelerinde hücreiçi kalsiyum düzeyinde yükselme Myokard hücrelerinde sayıca ve hacım

açısından artış Kontraktilite artışı Sol ventrikül hipertrofisi

Mekanizma aşağıdaki gibi olabilir mi?

(33)

Klinik çalışmalar bu deneysel çalışmaları destekliyor mu?

İnsanlarda yüksek FGF23 düzeyleri ile mortalite

arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar:

(34)

(35)

FGF23 düzeyi sol ventrikül hipertrofisi ile bağımsız değişken olarak ilişkili bulunmuştur:

Faul Christian et al J Clin Invest. 2011;121(11):4393–4408

• KBH “Chronic Renal Insufficiency Cohort” (CRIC) çalışması hasta grubu.

• Prospektif, 1 yıl takipli çalışma.

• 3,070 birey,

• Yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, ağırlık, sistolik kan basıncı, kardiyovasküler hastalık, diyabet, total kolesterol, eGFR, hemoglobin, albuminüri, PTH, fosfor düzeyi için istatistik uyarlama yapılıyor.

• Yüksek FGF23 düzeyi bağımsız bileşke olarak sol ventrikül kitle indeksi ile P < 0.001 düzeyinde ilişkili.

• FGF23’teki her bir ünite yükseliş için ; RR 1.5 ; 95% CI, 1.3–1.9; P < 0.001.

(36)

Yüksek FGF23=> Düşük ejeksiyon fraksiyonu

(37)

Yüksek FGF23=>

Daha çok sol ventrikül hipertrofisi, Daha az kardiyak “remodeling”.

(38)

Yaşlılarda FGF23 düzeyleri sol ventrikül kitlesi (SVKİ), sol ventrikül hipertrofisi ve myokard geometrisi ile ilişkilidir

Majd A.I. Mirzaa, et al. Atherosclerosis 207 (2009) 546–551

1-795 İsveçli erkek ve kadın.

2-164 deneğin renal fonksiyonları bozuk.

3-FGF23 düzeyi sol ventrikül kitle indeksi ile pozitif ilişkili.

4-GFR< 60 mL/min/1.73m2 Altındaki bireylerde

FGF23/SVKİ ilişkisi daha belirgin.

GFR< 60

mL/min/1.73m2 Altındaki bireylerde FGF23/SVKİ ilişkisi daha belirgin.

(39)

Sonuçlar:

1- Elimizdeki veriler KBH hastalarında yüksek FGF23 düzeyleri ile bu hasta grubunda görülen mortalite artışı arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.