KISA ÜRÜN BİLGİLERİ (KÜB)
BÖLÜM IB: KISA ÜRÜN BİLGİLERİ (KÜB)
1. TIBBİ FARMASÖTİK ÜRÜNÜN ADI
Cisplatin-Teva 10 mg /flakon Liyofilize Toz İçeren Enjektabl Flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF TERKİBİ
Her bir flakon etkin madde olarak 10 mg sisplatin muhteva eder.
Yardımcı maddeler : sodyum klorür ve mannitol.
3. FARMASÖTİK FORMU
İ.V. Liyofilize toz içeren enjeksiyonluk flakon
4. KLİNİK BİLGİLER
4.1. Terapötik Endikasyonları
Sisplatin ya tek başına veya onaylı diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak aşağıda belirtilen hastalıkların palyatif tedavisinde endikedir:
Metastaz olmuş testis tümörleri:
Uygun cerrahi müdahale ve/veya radyoterapi yapılmış metastaz olmuş testis tümörleri olan hastalarda, onaylanmış diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte yerleşik kombinasyon
tedavisinde.
Metastaz olmuş over tümörleri:
Uygun cerrahi müdahale ve/veya radyoterapi yapılmış metastaz olmuş over tümörleri olan hastalarda, onaylanmış diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte yerleşik kombinasyon tedavisinde.
Yerleşik kombinasyon tedavisi sisplatin ve siklofosfamid içerir. Sisplatin tek ajan olarak, daha önce sisplatin tedavisi görmemiş, standart kemoterapiye dirençli metastaz olmuş over tümörleri olan hastalarda ikincil tedavi olarak endikedir.
İlerlemiş Mesane Kanseri:
Sisplatin, cerrahi müdahale ve/veya radyoterapi gibi lokal tedavilere artık cevap vermeyen tranzisyonel hücre mesane kanseri olan hastalarda tek ajan olarak endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
NOT
Cisplatin-Teva, Liyofilize toz, antimikrobiyal koruyucu içermez, ve sadece tek-doz uygulama amaçlıdır.
Önerilen çözücü ile seyreltilmiş Cisplatin solüsyonunun 72 saat sonra kalan kısmı atılmalıdır.
Parenteral preparatlar uygulanmadan önce çözelti ve içinde bulunduğu kabın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden göz ile incelenmelidir.
Alüminyum kısımları olan iğneler ve IV setlerin sisplatin ile temas etme ihtimali varsa, hazırlanmasında veya uygulanmasında kullanılmamalıdır. Alüminyum cisplatin ile reaksiyona girerek çökelti oluşmasına ve potens kaybına sebep olur (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri)
Cisplatin-Teva sadece intravenöz yolla uygulanmalıdır ve IV infüzyon olarak 6-8 saatlik sürede uygulanmalıdır. 20-120 mg/m2 arasındaki dozlarda, ya tek başına veya diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde verilir. Bu seçimi etkileyen faktörler; tedavi edilen hastalık, birlikte uygulanan terapi ve hastadaki bireysel toksik belirtilerdir. Cisplatin dozu öncesinde 1-2 litre sıvı 8-12 saat infüzyon şeklinde verilerek, tedavi öncesi hidratasyon yapılması önerilir.
İlaç, %0.45 sodyum klorür içeren %5 lik Dekstroz İnfeksiyon’da seyreltilir ve 6-8 saatlik bir sürede zerk edilir. Yeterli miktarda hidratasyon işlemine, uygulamayı takip eden 24 saat boyuca devam edilmelidir.
Serum kreatinin 1.5mg/100 ml’nin altına ve/veya BUN 25mg/100 ml’nin altına inmeden sisplatinin tekrar kürü verilmemelidir. Dolaşımdaki kan elemanları kabul edilebilir düzeyde (trombositler >100,000/mm3, WBC>4,000/mm3) olmalıdır.
İşitme aktivitesinin normal sınırlar içinde olduğu işitme kuvvetini ölçme analiziyle saptanmadan sonraki sisplatin dozları uygulanmamalıdır.
Metastaz olmuş testis tümörleri: Remisyon İndüksiyonu
Metastaz olmuş testis kanseri olan hastaların tedavisi için etkili kombinasyon; sisplatin, bleomisin ve vinblastin içerir.
Remisyon İndüksiyon Tedavisi:
Cisplatin-Teva :20 mg/m2/gün 5 gün için (günler 1-5),3 kür için 3 haftada bir(toplam 15 doz)
Bleomisin :30 ünite IV her hafta(her haftanın 2.gününde), birbirini takip eden 12 doz için (toplam 12 doz)
Vinblastin :0.15-0.2 mg/kg vücut ağırlığı IV haftada iki kere (günler 1 ve 2),4 kür için 3 Haftada bir(toplam 8 doz)
İdame Tedavisi:
Yukarıdaki rejime cevap veren hastalar için idame tedavisi şöyledir:
Vinblastin 0,3mg/kg vücut ağırlığı IV, 4 haftada bir, toplam 2 yıl.
Metastaz olmuş over tümörleri:
Cisplatin-Teva:50mg/m2 intravenöz olarak 3 haftada bir uygulanır (gün 1) Doksorubisin: 50mg/m2 intravenöz olarak 3 haftada bir uygulanır (gün 1) Kombinasyon tedavide, sisplatin ve doksorubisin birbirini takiben uygulanır.
Tek ajan olarak sisplatin 100mg/m2 intravenöz olarak, 4 haftada bir.
İlerlemiş Mesane Kanseri:
Cisplatin-Teva tek ajan olarak uygulanmalıdır. 50-70mg/m2 dozda 3-4 haftada bir uygulanmalıdır, tedavi daha önce yapılmış olan radyoterapi veya kemoterapiye bağlıdır. Daha önce yoğun tedavi görmüş hastalarda 50mg/m2 başlangıç dozunun 4 haftada bir tekrarlanması önerilir.
Cisplatin-Teva liyofilize tozun sulandırılarak hazırlanması:
Cisplatin-Teva, Liyofilize Toz flakon içeriği aşağıdaki infüzyon çözeltilerinden birinin uygun miktarında çözülerek rekonstitüe edilir:
%5 Dekstroz içeren %0.45 sodyum klorür ile %1.875 a/h mannitol
%0.9 sodyum klorür ile % 1.875 a/h mannitol
%5 Dekstroz içeren %0.45 sodyum klorür
Elde edilen çözeltinin herbir ml’si 1 mg sisplatin içermelidir. İnfüzyon çözeltisinde rekonstitüe edilen toz, ışıktan korunursa, 72 saat stabildir.
Sisplatin çözeltileri alüminyum ile reaksiyona girer. Alüminyum çözeltide çözünür ve platin dışarı çıkarak siyah çökelti oluşur. Bu sisplatin çözeltisinde potens kaybı ile sonuçlanır. Bu
nedenle sisplatin hazırlarken veya uygularken aluminyum içeren ekipman kullanmamak çok önemlidir. Paslanmaz çelik cinsi ss 304 ve 316, sisplatin ile geçimlidir.
Kullanımı ve Atılması
Tüm sitotoksik preparatlarda olduğu gibi, güvenli bir tarzda kullanılması ve atılması için özel tedbirler alınmalıdır. Partikülleri solumamaya ve sisplatinin cilde temas etmesini önlemeye büyük bir dikkat gösterilmelidir.
Güvenli bir tarzda kullanılması ve atılması için aşağıdaki özel tedbirler alınmalıdır:
1. İlacı sadece eğitimli personel kullanmalıdır. Gebe kadınlar kullanma işlemine dahil edilmemelidir.
2. İlaç özel bir alanda, ideal olarak dikey laminar akım başlığında (Biyolojik Güvenlik Kabini – Sınıf II) kullanılmalıdır. Çalışma yüzeyi, tek kullanımlık plastik sırtlı emici kağıtla
kaplanmalıdır.
3. Yeterli koruyucu giysiler, yani PVC eldivenler, güvenlik gözlükleri, tek kullanımlık önlükler ve maskeler giyilmelidir. Gözle teması halinde bol miktarda su veya tuzla yıkayın.
4. Tüm şırınga ve aletlerde Luer-Lock kiliti bağlantı elemanları kullanılmalıdır. Olası aerosol oluşumu büyük delikli iğneler ve havalandırma iğneleri kullanılarak azaltılabilir.
5. Sitotoksik ilaçlara temas etmiş kullanılmamış tüm materyaller, iğneler, şırıngalar, flakonlar ve diğer öğeler bir kenara ayrılmalı, çift kilitli polietilen torbalara koyulmalı ve 1000 °C veya üzerinde bir sıcaklıkla yakılmalıdır. İfrazatlar da benzer şekilde ele alınmalıdır. Sıvı atık, bol miktarda suyla temizlenebilir.
4.3. Kontrendikasyonları
- Bu ilaca veya diğer platin içeren bileşiklere karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda,
- Daha önce varolan böbrek yetmezliği veya işitme kaybı olan hastalarda, - Omurilik baskılaması (miyelosüpresyon) olan hastalarda,
- Dehidratasyonu olan hastalarda sisplatin kontrendikedir.
4.4. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri UYARILAR
Sisplatin, sadece, kanser kemoterapötik ajanlarının uygulamasında tecrübeli olan doktorların gözetiminde uygulanmalıdır.Tedavi ve olabilecek komplikasyonlara uygun müdahaleyi temin için yeterli diyagnostik ve tedavi edici gereçler el altında bulunmalıdır.
Nefrotoksisite
Sisplatin kümülatif nefrotoksisiteye neden olur ve bunu aminoglikozidler ve antibiyotikler gibi nefrotoksik ilaçlar potansiyelize eder (Bkz. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri).
Serum kreatinin, BUN, kreatinin klerensi ve magnezyum, sodyum, potasyum ve kalsiyum düzeyleri tedaviye başlamadan önce ve sonraki her kürden önce ölçülmelidir. Önerilen dozdaki sisplatin, 3-4 haftada bir kereden daha sık verilmemelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Reaksiyonlar).
Eğer öncesinde hidratasyon uygulanmamışsa, hastaların yaklaşık üçte birinde, tek doz ilaç verildikten sonra renal toksisite oluştuğu bildirilmiştir. Genellikle tek dozdan sonraki ikinci haftada fark edilir ve BUN ve serum kreatinin, serum ürik asit de artış ve/veya kreatinin klerensinde azalma olarak ortaya çıkar. Daha sonraki dozları uygulamadan önce renal fonksiyon normale dönmelidir.
Nörotoksisite
Sisplatinin daha yüksek dozlarda uygulandığı, veya önerilenden daha sık doz uygulaması yapılan tedavilerde, hastalarda çok ciddi nöropatiler bildirilmiştir. Bu nöropatiler geri-dönüşümsüz olabilir ve çorap-eldiven dağılımı şeklinde paresteziler, arefleksi, ve kaslarda uyarıları algılama yeteneği kaybı (propriosepsiyon) ve titreşim duyarlılığının kaybı şeklinde görülür. Motor fonksiyonun kaybı da bildirilmiştir.
Ototoksisite
Ototoksisite, kulak çınlaması ve/veya yüksek frekansı şişitme kaybı ve bazen sağırlık şeklinde kendini belli eder. Sisplatin ototoksisitesi kümülatif olduğundan, işitme kuvvetini ölçme testi tedaviye başlamadan önce ve takip eden her dozdan önce yapılmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları:
Sisplatinin anaflaktik-benzeri reaksiyonlara neden olduğu bildirilmiştir. Sisplatin uygulandığında birkaç dakika içinde yüzde ödem, bronş sıkışması, taşikardi ve hipotansiyon oluşabilir.
Semptomları hafifletmede epinefrin, kortikosteroidler ve antihistaminler etkilidir. Sisplatin
uygulanan hastalar oluşabilecek anaflaktik-benzeri reaksiyonlar için yakından takip edilmeli ve uygun destek teçhizat ile ilaçlar hazır bulundurulmalıdır.
Fertilite ve Üremeye Etkisi
Sisplatinin gonadlar ve fertiliteye etkisi tam olarak saptanmamıştır. İlaç hayvanlarda testis atrofisine neden olduğundan ve platin testislere yüksek konsantrasyonlarda dağıldığından, insanların testislerinde istenmeyen etkilere sebep olma riski vardır.
Çocuklarda Kullanımı
Sisplatinin ototoksik etkileri çocuklarda daha şiddetli olabilir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Yaşlılarda Kullanımı
Yaşlılarda kullanımına özgü bilgi bulunmamaktadır.
Ancak, yaşlı hastaların, yaşa bağlı böbrek fonksiyonu bozukluğuna sahip olma ihtimali daha yüksektir ve bu durum, sisplatin dozajının düşürülmesini ve kan sayımlarının dikkatli bir şekilde incelenmesini gerektirebilir.
ÖNLEMLER
Etkili bütün antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi sisplatin de, antineoplastik tedavide deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Sisplatin, kümülatif renal toksisitesi nedeniyle 3-4 haftada bir defadan daha sık uygulanmamalıdır. Nefrotoksisiteyi azaltmak için tedavi öncesinde 1-2 litre sıvı 8-12 saat içinde damardan verilerek hidratasyon sağlanması, ilaç uygulandıktan sonraki 24 saat boyunca yeterli hidratasyon ve idrar çıkışının sürdürülmesi önerilir. Haftalık periferal kan sayımı yapılmalı ve belli aralarla karaciğer fonksiyonları kontrol edilmelidir. Nörolojik kontroller düzenli olarak yapılmalıdır. Bulantı ve kusma önceden bir antiemetik uygulanarak kontrol edilebilir. Nörolojik kontroller düzenli yapılmalıdır. Nörolojik semptomlar ilk görüldüğünde sisplatin tedavisi durdurulmalıdır. Sisplatin, alüminyum içeren IV setler, iğneler ve şırıngalarla geçimsizdir. Alüminyumla temas ettiğinde belirgin, siyah bir çökelti oluşur.
Kemik iliği depresyonu oluşmuşsa aşağıdaki önlemler alınmalıdır :
Özellikle kan sayımının düşük olduğu dönemlerde bakteriyel enfeksiyonu olan kişilerle teması önleme; ateş veya üşüme öksürük veya boğuk seslilik, sırtın alt veya yan taraflarında ağrı, veya ağrılı veya güç idrar yapma görüldüğünde hemen doktoruna bildirilmelidir. Eğer anormal kanama veya çürük; siyah katrana benzer dışkı; idrar veya dışkıda kan; veya ciltte toplu iğne başı gibi kırmızı noktalar görülürse hemen doktoruna danışılmalıdır.
4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri Sisplatin/Aminoglikozitler:
Sisplatinin aminoglikozit antibiyotikleriyle (örn. gentamisin, kanamisin, streptomisin) birlikte kullanımı nefrotoksisite ve ototoksisiteye neden olabilir.
Sisplatin/Kıvrım diüretikler :
Kıvrım diüretiklerle sisplatinin birlikte kullanımı ototoksik etkiyi arttırabilir.
Sisplatin/Antikonvülsanlar:
Sisplatin tedavisi sırasında antikonvülsan ajanlarının plazma seviyeleri terapötik konsantrasyonun altına düşebilir.
Sisplatin /Antihiperürisemikler:
Kanda ürik asit düzeyi yükselebilir. Antihiperürisemik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda bu ilaçlar için doz ayarlaması gerekebilir.
Sisplatin/Diğer Miyelosupresanlar/Radyasyon Tedavisi:
Kemik iliği fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.
Sisplatin/Aşılar, Ölü virus:
Sisplatin tedavisi normal savunma mekanizmaları baskılanmış olabileceğinden hastanın aşıya karşı antikor cevabı azalmış olabilir. Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların kullanımının durdurulmasıyla hastanın aşıya tepki verme yeteneğinin restorasyonu arasındaki zaman aralığı kullanılan bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların tipi ve yoğunluğuna, altta yatan hastalığa ve diğer faktörlere bağlıdır; tahminler 3 ay ile 1 yıl arasında değişmektedir.
Cisplatin/Aşılar, Canlı Virüs :
Sisplatin tedavisi normal savunma mekanizmalarını baskılamış olabileceğinden aynı zamanda canlı virüs aşısı kullanmak aşı virüsünün çoğalmasını güçlendirebilir, aşı virüsünün istenmeyen etkilerini arttırabilir, ve/veya hastanın aşıya karşı antikor oluşturma tepkisini azaltabilir; bu hastaların aşılanmasında aşırı tedbirli olunmalı ve ancak hastanın hematolojik durumu dikkatle incelendikten, ve sisplatin tedavisini yürüten doktorun onayı alındıktan sonra uygulanmalıdır.
Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların kullanımının durdurulmasıyla hastanın aşıya tepki verme yeteneğinin restorasyonu arasındaki zaman aralığı kullanılan bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların tipi ve yoğunluğuna, altta yatan hastalığa ve diğer faktörlere bağlıdır;
tahminler 3 ay ile 1 yıl arasında değişmektedir. Remisyondaki lösemili hastalara son kemoterapilerinin üzerinden en az 3 ay geçmeden canlı virüs aşısı uygulanmamalıdır. Buna ilave olarak, hasta ile yakın temasta olan kişilerin, özellikle aile bireylerinin oral çocuk felci- virüs aşısı ile aşılanması ertelenmelidir.
Sisplatin/Etoposid : Etoposid ve beraberinde sisplatinle tedavi edilen hastalarda prelösemik faz veya sonrasında akut lösemi oluşması çok nadir bildirilmiştir.
Diagnostik Müdahale :
Sisplatin, BUN, serum kreatinin, serum glutamik-oksaloasetik transaminaz (SGOT ) ve serum ürik asit düzeylerini arttırabilir. Sisplatin, kreatinin klirensini, serum kalsiyum, serum magnezyum ve serum potasyum düzeylerini azaltabilir.
4.6. Gebelik ve laktasyonda kullanım Gebelikte Kullanım
Gebelikte güvenli kullanımı tespit edilmemiştir. Gebe kadınlarda kullanımıyla oluşacak yarar, fötusa zararına göre daha fazla ise kullanılabilir.
Gebe olma ihtimali olan kadınlar gebe olmadıkları anlaşılana kadar sisplatine başlatılmamalı ve tedavi sırasında gebe kalmalarının fötus açısından doğuracağı ciddi risk kendilerine bildirilmelidir.
Emziren Kadınlarda Kullanımı
Antineoplastik ajanların anne sütüyle atılmasına ilişkin çok az bilgi olduğu için bebek açısından olası riskler nedeniyle sisplatin uygulanırken emzirmek tavsiye edilmemektedir.
4.7. Araç ve makine kullanmaya etkisi
Araç ve makine kullanmaya etkisi yoktur.
4.8. İstenmeyen etkiler (bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri /Uyarılar) Nefrotoksisite:
Doza-bağlı ve kümülatif böbrek yetmezliği sisplatinin doz sınırlayıcı başlıca toksisitesidir.
50 mg/m2 tek dozla tedavi edilen hastaların %28-%36’sında renal toksisite görülmüştür. Renal toksisite, uygulandıktan sonraki ikinci haftada görülür ve BUN ve kreatinin, serum ürik asitinde yükselme ve/veya kreatinin klerensinde azalma olarak ortaya çıkar. İlacın dozu tekrarlandıkça renal toksisite daha uzun süreli ve şiddetli olur. Daha sonraki sisplatin dozunun verilebilmesi için renal fonksiyonun normale dönmesi gerekir. Böbreklerde bozulma renal tübüler hasarla bağlantılıdır. Nefrotoksisiteyi azaltmak için sisplatin 6-8 saatlik infüzyon şeklinde ve IV hidratasyon ile uygulanmış ve mannitol diürezi kullanılır.
Hematopoietik Sistem
Sisplatin tedavisi gören hastaların yaklaşık %30’unda miyelosupresyon gözlenmiştir.
Dolaşımdaki trombosit ve lökositlerdeki değişiklikler 18 ile 23. günler arasında görülür ve hastaların çoğunda 39. günde telafi edilmiş olur. 50mg /m2 üzerindeki dozlarda lökopeni ve trombositopeni daha belirgindir. 2g hemoglobin/100 ml den daha fazla azalma olarak ifade edilen anemi, lökopeni ve trombositopeni ile yaklaşık aynı sıklıkta ve aynı zamanda meydana gelir. Anemiye ilave olarak ve miyelosupresyona ikincil olarak Coombs’ pozitif hemolitik anemi bildirilmiştir. Sisplatinin neden olduğu hemolitik anemi sürerken tekrar ilaç verilmesi hemolizi artırabilir, bu nedenle bu risk tedavi eden hekim tarafından değerlendirilmelidir.
Sisplatin ile birlikte etoposid ile tedavi edilen hastalarda nadiren akut lösemi bildirilmiştir. Akut lösemi, prelösemik faz öncesi veya sonrası meydana gelebilir.
Nörotoksisite
Periferal Nöropati: Sisplatinin daha yüksek dozlarda verildiği veya önerilenden daha sık doz uygulaması yapılan, veya uzun süreli (4-7 ay) tedavi sonrasında hastalarda ciddi nöropatiler meydana gelmiştir. Bu nöropatiler geri-dönüşümsüz olabilir ve çorap-eldiven dağılımı şeklinde paresteziler, arefleksi, kaslarda uyarıları algılama yeteneği kaybı (propriosepsiyon) ve titreşim- duyarlılığının kaybı şeklinde görülür. Motor fonksiyonunun kaybı da meydana gelmiştir.
Semptomlar ilk görüldüğü anda tedavi durdurulmalıdır.
Lhermitte belirtisi, dorsal kolon miyelopati ve otonom nöropati de bildirilmiştir.
Tat alma kaybı ve nöbetler de bildirilmiştir. Lokalize ve ağrılı olarak tanımlanan adale krampları, aniden başlayan ve kısa süren istem dışı iskelet adalesi kasılmaları, bildirilmiştir.
Ototoksisite
Tek doz 50mg/m2 verilen hastalarda ototoksisite bildirilmiştir. Kulak çınlaması veya yüksek frekansta ( 4,000-8,000 Hz) işitme kaybı şeklinde kendini gösterir; ara sıra normal konuşma tonlarını işitmede azalma görülür.
Ototoksik etkiler çocuklarda çok daha ciddi olabilir, özellikle 12 yaşın altındakilerde işitme kaybı tek taraflı veya iki taraflı olabilir ve doz tekrarlanıyorsa daha sık ve ciddidir. Tedavi öncesinde veya aynı zamanda kafatasına radyasyon uygulaması ile ototoksisite kötüleşebilir.
Vestibüler toksisite de bildirilmiştir. Ototoksisitenin geri dönüşü olup olmadığı belirsizdir.
Sisplatinin ototoksisitesi kümülatif olduğundan işitme-kuvvetini-ölçme (odiyometri) takibi, tedaviye başlamadan önce ve takip eden her dozdan önce yapılmalıdır.
Oküler Toksisite
Önerilen standart dozlarda sisplatin alan hastalarda seyrek olarak optik sinir iltihabı, papilla ödemi ve serebral körlük bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra çoğunlukla düzelme veya tamamen iyileşme görülür. Mannitol ile birlikte veya tek başına steroidler kullanılmıştır, ancak yararı saptanmamıştır. Daha yüksek dozda sisplatinin uygulandığı veya önerilenden daha fazla doz sıklığının tedavi sonrasında bulanık görme ve renk algılamasında değişmeye neden olduğu bildirilmiştir. Renk algılamasında değişme ve özellikle mavi-sarı ekseninde renk ayırımını yapamama şeklinde ortaya çıkar. Funduskopik incelemede saptanan sadece maküler bölgenin düzensiz retinal pigmentasyonudur.
Sindirim Sistemi
Sisplatin ile tedavi edilen hastaların çoğunda bariz bir bulantı ve kusma görülmektedir ve bu bazen o kadar şiddetli olmaktadır ki ilaç kesilmesi ile durdurulmaktadır.
Sindirim sistemi ile ilgili yan etkiler çoğunlukla tedaviden sonraki 1-4 saat içinde meydana gelir ve görülme süresi 24 saate kadar çıkabilir. Tedaviden sonra görülen çeşitli derecelerdeki bulantı ve iştahsızlık bir hafta kadar sürebilir. Sisplatin tedavisine bağlı görülen kusmanın profilaksisinde yüksek dozlarda metoklopramid kullanılmıştır.
Dental Etkiler
Sisplatinin kemik iliği depresyonu etkisi, mikrobiyal enfeksiyon, iyileşmede gecikme ve dişeti kanamasının görülme sıklığının artması ile sonuçlanabilir.
Sisplatin nadiren önemli ölçüde rahatsızlığa neden olan ağız iltihabına yolaçabilir.
Vasküler Sistem
Diğer antineoplastik ajanlarla kombine olarak sisplatin kullanımında tesadüf eden vasküler toksisite nadiren bildirilmiştir. Olaylar klinik açıdan heterojendir ve miyokardiyal infarktüsü, serebrovasküler arıza, trombotik mikro-anjiyopati (HUS) veya serebral arterit içerebilir. Bu vasküler komplikasyonlar için çeşitli mekanizmalar önerilmiştir. Sisplatin içeren veya içermeyen bleomisin, vinblastin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda Raynaud Fenemoni görüldüğü bildirilmiştir. Sisplatin kullanımına tesadüf eden hipomagnezemi oluşması bu olayla bağlantılı, önemli değilse de, ilave bir faktör olarak ileri sürülmüştür. Ancak bu vakadaki Raynaud fenomenine sebep olanın, hastalık mı, varolan vasküler yetmezlik mi, bleomisin mi, vinblastin mi, hipomagnezemi mi veya bu faktörlerden birkaçının kombinasyonu mu olduğu halen bilinmemektedir.
Serum Elektrolit Düzensizlikleri
Hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipokalemi ve hipofosfatemi oluşmuştur ve büyük bir olasılıkla renal tübüler hasara bağlıdır. Hipokalsemi ve hipomagnezemi olan hastalarda bazen tetani oluşmuştur. Genelde, sisplatin uygulaması durdurulup, destekleyici elektrolitler uygulanarak, normal serum elektrolit düzeyleri sağlanır. Plazma demir düzeylerinde artış ve uygun olmayan antidiüretik hormon sendromu da bildirilmiştir.
Hiperürisemi
Hiperürisemi oluşumunun BUN ve serum kreatinin artış oranı ile yaklaşık aynı oranda olduğu bildirilmiştir. Bu 50 mg/m2 den büyük dozlardan sonra daha belirgindir ve ürik asit doruk düzeyleri genellikle doz verildikten 3-5 gün sonra meydana çıkar. Hiperürisemi için uygulanan allopürinol tedavisi ürik asit düzeylerini azaltmakta etkindir.
Hematolojik
Sisplatin ile tedavi edilen hastalarda miyelosupresyon oluşabilir. Dolaşımdaki trombosit ve lökositlerin en düşük düzeyleri 18-23 (dağılım 7,5 –45) günler arasında görülür ve hastaların çoğunda 39. günde (13-62) telafi edilmiş olur. Anemi ( hemoglobin düzeyleri, 2 g/100 ml. kan, azalır) genellikle görülmektedir ve daha yüksek sisplatin dozlarında daha belirgin olan lökopeni ve trombositopeni ile yaklaşık aynı sıklık ve aynı zamanlamada oluşur.
Anemiye ilave olarak ve miyolesupresyona ikincil olarak Coomb’s pozitif hemolitik anemi bildirilmiştir. Sisplatinin neden olduğu hemolitik anemi mevcudiyetinde tekrar ilaç verilmesi hemolizi arttırabilir. Sisplatin kullanımına tesadüf eden akut lösemi oluşumu insanlarda ender bildirilmiştir. Bu bildirimlerde sisplatin genellikle diğer lösemijenik ajanlarla kombinasyon şeklinde verilmiştir.
Lösemijenik Etki
Prelösemik faz veya sonrasında oluşan akut lösemi, etoposidin de yer aldığı sisplatin dahil diğer antineoplastiklerle tedavi edilen hastalarda çok nadir bildirilmiştir.
Aşırı Duyarlılık (Bkz. Uyarılar)
Daha önce sisplatin uygulanmış hastalarda bazen anaflaktik benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.
İlaç uygulandıktan sonraki birkaç dakika içinde görülen reaksiyonlar yüzde ödem, hırıltılı soluma, taşikardi ve hipotansiyondur. Reaksiyonlar intravenöz uygulanan epinefrin, kortikosteroidler veya antihistaminlerle kontrol edilebilir. Sisplatin uygulanan hastalar oluşabilecek anaflaktik benzeri reaksiyonlar nedeniyle yakından takip edilmeli ve uygun destek teçhizat hazır bulundurulmalıdır.
Lokal Etkiler
Nadiren lokal flebit, sisplatinin IV uygulanımıyla ilişkilendirimiştir. İlacın damar dışına çıktığı durumlarda nadiren şiddetli selülit ile rezidüel fibrozis ve tam kalınlıkta deri nekrozu bildirilmiştir. Sisplatinin intra-arteriyel infüzyonu lokal ağrı, ödem ve eritem ile sonuçlanabilir.
Diğer Advers Reaksiyonlar
Diğer antineoplastik ajanlarla kombine kullanılan sisplatine tesadüf eden vasküler toksisiteler ender görülür. Klinik olarak olaylar birbirinden farklıdır ve miyokardiyal infarktüsü, serebrovasküler arıza, trombotik mikroanjiyopati veya serebral arterit dahil olabilir.
Hiperürisemi BUN ve serum kreatinin artışı ile yaklaşık aynı sıklıkta görülür. Bu 50 mg/m2’den büyük dozlardan sonra daha belirgindir ve ürik asit doruk düzeyleri genellikle doz verildikten 3- 5 gün sonra meydana çıkar.
Kardiyak anormallikler ve taşikardi ve aritmi gibi kardiyak reaksiyonlar bildirilmiştir. Özellikle SGOT, bilirubin gibi karaciğer enzimlerinde geçici yükselme, hıçkırık ve alopesi bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı
Sisplatin için bilinen hiçbir antidot olmadığından dozaşımını önlemek için mümkün olan her önlem alınmalıdır.
Aşağıdakiler, dozaşımını önlemede tespit edilen kurallardır:
- Kemoterapi sadece, kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetiminde uygulanmalıdır.
- Tedaviye ve olabilecek komplikasyonlara müdahale edebilmeyi sağlamak için yeterli diyagnostik ve tedavi imkanları el altında bulunmalıdır.
- Kemoterapötik ajanlarla temas eden bütün personel potansiyel tehlikeleri tam olarak bilmelidir. Bu ilaçların uygulanması hiçbir zaman rutin bir görev olarak nitelendirilmemelidir.
- Kemoterapötik ajanların normal dozlarını gösteren tablolar, bütün hemşire bölümlerinde ve ilaçlar nerede hazırlanıyorsa veya uygulanıyorsa, oralarda bulunmalıdır.
- Dozaj, vücut yüzey alanına (mg/m2) göre çok dikkatli hesaplanmalı ve bir tabloya kaydedilmelidir. Tablo uygulanacak toplam hacimdeki konsantrasyon olarak ifade edilen toplam dozu göstermelidir.
Belirtiler:
Bu ilaçla akut dozaşımı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, sağırlık, oküler toksisite (retinanın ayrılması dahil), belirgin miyelosupresyon, kolay kontrol edilemeyen bulantı ve kusma ve/veya sinir iltihabına neden olabilir. Ayrıca dozaşımını takiben ölüm olabilir.
Tedavi:
Sisplatin dozaşımı için kabul görmüş hiçbir antidot saptanmamıştır. Hemodiyaliz, dozaşımından 4 saat sonra bile uygulansa platini vücuttan uzaklaştırmakta çok az etkisi olur çünkü sisplatin hızlı ve yüksek oranda proteinlere bağlanır. Dozaşımına müdahale, oluşabilecek toksisite süresince hastanın dayanabilmesi için genel destekleyici önlemlerin alınmasını da içermelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler
Sisplatin, platin içeren antitümör bir ajandır ve çok sayıda insan malignitesinde etkilidir.
Sisplatin, çeşitli hücre tiplerinde seçici ve kalıcı bir şekilde DNA sentezini inhibe ederek etki gösterir. DNA iplikçiği içinde ve iplikler arasında çapraz bağlar kurmak üzereye DNA’ya bağlanır ve hücre siklusunun her aşamasında hücreleri öldürdüğü görülmektedir.
Sisplatinin başlıca etki mekanizması DNA sentezinin inhibe edilmesi gibi görünse de, antineoplastik aktiviteden diğer mekanizmalar da sorumlu olabilir.
Sisplatinin ayrıca immunosüpresif, radyosensitizasyon oluşturma ve antimikrobiyal özellikleri de vardır.
5.2. Farmakokinetik özellikler:
Absorbsiyon ve Dağılım : Sisplatinin 1-5 dakika içinde hızlı intravenöz enjeksiyonu veya 15 dakika veya 1 saat içinde hızlı IV infüzyonunu takiben, ilaç ve platin plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşır. Sisplatin, IV infüzyon şeklinde 6 veya 24 saat boyunca uygulandığında, plazmadaki toplam platin konsantrasyonu infüzyon sırasında kademeli olarak
artar ve infüzyonu takiben derhal doruk düzeyine ulaşır. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara eşit dozlarda sisplatin ya hızlı IV infüzyon şeklinde ya da 2-3 veya 24 saat boyunca infüzyon şeklinde uygulandığında, plazmadaki protein-olmayanlara bağlanan platin konsantrasyonu zaman eğrisi (AUC1) altındaki alanlar eşit gibi gözükmektedir.
Sisplatin, IV uygulamayı takiben vücut sıvılarına ve dokularına büyük oranda dağılır; en yüksek konsantrasyonlara böbrekler, karaciğer ve prostatta ulaşır. Mesane, adale, testis, pankreas ve dalakta düşük konsantrasyonlar saptanmıştır; sisplatin ayrıca ince ve kalın bağırsaklar, böbrek üstü bezleri, kalp, akciğerler, lenf bezleri, tiroid, safra kesesi, timüs, beyin, beyincik, yumurtalıklar ve rahime de dağılmaktadır. Sisplatin lökositlere ve eritrositlere de asgari düzeyde dağılır. Sisplatin, uygulamayı takiben vücut dokularında birikmektedir ve bu vücut dokularının çoğunda, ilacın son dozu uygulandıktan sonraki 6 aya kadar saptanmaktadır.
Sisplatinin SSS ’ne nüfuz edişi zayıftır. Normal beyin dokusundaki düzeyi düşüktür ancak beyin içi tümörlerde önemli düzeylerde saptanmaktadır.
Sisplatin hızla ve yaygın olarak doku ve plazma proteinlerine bağlanır buna albümin, gamaglobülinler ve transferin dahildir. Doku ve plazma proteinlerine bağlanma esas olarak geri dönüşümsüz görünmektedir. Proteinlere bağlanma zamanla artar ve IV uygulamadan birkaç saat sonra kandaki sisplatinin sadece %2-10’dan daha az miktarı bağlanmamış olarak kalır.
Metabolizma
Sisplatin, enzimsel olmayan değişime uğrayarak aktif olmayan metabolitlerine dönüşür.
Yarı ömrü:
IV bolus uygulamayı takiben sisplatinin plazma düzeyleri bifazik şekilde azalır. Başlangıç plazma yarı ömrü 25-49 dakikadır ve dağılım sonrası yarı ömrü 58-73 saattir.
Eliminasyon
Sisplatin esas olarak idrarla vücuttan atılır. Protein ve dokulara bağlanmanın yaygın olması eliminasyon fazının uzamasına veya tamamlanmamasına neden olur. İlk 5 gün içinde kümülatif idrarla eliminasyon, dozun %27-%43’ü kadar olmaktadır. Safra veya bağırsaklar yoluyla
eliminasyon olup olmadığını saptamak için veriler yetersizdir. Böbrek yetmezliğinin sisplatinin vücuttan atılımı üzerindeki etkileri tam olarak değerlendirilmemiştir: böbrek fonksiyonu azalmış kişilerde vücuttan atılım bozulmuş olabilir. Böbrek fonksiyonu yetersiz olan hastalarda protein- olmayanlara bağlanan platinin plazma konsantrasyonları yükselmiş olabilir. Sınırlı sayıdaki veri sisplatinin hemodiyaliz ile asgari düzeyde uzaklaştırıldığını göstermektedir.
5.3. Preklinik emniyet verileri Mutajenik/Karsinojenik Potansiyel
Sisplatin bakterilerde mutajeniktir ve doku kültüründeki hayvan hücrelerinde kromozom hatalarına sebep olduğu görülmüştür. Sisplatine benzer etki mekanizması ve mutajenik olan bileşiklerin karsinojenik oldukları bildirilmiştir.
Teratogenesite:
Sisplatinin farelerde teratojenik ve embriyotoksik etkili olduğu bulunmuştur.
6. FARMASÖTİK BİLGİLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum klorür ve mannitol.
6.2. Geçimsizlik Yok.
6.3. Raf ömrü Raf ömrü 3 yıldır.
6.4. Özel muhafaza şartları
İlaç, oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Enjeksiyonluk Cisplatin Liyofilize Tozu aşağıdaki infüzyon çözeltilerinde çözündürmek suretiyle hazırlanmış sulandırılmış çözelti:
%1,875 mannitollü %0,45 Sodyum Klorür içinde %5 Dekstroz a/h;
%1,875 mannitollü %0,9 Sodyum Klorür a/h;
%0,45 Sodyum Klorür içinde %5 Dekstroz;
ışıktan korunması koşuluyla oda sıcaklığında 72 saat stabildir.
6.5. Ambalajın türü ve yapısı 50 ml’lik flakonlarda
6.6. Kullanma talimatı Yok
7. REÇETELİ – REÇETESİZ SATIŞ ŞEKLİ Reçete ile satılır.
8. RUHSAT SAHİBİNİN ADI, ADRESİ, TEL ve FAX NO.SU AD : MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş
ADRES : Bankalar Cad. Bozkurt Han No: 19/ 4 34420 Karaköy/ İstanbul TEL : 0212-3931400
FAX : 0212-2496168
9. RUHSAT TARİHİ VE NO
5 / 12 / 1997 gün ve 103/20 sayılı
10. ÜRETİCİ ADI- ADRESİ, TEL VE FAX NO.SU
Teva Pharmaceutical Industries adına Pharmachemie B.V., Hollanda
