Kabergolin ile birlikte GNRHa tetiklenmesi sonrası embriyo kriyoprezervasyonu ileri derecede yüksek östradiol düzeyleri olan hastalarda OHSS riskini önler. Retrospektif çalışma
Combination of cabergoline and embryo cryopreservation after GnRH agonist triggering prevents OHSS in patients with extremely high estradiol levels—a retrospective study
Yu-Hung Lin & Mei-Zen Huang & Jiann-Loung Hwang, Heng-Ju Chen
& Bih-Chwen Hsieh & Lee-Wen Huang, Chii-Ruey Tzeng & Kok-Min Seow
Department of Obstetrics and Gynecology, Shin-Kong Wu Ho-Su
Memorial Hospital, No. 95, Wen Chang Road, Shih Lin District, Taipei, Taiwan
When
serum E2 concentration was >6,000 pg/ml and there were more than 20 follicles ≥11 mm on the day of final oocyte maturation, GnRHa was used to trigger oocyte maturation.
Cabergoline was given to augment the effect of preventing OHSS.
Özet: BU makalede estradiol düzeyleri >6000pg/ml olan ve oosit tetiklemesi günü 20’den daha fazla >11 mm folikülü olan hastalarda OHSS’yi önlemek amacı ile rutin GRNHa tetiklemesi, embriyo
kriypoprezervasyonu ve Kabergolin kullanımının etkinliği gösterilmiştir.
OHSS overlerin stimülasyonu sırasında görülebilen, overlerin genişlemesi üçüncü boşluklara sıvı sekestrasyonu ile izlenen ve yaşamı tehdit eden bir komplikasyondur. GnRH agonistlerin overian stimülasyon protokollerine görmesini takiben insidasnı hızlı bir şekilde artmıştır. Etiyolojisi net olarak anlaşılabilmiş olmasa da hCG, VEGF üretiminin indüklemesi anahtar rol oynamaktadır (49).
Bolus GnRH agonisti uygulaması LH ve FSH piki yaratarak final oosit maturasyonu için kullanılan hCG’ye alternatif oluşturmaktadır. Yeni çalışmalar GnRHa tetiklemesinin OHSS oluşumunu engelleyebileceğini savunmaktadırlar (14, 33, 35). Ancak yaygın kullanılan GnRHa protokollerinin hipotalamik reseptörleri duyarsızlaştırması nedeni ile GnRH ile tetiklemenin kullanımı sınırlamaktadır.
GnRH antagonist protokollerinde, GnRHa ile tetikleme final oosit maturasyonu için uygulanabilir bir yöntemdir. Antak bu uygulama defektif bir luteal faz yaratması nedeni ile düşük gebelik ve implantasyon oranlarına neden olmaktadır (21, 28, 36). Elektif olarak ebriyoların dondurularak saklanması luteah faz
defekti olan bu hastalarda OHSS gelişiminin önelenmesi amacı ile kullanılabilir.
Bu strateji oositlerin (25), 2PN oositlerin ve 3. gün embriyoların (41) dondurularak saklanması ile yüksek riskli grupta OHSS önlenmesi ile gösterilmiştir. Ancak bir çok merkezli çalışmada bu stratejinin erken ortaya çıkan ciddi OHSS riskini arttırdığı, özellikle yüksek estradiol düzeyi olan kişilerde OHSS riskini ortadan kaldırmadığı yorumu yapılmıştır (22).
Cabergolin dopamin agonisti olup, VEGF etkisini antagonize ederek damar permabilitesi üzerine etki eder (3). Cabergolin yüksek riskli hastalarda OHSS riskini anlamlı derecede azalttığını gösteren yazılar mevcuttur (7, 39). Bir çalışmada %11.4 hastada ciddi OHSS geliştiği bildirilmiştir (4). Yinde de E2 düzeyleri çok yüksek (>9000 pg/ml) olan hastalarda coasting ile birlikte cabergolinin kombine edilmesinde dahi ciddi OHSS riski olduğu görülmektedir (31). Yukarda bahsedilen çalışmalarda sıralanan kriterlerde bir veya daha fazlası bulunmaktadır: i) E2 düzeyi ≥3500-4000 pg/ml ii) ≥11 mm 20 veya daha fzla folikül (19, 20, 23, 41). E2’nin yüksek konsantrasyonları (>6000) risk faktörü oluşturmakta ve OHSS için iyi bir prediktördür (10). hCG uygulaması gününde E2>6000 olan hatsaların %38’inde OHSS geliştiği görülmüştür (5). Bu çalışmada E2 düzeyi 6000 üzerinde ve 11mm folikül sayısı 20’nin üzerinde olan OHSS geliştirme riski yüksek antagonist protokolü uygulanmış ve agonist ile tetiklemesi yapılmış grupta kabergolin ile kombine embriyonun dondurularak saklanması stratejisinin başarısını araştırdık. ART sikluslarının prognozu OHSS dikkate alınarak ön rapor olarak analiz edildi.
Materyal ve metod
ART veritabanı retrospektif olarak tarandı. Primer sonuç olarak Golan ve arkadaşlarının tanımladığı şekilde ciddi OHSS riski ölçüleri alındı (16). Sekonder sonuçlar olarak da ilk dondurulup çözülen embriyo transferlerinde (FET) klinik gebelik oranı olarak belirlendi. Klinik gebelik 7 haftada kalp aktivitesinin görülmesi olarak alındı.
Tüm hastalar antagonist protokolüne tabi tutulan ve IVS/ICSI sikluslarına alınan serum E2 düzeyleri >6000 ve >11 mm folikül sayısı 20 den fazla olan hastalarda oluşturuldu. Hastalara hCG yerine GnRH agonisti ile tetikleme yapıldı. Cabergolin oosit toplanması sırasında proflaktik olarak uygulandı. Embriyolar elektif olarak dondurularak saklandı. Çalışmaya bu kriterlerde toplan 110 hasta dahil edildi.
GNRH antagonist protokolü 2006dan beri kliniğimizde özellikle OHSS riski gelişme riskü yüksek hastalar için primer stimülasyon protokolü olarak belirlenmiştir. Standart gonadotropin başlangıç dozu 36 yaşından genç hastalar için 150-187.5 IU/gün, 36-38 yaşındaki hastalar için 225 IU/gün, 39 yaş ve üzeri için maksimum doz 300 IU/gün rekombinant FSH’dır over stimülasyonu adetün 2-3. Günü başlandı. 5. Günden sonra folikül gelişimine göre rFSH doz ayarlamı yapıldı ve cetrorelix 0.25 mg/gün uygulanmaya başlandı ve final oosit maturasyonuna kadar devan edildi (38). 3’den fazla folikül 17 mm ve üzerine
çıkınca buserelin asetat subcutan verilerek final oosit maturasyonu hedeflenmektedir ve 36 saat sonra OPU yapıldı. Cabergolin OPU günü 0.5 mg/gün başlanır ve 8 gün devam edildi. ICSI ile fertilizasyon elde edildi.
Fertilizasyon 16-18 saat sonra 2PN görünümünün elde edilmesi ile tespit edildi.
Hastalar OPU sonrası 3, 6 ve 9 gün sonra anamnez, fizik muayene, ultrason ve kan testleri ile OHSS açısından değerlendirildi. Ciddi OHSS Golan ve arkadaşlarının kriterlerine göre belirlendi (16).
Embriyo vitrifikasyonu OPU sonraı 3. Günde Mukaida ve arkadaşları ile Desai ve arkadaşlarının tanımladığı şekilde yapıldı (42, 12).
Embriyo transferi için endometrial hazırlık daha önce tanımlandığına uygun şekilde yapıldı (32, 51). Gebelik testi transferden 14 gün sonra yapıldı. Klinik gebelik 7. gebelik haftasında fekat kalp aktivitesinin izlenmesi olarak belirlendi.
Devam eden gebelik 12. Haftaya ulaşan gebelikler olarak belirlendi.
Sonuçlar
Toplan değerlendirmeye katılan 110 hasta olmuştur. Ortalama yaz 33.6’dır.
hastaların 83’ü (%75) ilk defa IVF/ICSI siklusuna dahil olmuştur. Tedavi endikasyonları; ovülatuar faktörler (n = 44, %40; 40’ı [90.9 %] PCOS), erkek faktörü (n = 43, %39), tubal faktor (n = 21, %19), endometriozis (n = %2,2) ve açıklanamayan infertilite (n = %11,13). Tüm hatsalar ilk FET’lerini dondurmayı takiben 2 ay içinde aldılar.
Hibir hastada orta ciddi derecede OHSS gelişmedi. Ortalama 22.7 oosit toplandı.
GnRH tetiklemesi gününde ortalama E2 düzeyi 7873 pg/ml’di. Luteal dönem 3. 6.
ve 9. günlerde hematokrit düzeyi normal düzeylere benzerdi. Toplam 2493 toplanan oositten veya 1896 2PN-oositten 1247 embriyo donduruldu (%50).
İlk FEt için klinik sonuçlar tablo 2’de verilmiştir. 110 sikusta embriyo tranferi gerçekleştirildi. 228/239 embriyo dondurma çözülme işlemi sonrasında sağ kaldı (%95.3). Klinik gebelik oranı ve devam eden gebelik oranı sırası ile %62.7 ve %56.3 olarak tespit edildi.
Çalışma süresince 30 hasta ikinci FET sikluslarını aldı. Bunlarda klinik gebelik oranı ve devam eden gebelik oranı sırası ile %56.6 ve %50.0 olarak tespit edildi.
Tartışma
Bu ön çalışma sonucunda OHSS riski yüksek grup için cabergolin, GnRh tetiklemesi ve embriyo dondurma yönteminin efektif olduğunu gürülmektedir.
Yüksek MII düzeyi, yüksek fertilizasyon oranı ve yükske gebelik oranı da ayrıca elde edilmiştir. En önemlisi hibir hastada orta ciddi derecede OHSS gelişmemiştir.
Bu çalışma bilgimiz dahilinde bu kriterlere uyan hastaların değerlendirildiği en büyük grubu oluşturmaktadır
OHSSden korunmada riskli grubu tespit etmek ve düşük doz gonadotropin ile başlamak OHSS’den korunmanın ilk basamağıdır. Diğer engelleme yöntemleri
siklus iptali, embriyo dondurma, hCG dozunun düşürülmesi, coasting, intravenöz kolloid ajanların uygulanması ve dopamin agonisti kullanımıdır (1). Bunların içinde coasting en popüleridir (11). hCG ve siklus iptali dışında hiçbiri OHSS free değildir.
Her ne kadar coasting tatmin edici gebelik oranları ve düşük ciddi OHSS insidansı ile ilişkili görünse de (37), GnRHa enjeksiyonlarını ve hormonal ve ultrason monitorizasyonunu uzatarak maliyeti arttırmaktadır. Ayrıca 4 günden fazla süren coasting’in implantasyon ve gebelik oranlarını azalttığı bildirilmektedir (37, 40, 50).
GnRH antagonist prtokollerinin ciddi OHSS riskini azalttığı düşünülmektedir.
Yeni yapılmış bir metaanaliz sonucunda agonistlere göre daha düşük OHSS insidansı gösterdiği bildirilmiştir (2). Bununla birlikte antagonistler için risk sıfır değildir. Yapılan bir çalışmada antagonist siklusları ile %2.65 hastada (84/3165) ciddi OHSS gelişmiş ve %1.9 hastada (40/2096) siklus iptali veya coasting ihtiyacı doğmuştur.
Final oosit maturasyonu için hCG yerine GnRHa uygulaması da OHSS riskini azaltmayı vadeden bir uygulamadır (15, 21, 27). Bununla birlikte GnRHa uygulaması luteal faz yetersizlikleri ile düşük gebelik oranları ile ilişkilidir (28, 36). Luteal faz yetersizliklerinin önüne geçilmesi amacı ile düşük doz hCG eklenmesi (29, 30), GnRHa ve düşük doz hCG ile çift tetikleme (24, 47, 48) veya östrojen ve progesteron ile agresif luteal faz desteği (15) gibi uygulamalar denenmiştir. GnRHa ve düşük doz hCG ile ikili tetikleme OHSS için az da olsa yine risk rafktörü oluşturmaktadır (46). Benzer şekilde düşük doz hG ile luteal faz desteği uygulanan hastalarda da orta ve ciddi derecede OHSS geliştiği görülmektedir (8, 27, 44). Östrojen ve progesteron ile agresif luteal faz desteğinin iyi implantasyon ve gebelik oranlaı gösterdiği belirtilmişse de (15), yüksek oranda düşük ile ilişkili olduğu belirten yazılar da bulunaktadır (6). Ayrıca günlük progesteron enjeksiyonları ve sık hormonal monitorizasyon da hastaları rahatsız eden durulardır.
GnRHa ile tetikleme ile kombine tüm embriyoların dondurulması “OHSS-free” bir durum vadetmektedir (13, 22). Sistemik review ve metaanalizlerin sonucunda kryopreservasyonun taze embriyo transferine göre daha yüksek gebelik oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (45) ve coasting’e göre daha yüksek kümülatif gebelik elde etme oranları görülmektedir (26). Retrospektif bir çalışmada Manzanares ve ark 42 PKOS hastasında yaptığı çalışmada elektif 3. gün embriyo dondurulmasının %33 gebelik oranı ile sonuçlandığını bildirmiştir (41). Bir diğer retrospektif çalışmada GnRHa tetiklemesi ile 96 yüksek hastada oosit vitrifikasyonunun kullanılması ile %45.8 oranında gebelik elde edildiği bildirilmiştir (25)benzer şekilde Griesinger ve ark (19) OHSS için yüksek riskli 40 hastanın prostektif olarak izlendiği GnRHa tetiklemesini takiben 2PN oositlerin dondurulduğu bir çalışmada gebelik oranının %35 olduğunu
bildirmiştir. Bu üç çalışmadaki hastaların hiçbirinde OHSS gelişmemiştir. Bununla birlikte GnRHa uygulaması gününde E2 düzeyleri bu çalışmalarda çok yüksek olmadığı görülmektedir (4518.5 (±2118.85) pg/ml; 41 ve 4016.3 (±1784.0) pg/ml; 19). 51 hastanın değerlendirildiği bir diğer yeni çalışmada ortalama E2 düzeyleri 4248.7 pg/ml olan 3 hastada (%5.9) orta düzeyde OHSS ve bir hastada (%2) ciddi OHSS geliştiği görülmüştür (22). Bu sonuçlar GnRHa tetiklemesi ve tüm embriyoların dondurulması stratejilerinin hala OHSS riski taşıdığını göstermektedir (22). E2 düzeyinin 6000 pg/mlden yüksek olması önemli bir göstergedir (10) ve bu hastaların %38’inde ciddi OHSS geliştiği görülmektedir (5). Ortalama E2 düzeyi 7873 pg/ml ve ≥11mm 20 den fazla folikülü olan hastaları gibi yüksek riskli hastaların değerlendirildiği çalışmamızda hiç OHSS gelişmemiştir.
OHSS gelişiminde VEGF’un önemli rol oynadığını gösteren yeni yazılar bulunmaktadır (49). VEGF ekspresyonu over stimlasyonu ile artış gösterir ve hCG enjeksiyonunu takiben 48 saat sonra pik düzeye ulaşır (18, 49). Gronuloza hücreleri VEGF sekresyonunda sorumlu hücreler olduğu düşünülmektedir.
Cabergolin VEGF etkisini antagonize eder (3, 17). Böylece OHSS’den korunmada etkisi vardır.
Bu çalışmanın önemli bir limitasyonu retrospektif olmasıdır. Ancak konu ile ilgili en geniş seriyi oluşturmaktadır. Sonuçta bu çalışmada OHSS geliştirme riski yüksek antagonist protokolü uygulanmış ve agonist ile tetiklemesi yapılmış grupta kabergolin ile kombine embriyonun dondurularak saklanması stratejisinin OHSS’yi engellemede etkili olduğu anlaşılmaktadır.
