DERLEMELER (Revirnv Articles)
SULiNDAK'IN RENAL FONKSiYON UZERiNDEKi FARKLI ETKiNLiGi The differential effect of sulindac on renal function
Gonen DENiZ1, Saban SAYGf
Ozet: Nonsteroid antienflamatuvar ila9/ar {NSAjjJ yaygm o/arak re9eteye yaz1lan ila9 gruplarmdan biridir ve ozellikle renal yetmez/ikli hastalarda renal fonksiyonu kotule$tirdikleri iyi bi/inir. Bu etki bun/arm renal prostanoidlerin sentezini inhibe etme/erine dayandmlmaktad1r. Renal prostanoid/er voliim azalmas1 veya hipoperfuzyonlu hastalarda renal kan aklmz ve glomeruler filtrasyonun idamesinde onemli ro/ oynarlar. Gene/ olarak bu!Un prostanoid inhibitorlerinin renal toksisite potansiyeli ta$1d1klarz kabul edi/ir. Klinik 9alz$ma/ar, hepsinde degilse de 90gunda gostermektedir ki, mutad dozlarda oral olarak uygulanan sulindak {bir NSAjj) renal yetmezlikli hastalarda diger NSA/1'/ardan daha az zararlz etkiye sahiptir. Sulindak'm bu etkisinin mekanizmasz onun redoks tabiatz ve ozel metabolizmasma dayanzr. Sulindak bir on ila9 (.sulfoksid) olup karacigerde mikrozomal enzim/er tarafindan aktif sulfur ve inaktif sulfon metabolitlerine metabolize olur. Aktif sulfur formu bobrekte karma fonksiyonlu oksidazlar tarafindan inaktive edilebi/irler. Bu neden/e sulindak renal prostanoid/erin sentezini diger sik/ooksijenaz inhibitorlerinden daha az derecede inhibe eder goziikmektedir. Ancak su/indakm bu yonde diger NSAll'lardan daha emniyetli olup o/amayacagz heniiz a9zk degi/dir.
Anahtar Kelimeler: Siklooksijenaz, Sulindak
Non-steroid antienflamatuvar ilafi:lar (NSAii) stkhkla refi:eteye yazllan ve refi:ete d1~1 kullammt da
Giilhane Askeri T1p Akademisi 06018 ANKARA Farmakoloji. Do<;.Dr.1, Toksikoloji. Do<;.Dr.1. Geli~ tarihi: 28 Temmuz 1997
Abstract: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSA!Ds) are one of the most commonly prescribed groups of drugs and are well known to deteriorate renal function especially in patients with renal failure. This effect has been attributed to inhibition of renal prostanoid synthesis by NSA!Ds. Renal prostanoids play a major role in maintaining renal blood flow and glomerular filtration rate in patients with renal disease, volume depletion, or hypoperfusion. Generally it is assumed that all prostanoid inhibitors possess potential renal toxicity. Most but not all clinical studies showed that sulindac (a NSA!D) administered orally in conventional doses had less deletorious effects than other NSA!Ds in patient with renal failure. The mechanism of this effect is based on the redox nature and special metabolic pathway of sulindac. It is a prodrug (sulfoxide) metabolized to its active sulfide and inactive sulfon metabolites in the liver by microsomal enzymes. Active sulfide form can be inactivated by mixed-function oxidases in the kidney. Therefore sulindac appears to inhibit the synthesis of renal prostanoids to a lesser degree than other cyclooxygenase inhibitors . However it is not yet clear whether su/indac will be safer in this respect than other NSAJDs.
Key Words: Cyclooxygenase, Sulindac
yuksek olan bir ilafi: grubudur. NSAii'm ya~, hastahk, doz ve sure dikkate ahnmadan rastgele kullanum ki~ilerde onemli yan etkilere sebep olmaktad1r. Bunlardan nefrotoksik ve hepatotoksik etkileri ile gastrointestinal kana) ve kemik iligi ilzerindeki etkileri dikkatle takip edilmesi gereken onemli yan etkileridir ( 1-4 ).
98 Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998
NSAit'Iann gene! olarak renal toksisite potansiyeline sahip olduklart ve bu etkilerinin renal prostanoidlerin sentezini inhibe etmeleriyle ilgili oldugu kabul edilmektedir (4,5,6,7). Renal prostanoidler bazt fizyopatolojik durumlarda renal fonksiyonun hemodinamik olarak siirdiirUlmesinde onemli rol oynayan endojen maddeler olup membran fosfolipitlerinden olu~an ara~idonik asitten siklooksijenaz enzim etkisiyle sentezlenirler.
NSAii'lar ise hirer siklooksijenaz enzim inhibitOrleri olup prostanoidlerin sentezini inhibe edici ozellige sahiptir (3,8).
NSAii'larla tedavide goriilen en ciddi problem akut renal yetmezliktir. Bobrekler esasen ila.;:
toksisitesine viicudun diger organlanna gore .;:ok daha hassas organlardu. Yiiksek kan akunma maruz kalmast, geni~ bir endotel yi.izey alanma sahip olmast, vilcut stvilanndaki konsantrasyonlarmt kontrol etrne yeteneginin ve metabolik aktivitesinin olmast bObreklerin ~ok kolay etkilenebileceginin delilleridir.
Nefrotoksisite, ila~ toksisitesinin % 7'sini kapsar.
ingiltere'de ila~ kaynakh akut renal yetrnezligin ge.;:en i.i.;: ytl i~inde .;:ok arttlgt ve bu artt~m ozellikle ya~h hastalarda NSAi ila.;: kullammma bagh oldugu
saptanrm~tu. Fransa'da %18,4 stkhk gosteren akut renal yetmezlik olgulannm %37'sinin NSAi ila~
kullanunma bagh oldugu gori.ilmil~tiir (9). Bu ila~lar
normal ki~ilerde renal fonksiyonu pek bozmaz, ancak tuz diyeti uygulananlar ile kardiyak yetrnezlikli veya sirozlu hastalarda ciddi yan etkiler olu~turabilirler (2). Ozellikle romatoid artritli, ya~h ve renal yetmezlikli hastalar bu grup ila~larm
nefrotoksik etkilerine kar~t a~m duyarhdtrlar.
NSAii'lann bobrek iizerinde olu~turduklan toksik etkilerin ciddiligi nedeniyle uzun siiredir renal siklooksijenaz enzim inhibitOr etkisi en az olan NSAii tiirlerinin geli~tirilmesine .;:ah~tlmt~tir. Son zamanlarda indometasine benzer yapt ve terapotik profile sahip bir ila.;: olan sulindak, renal siklooksijenaz enzim inhibitOr etkisinin ~ok az olmasmm goriilmesiyle birlikte renal toksisite
a~tsmdan emniyetli bir ilay olarak kabul edilrneye
b~lanmt~tlr ( 2,6,10).
Deniz, Saygt
Eikozanoidler (Ara~idonik asit metabolitleri):
Eikozanoidler yirmi karbonlu yag asitlerinden tiireyen ve gii.;:lii biyolojik etkinlikleri olan endojen maddelerdir. Eikozanoidlerin sentezinde kullamlan yag asitlerinin kaynagt hiicre membramndaki fosfolipitler olup bunlar fosfolipaz A2 enzim etkisiyle ara~idonik asit ve diger yag asitlerine
donii~iir, bu asitler siklooksijenaz enzim etkisiyle siklik endoperoksitlere, lipoksijenaz enzim etkisiyle lipit peroksitlere donii~iirler. Bu iki son iiriinden de farkh enzimler etkisiyle a~agtdaki farkh etkin maddeler olu~ur (11);
1. Siklooksijenaz iiriinleri (prostanoidler)
a-Prostaglandinler (PG): PGD2, PGE, PGF2, hemen hemen biiti.in dokularda sentezlenir.
b-Prostasiklinler : Prostaglandinlerin aksine biitiin hiicrelerde degil esas olarak damar endotel ve diiz kas hiicrelerinde sentezlenirler. Yiicuttaki ana prostasiklin PGI2 dir.
c-Tromboksanlar (TX): <;::ogunlukla trombositlerde sentez edilmeleri ile prostaglandinlerden aynhrlar.
Biitiin damar yataklarmda gii.;:lii vazokonstriksiyon etkiye sahiptirler (Omegin, tromboksan A2).
2. Lipoksijenaz iiriinleri.
Bu maddelerin lokositler, mast hiicreleri ve trombositler gibi ktstth saytda hi.icre tiirii tarafmdan
olu~turulduklan gosterilmi~tir.
Gene! olarak antienflamatuar analjezik ila.;:lann hemen hepsi siklooksijenaz enzim inhibitori.i olarak tanunlantrlar.
Renal prostanoidler:
Renal prostanoid sentezi hem kortekste hem de medullada cereyan eder. Renal bolgede degi~en
miktarlarda PGE2, PGD2, , PGF2, ve TxA2 sentezlenir. Major kortikal prostanoid PGI2 olup renal kan aktmt ve glomeri.iler filtrasyon htzt ilzerinde onemli fizyolojik etkiye sahip vazodilatatOr etkili bir maddedir. Major metaboliti 6- keto-PGFl olup,daha ileri major metaboliti ise 2,3 dinor 6 - keto-PGFl dtr. Major meduller prostaglandin ise PGE2 dir (3,7,11).
"'
Siklooksijenaz aktivitesi ve bu aktivitenin
Erciyes Tzp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998 99
Sulindak 'm renal fonksiyon iizerindeki farkl! etkinligi
olu~turdugu i.irtinler bobregin tamamma Uniform bir
~ekilde dagilmamt~tlr (Tablo I). <;i.inkil siklooksijenazlar bobrekte farkh lokalizasyonlar gosterir. Prostanoid sentezinin renal seviyede farkh boltimlerde olu~ma kavramt <;:e~itli NSAii'lann <;:ok yonli.i renal etkilerini incelemek ve a<;:tklamak a<ylSlndan onem ta~tr (3). Kortekste sentez edilen
Tablo I. Prostanoidlerin bobrekte dagthmt ve etkileri
Alan
Damar tar GlomerUIIer
TO bUller
Toplaytct kanallar interstisyel doku
Prostanoidler
PGI2 PGI2 TxA2 PGI2 PGE2 PGE2 PGF2 PGE2
prostanoidler kortikal fonksiyonu, medullada sentez edilenler ise medi.iller fonksiyonu regtile ederler.
<;tinkti medulla ve korteks arasmda vasktiler ili~ki
eksikligi vardJr (12). PGT2, damardan zengin olan kortekste medulladan daha fazla bulunur. Kortekste, arter ve arterioller glomeri.lller prostanoid sentezinin en fazla yaptldtgt sahalardtr (11).
Etkisi
Vazodilatasyon GFH'm sUrdUrUr
dUzeltir Na+, Cl-itrahmt artmr NaCI ve H20 itrahmt artmr V azodilatasyon,
Natritirez, Ditirez
Ar~idonik asit
•
•
NSAI ilac;lar (Siklooksijenaz)
-1Renal kan aktmt
lGiomerUier
+
Filtrasyon htzt
~
Henle Kulpunda iCI-(Na)+ emilimi
1
Prostaglandinler
t
+
lADH
~
lsu ekskresyonu iProksimal tUbUier
---+- !
absorbsiyon
Su ve tuz retansiyonu
'
.1Renin lAidosteron
~
lKl Sekresyonu Hiperkalemi
~ekil 1. Siklooksijenazm NSAti'Iara bagh inhibisyonu sonucu, renal fonksiyonlarda gorUlen degi~iklikler
100 Erciyes Tzp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998
PGI2, PGE2,ve PGD2 vazodilatOr etkili olup renal kan akumm artmrlar. Ozellikle PG12 nin glomertiler filtrasyon htzmm idamesinde rolti btiyi.ikttir, aym zamanda bobreklerde renin salgtlanmasmt stimi.ile eden esas prostanoid oldugu iddiast yaygmdtr. PGI2, PGE2, ve PGD2 daha di.i~Uk derecede olmak Uzere PGF2 ttibtillerde Na+ ve Cl- reabsorbsiyonunu inhibe ederek tuz itrahmt artmrlar (11 ). Esasen prostanoidlerin glomertiler filtrasyon i.izerindeki etkileri karma~tkttr, c;:i.inkti bunlar renin salmtmmt da arttrdtklanndan dolayt anjiyotensin II olu~umunun
artmasma neden olabilirler. Halbuki bu ikisinin glomertiler filtrasyon htzt i.izerindeki etkileri zttttr.
Ancak gene! olarak NSAii'lar renal kan aktmmt ve glomertiler filtrasyon htzmt azalttct etki gosterirler.
Anjiyotensin II, noradrenalin ve sempatik sistem stimi.ilasyonu vasktiler tonusu artmr,ancak bu olu~an
vazokonsriiktOr etki ile vazodilatOr prostanoidler arasmda negatif feedback mekanizma mevcut o!up vazokonstriktorlerin artt~ma prostanoid sentez art1~1
ile cevap verilmektedir.
Renal ve sistemik vasktiler dilatasyonun, glomertiler filtrasyon htzmm,renal kan aktmmm su ve elektrolit dengesinin, adrenerjik transmisyonunun ve renin- anjiyotensin-aldosteron sisteminin normal modi.ilasyon ve idamesinde prostanoidlerin btiyi.ik onem ta~tdtgt bir gerc;:ektir (13).
Fizyolojik ~artlarda renal vazodilator prostanoid sistemmm klinik yonden aktif olmadtgt farzedilmektedir. Ancak konjestif kalp yetmezligi, kanama ~oku, endotoksin ~ok, hipovolemi, karaciger sirozu, nefrotik sondrom durumlannda ve ozellikle
dii~i.ik sodyum diyeti veya ditiretik tedavisi altmdaki hastalarda bu sistemin klinik onemi ortaya t;:tkmaktadtr. Bu gibi durumlarda sempatik sistem ve renin-anjiyotensin sistem aktivitesinin artttgt gozlenir (8,14). Bu aktivite artt~ma parelel olarak
dola~an kanda dtizeyi artan vazokonstriktor maddelere kar~J renal kan aktrrum normal dtizeyde tutmak ve kompanse etmek ic;:in vazodilator etkili renal prostanoidlerin sentezi artar (15). Bu gibi kimselerde NSAII'Iann kullamlmast halinde prostanoid sentezi azaltr ve dekompensasyon neticesi bobrek yetmezligi olu~abilir. 0 halde renal
Deniz, Sayg1
fonksiyonun si.irdtiri.ilmesi ic;:in renal siklooksijenaz aktivitesi, dolaytstyla renal prostanoid sentezine ihtiyac;: vardtr (11). Normal bireylerde NSAii'lara bagh renal toksisite stkltgt klinik olarak pek fazla olmamakla birlikte bazt hasta gruplan, ornegin dii.iretik kullanan ya~h hastalar, potansiyel risk
t~trlar( 16-17). <;i.inkti bu hastalarda ya~a bagh glomeri.iler filtrasyon htzmm azaldtgt (9), aynca aterosklerotik kardiyovaski.iler hastahkh ya~hlarda
mikrovasktiler bozukluklarm geli~ebilecegi ve buna bagh olarak damar c;:eperinin prostasiklin i.iretme kapasitesinin azalacagt, Na+ azalmastyla birlikte renin-anjiyotensin sistemmm aktive olacagt varsaytltr. Renal kan aktmmm ve glomeri.iler filtrasyon htzmm idamesinde onemli rolii olan renal prostanoidlerin sentezini inhibe eden bir ilacm (bir NSAti) kullamlmast halinde kompensatuvar mekanizmalar bozulur, renal kan aktmt ve glomerUier filtrasyon htzt azalmasma bagh olarak diiiretiklerin natrii.iretik etkileri azaltr. Ya~h
hastalarda NSAii'a bagh renal fonksiyon azalmast reversibl olup ilac;: kesilmesini takiben bir hafta ic;:inde geriye doni.i~ olur. Aksi halde renal kan aktmt normalin altma di.i~ebilir, bu durumda da azotemi, oligi.iri ve akut ti.ibtiler nekroz geli~ebilir.
Bu ilac;:lar su ve elektrolit dengesini bozarak su ve Na+ birikimi ile birlikte odeme sebebiyet verirler, bu durum renal yetmezlikli ki~ilerde daha belirgin ortaya c;:tkar. Glomertiler nefritli ki~ilerde tiriner 6- keto PGFI (prostasiklin itrah Uri.ini.i) itrahmm azalmast bu ki~ilerde prostasiklin itrahmm azald1gmt ifade eder. Bunlara ibuprofen verildiginde serum kreatininde artt~ ve renal kreatinin itrahmda azalma gorlilmektedir. i~te bu nedenlerle analjezik olarak ekstrarenal dokularda siklooksijenazt inhibe edebilen, ancak intrarenal siklooksijenazt etkilemeyen bir ilaca daima ihtiyac;: duyulmu~tur.
Ancak gene! bir kam o!arak hemen hemen bi.iti.in prostanoid inhibitt>rlerinin az da olsa renal toksisite potansiyeline sahip olduklan gorti~i.i yaygmdtr (18- 20).
Sulindak:
NSAii ic;:eren rec;:etelerin %10'nunda bulundugu ifade edilen Sulindak (4) bir NSAii olup, yaptca
Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (/) 98-105. 1998 101
Sulindak 'zn renal fonksiyon iizerindeki farklz etkinligi
indometasine benzer. Digerlerinden farkhhgt bir indo! tiirevi degil inden tiirevi olmastdtr. Yaptsmda bir (SO-) grubu ta~tmast nedeniyle ilay olarak kullamlan bu tabii ~ekli "sulindak sUlfoksit" diye adlandtnhr ve bu ~ekli biyolojik olarak inaktiftir (21,22,23).
Sulindak, bir on ilay olan sulindak sulfoksit ~eklinde
oral ahmmt takiben mide ve ince barsagm Ust boltimUnden htzh bir ~ekilde absorbe edilir.
Ozellikle hepatik ve muhtemelen renal hUcrelerde redUksiyona ugrayarak, sulindak stilfiir metabolitine
donU~Ur. Bu donU~Um reversibl olup sUlfUr ~ekli
tekrar sUlfokside donU~ebilir ( 18,19 ,24,25).
Sulindak sulfoksit yine aym bolgelerde oksidasyona ugrayarak sUlfon metabolitine degi~ir, ancak bu olay irreversibldir. On ilay ve metabolitleri arasmdaki bu biyotransformasyona aractltk eden enzim sistemleri, metabolik donU~Um iyin onemli bo1geler olan karaciger ve bobrek hUcrelerinde yaygm dagtltrn gosterir. Bu mevkilerde gorev alan enzimler strastyla karaciger mikrozoma1 enzimleri ve bobrek karma fonksiyonlu oksidatif enzimlerdir. Sulfoksit ~eklinin
stilfiire donti~timUnde mikrozomal enzimler yanmda,
"thioredoxin dependent sulfoxide reductase" m katalizor etkisi mevcuttur (26). Sulindak'm bu Uy formu vticutta bir denge halinde bulunurlar. Sadece sulindak sUlfUr aktif olup, sulfoksit ve sulfon metaboliti inaktiftir, yani sadece sUlfUr ~ekli
prostanoid sentezini inhibe edici etkiye sahiptir.
Sulindak'm renal siklooksijenazt pek fazla etkilememesi, yani prostanoidlerin renal sentezini bozmamast aktif sUlfUr ttirevinin bobrekte karma fonksiyonlu oksidatif enzimler tarafmdan inaktif sulfoksit ve sulfon formlarma okside edilmesine baglanmaktadtr. Geryekte renal siklooksijenaz bu ilacm etkin ~ekli olan sulindak sUlfiire diger ilaylara
kar~t oldugundan· daha az duyarh degildir (17,22,27).
Siklooksijenaz irthibitOr etkisi yontinden sulindaktan 500 defa daha kuvvetli olan aktif sUlfUr metabolitinin ozellikle renal seviyede inaktivasyonu nedeniyle, sulindak'm siklooksijenaz aktivitesini inhibe edici etkisinin renal' seviyede yok az olmasmm dogal oldugu ifade edilmektedir (12).
Oral altmt takiben %90't absorbe edilir, bir saat sonra plazma pik konsantrasyonuna eri~ir, iki saat iyinde ise sUlfUr metaboliti gozUktir (28). Bilinen bu Uy form, ttirlere gore degi~en ancak orantth konsantrasyonlarda olmak Uzere plazmada tespit edilir (26). Aktif sUlfur formunun plazma proteinlerine baglanma affinitesi digerlerine gore yok yilksektir (21 ,29). Aynca bu Uy form renal dokuda bulunmakla beraber, sillfiir formu venaya veya Uriner akmttya geymeden once inaktivasyona ugramaktadtr (28). Kullamlan sulindakm yakla~tk
%50'si sulindak sillfoksit ve onun sillfon metabolitinin glukuronid konjugatlan halinde bobreklerden itrah edilir, aktif sUlfur metabolitinin renal itraht ihmal edilir derecededir, %25'i de sUlfUr ve sUifon metaboliti halinde feyeste goztikUr (2 I).
Diger NSAti'lann aksine sulindak tedavisinden sonra idrarda sulindakm aktif metabolitine raslanmaz. Halbuki diger NSAii'lann hem kendisi hem de metabolitleri idrarda gozilktir. Sulindakm major itrah fo.rmu sulfon ~eklidir. Miller ve ark. (26)
tav~an ve fare bobreklerine radyoaktif sulindak stilfoksit ve sulindak sUlfUr perfuze etrni~ler, idrar ve perfiizatta inaktif formlar yok yilksek seviyede tespit
edilmi~ (sUlfoksit ve sUlfon), ancak sulindak sillflire ise hemen hemen raslanmamt~ttr (29). Sulindakm renal prostanoid sentezini pek fazla bozmamast veya aktif sUlfUr formunun idrara ancak ihmal edilir miktarlarda geyebilmesi, bobreklerdeki dikkat yekici sillfiir metabolizmast yanmda, muhtemelen bu aktif metabolitinin plazma proteinlerine kuvvetle baglanmast nedeniyle aktivite gosterememesine de baglanmaktadtr (23). Sulindak esasen prostanoid sentez irthibiterlerinin biltiin yan etkilerine sahiptir.
Bununla beraber aktif metabolitinin renal itrahmm az olmasma bagh olarak bu etkileri daha degi~ik ve daha az olmaktadtr (21 ). Sulindak renal ve ekstrarenal siklooksijenaz aktivitesini inhibe etme aytsmdan diger NSAit'lardan farkh gortinmekle beraber, bu etkisinin relatif oldugu kabul edilmektedir. Sulindak selektif bir siklooksijenaz inhibiterU NSAii olarak, bu etkisini sadece ekstrarenal seviyede belirgin olarak gosteriyor, ancak intrarenal seviyede etkin ~ekli sulfur formunun inak~ivasyonu nedeniyle bu mevkideki siklooksijenazlara fazla etkili olamtyor (30,31,32,33).
102 Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998
<;ah~malann btiyi.lk bir kismi ozellikle mutad dozlarda oral kullamlan sulindakm renal fonksiyon Uzerinde onemli bir yan etkisinin olmad1gmi vurgulamaktad1r (17 ,34 ). Ciabbattoni ve ark. (30) tarafmdan kronik glomeri.ller hastahgi olan 25 kadmda yedi gi.ln sulindak, yedi giln ibuprofen tedavisi uygulanmi~, ibuprofen glomeri.ller filtrasyon hiZl ve renal kan ak1mmda azalrna yaparken, sulindak renal fonksiyon i.lzerinde ve prostanoid itrahmda anlamh bir etki gostermemi~tir. Bir diger
<;:ah~mada 400mg/giin dozlannda kullamlan sulindakm prostanoid itrahm1 suprese ettigi ve sodyum retansiyonuna sebep oldugu belirtilirken, bu ti.lr etkinin minimal seviyede oldugu ifade
edilmi~tir (18).
Aspirin bir nonselektif siklooksijenaz inhibitOrii olarak renal prostanoidlerin sentezini belirgin
~ekilde inhibe etmektedir. Bunlarm sentez ve itrahmm ~iddetle artmas1yla karakterize olan Bartter's sendromunda sulindakm NSAii'lar arasmda tercih edilen tek ila<;: olu~u, sulindakm renal seviyede prostanoid sentez inhibitOr etkisinin pek fazla olmadJgmi du~Undtiren bir ba~ka kamt olabilir (35).
Sulindak d1~mdaki NSAii'Iann antiinflamatuvar dozlarda kullamldigmda renal prostanoid sentezini
%50 ye varan oranlarda azaltt1gt ifade edilmektedir (12).
SONU<;:
Kronik glomerulonefrit, sistemik lupus eritematoz, konjestif kalb yetmezligi, nefrotik sendrom ve asitli hepatik sirozu buluna·n hilStiilarda. . bobrek fonksiyonunun idamesi i<;:in renal prostanoidlerin kritik bir rol oynad1gi bilinmektedir. Bu nedenle prostanoid sentez inhibitOr etkisine sahip NSAii'lann bu ti.lr hastalarda dikkatle kullamlmasJ zorunludur. Yapilan <;:ah~malar gostermektedir ki sulindak diger NSAii'larm aksine ozellikle renal prostanoidleri1.1 sentezini pek etkilemiyor1 kronik glomerulonefritli ve lupus eritematosuslu hastalarda renal fonksiyonu bozmuyor, ancak asitli sirozlu hastalarda bu ila<;:larm kullamlmasi renal fonksiyonu negatif yonde etkiliyor (6,16,29). Eikozanoidler ve metabolitlerinin seviye ol<;:timlerinin zorluguna ve
Deniz, Saygt
biltiin <;:ah~malann aym fikirde olmamasma ragmen (5, 17), <;:ah~malarm <;:ogu sulindakm renal vazodilatOr prostanoidlerin sentezini pek inhibe etmedigini gostermektedir (7 ,8,29). Bununla birlikte ozellikle renin, noradrenalin ve ADH seviyesi yuksek asitli hepatik sirozu bulunan hastalarda sulindak, tavsiye edilen dozlarda ( 400mg/gun) renal prostanoid sentezini inhibe etmektedir (6).
Esasen sulindak'm renal siklooksijenaz uzerindeki inhibitOr etkisi diger non-steroid antientlamatuvar ila<;:lardan farkh degildir, renal siklooksijenaz enzimi digerlerine oldugu gibi sulindaka da duyarhd1r.
Ancak aktif-formu olan sulfur ti.lrevinin bobrekte karma fonksiyonlu oksidazlar tarafmdan inaktivasyonu nedeniyle sulindak renal prostanoid sentezini pek inhibe edemiyor. Bu baktmdan sulindakm renal seviyedeki bu farkh etkinliginin relatif oldugu gori.llrnektedir.
Sulindakm renal prostanoidler ilzerinde negatif bir etkisinin varhg1 ve yoklugu ile ilgili baz1 uyumsuz gozlemlerin sebebi <;:e~itli hastahk durumlarmda sulindakm farkh farmakokinetik ozellik gostermesine baglanmaktad1r (27). Bu nedenle sulindakm bu durumlarda yeterli dozlarda kullamlmasi halinde ger<;:ekten renal prostanoid sentezi ve bobrek fonksiyonu ilzerindeki negatif etkisinin olup olmadigma dair, ozellikle farmakokinetigi dtizeyinde, daha ileri yah~malara
ihtiya9 duyuldugunu vurgulamak gerekir.
KAYNAKLAR
1. Miller LG, Prichard JG. Current issues in NSAID therapy. Primary Care 1990; 17: 589- 601.
2. Murray MD, Brater DC. Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Annu Rev Pharmacal Toxicol/993; 33: 435-65.
3. Stillman MT, Shlesinger PA. Nonsteroidal anti- inflammatory drug nephrotoxicity. Arch Intern Med 1990; !50: 266-270.
4. Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, Ishak GK, Eaton RA. Sulindac-associated hepatic
Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998 103
Su/indak 'm renal fonksiyon "Uzerindekifarkh etkinligi
injury. Gastroenterology 1993; 104: 569-574.
5. Minuz P, Barrow SE, Cockcofl JR, Ritter JM Effects of NSAIDS on prostacyclin and thromboxane biosynthesis in patients with mild essential hypertension. Br J Clin Pharmac 1990; 30: 519-526.
6. Quintero E, Gines P, Arroyo V, Rima/a A, Camps J. Sulindac reduces the urinary excretion of prostaglandins and impairs renal function in cirrhosis with ascites. Nephron
1986; 42: 298-303.
7. Sahloul MZ, Kiek R, Icanovich P, Mujais K.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs and antihypertensives. Nephron 1990; 56: 345-352.
8. Sedor JR. Effects of sulindac and indomethacin on renal prostaglandin synthesis. C/in Pharmacal Ther 1984; 36:85-91.
9. Robinson DC, Millares M Acute and Chronic Renal Diseases. In: Eric Herfindal (ed), Clinical Pharmacy and Therapendics. 5th Ed.
Williams and Wilkins, New York 1992, pp 347- 371.
10. Ahern MS, Wetheral M, Leslie A, James RH. A comparison of ketoprofen SR and Sulindac in the elderly with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pract 1992; 46: 229-233.
11. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi ybniinden Tlbbi farmakoloji 3. cilt. 6. baskz, Feryal Matb.
Ankara 1993, pp 2987-3008
12. Pope JE, Anderson JA, Felson DT. A metaanalysis ofthe effects ofNSAIDs on blood pressure. Arch Intern Med 1983; I 53: 477-484.
I3. Oates JA. Antagonism of antihypertensive drug therapy by nonsteroidal anti-inflamatory drugs. Hypertension 1988; 2: 4-6.
14. Ciabattoni G, Cinotti GA. Effects of sulindac and ibuprofen in patients with chronic glomerular disease. New Eng/ J Med 1984;
310: 279-283.
15. Roberts DG, Gerber jG, Nies AJ. Comparative effects of sulindac and indomethacin in humans. Clin Res 1984; 32: 72.
16. Adam,s DH, Howie AJ, Michael J, MeConkey B, Bacon P A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and rena/failure. Lancet 1986; 1: 57-60: 17. Blackshear JL, Dawidman M, Stillman MT
Identification of risk for renal insufficiency from NSA!Ds. Arch Intern Med 1983; 143:
1 130-JI34.
18. Houston JC. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives. Am J Med 1991;
17: 42-47.
19. Oates JA, Fitzgerald GA, Branch RA, Jackson EK, Knapp HR, Roberts JL. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N Eng! J Med 1984; 310: 563-572.
20. Kimberly RP, Bowden RE, Keiser HR, Plotz PH. Reduction of renal function by newer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1987; 64: 804-807.
21. James BL, Shigehiro K. Inflammation and Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs. In: Smith CM, Reynard AM (eds), Textbook of Pharmacology. W B Saunders Company, New York 1992, pp 417-418.
22. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yonilnden Tzbbi Farmakoloji. 2. Cilt, 7. Bask1, Feryal matbaas1, Ankara 199 5, pp 1990-1991.
23. Shen TY. Discovery and characterization of sulindac and its metabolites. Raven Press, NewYork 1976, pp 1-8.
24. Barreiro EJ, Lima ME. The synthesis and anti- inflammatory properties of a new sulindac analogues synthesized from nature/ safrole. J Pharm Sci 1992; 81: 1219-1222.
25. Weinblatt MT Drug interactions with NSAID's.
Scand. J Rheumatology 1989; 93: 7-10.
26. Miller MJS, Bednar MM, Me Giff JC. Renal metabolism of sulindac: Functional Implications. J Pharmacal Exp Ther 1984;
231:449-456.
27. Skinner MH, Mutterperl R, Zeitz HS. Sulindac inhibits bumetanide-induced sodium and water excretion. Clin Pharmacal Ther 1987; 42: 542- 546.
28. Inset PA. Analgesic-antipyretics and anti- inflammatory agents. In: Goodman A, Rail TW, Nies AS, Taylor P (eds), The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed. Pergamon press, New York 1990, pp 638- 681.
104 Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (/) 98-105, 1998
29. Laffi G, Daskalopulos G, Kronborg I, Hsueh W, Gentilini P. Effects of sulindac and ibuprofen in patients with cirhosis and ascites.
Gastroenterology 1986; 90: 1982-1987.
30. Ciabattoni G, Boss A, Patrignani P, Catella F, Patrono C. Dose-dependent inhibition of extra- renal prostacyclin production by sulindac in man. Clin Pharmacal Ther 1987; 41: 380- 383.
31. Bertani T, Benigni A, Cutillo F, Rocchi G, Morelli C. Effect of aspirin and sulindac in rabbit nephrotoxic nephritis. J Lab Clin Med 1986; 107: 261-268.
32. Ciabattoni G, Pugliese F, Cinotti GA, Patrono C. Renal effects of anti-inflammatory drugs.
Deniz, Saygz
Eur J Rheumatol 1980; 3: 210-221.
33. Mystry CD, Lote CJ, Gokal R, Currie WJC, Mallick NP. Effects of sulindac on renal function and prostaglandin synthesis in patients with moderate chronic renal insufficiency. Clinical Science 1986; 70: 501- 505.
34. Swainson CP, Griffiths P. Acute and chronic effect of su/indac on renal JUnction in chronic renal disease. Pharmacal Ther 1985; 37: 298- 300.
35. Brater CD, Anderson S, Baird B, Campbell W Effects of ibuprofen, naproxen, and sulindac on prostaglandins in men. Kidney lnt 27; 1985:
66-73.
Erciyes Tzp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20 (1) 98-105, 1998 105
