İMMUNOTOKSİKOLOJİ
Prof. Dr. Ali BİLGİLİ
Ankara ÜniversitesiVeteriner Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji
Anabilim Dalı, Öğretim Üyesi
Giriş
• Bağışıklık sistemi birincil lenfoid organlar
– kemik iliği, timus, bursa Fabricius
• İkincil lenfoid organlar
– dalak, bademcikler, lenf düğümleri
• Başlıca görevi canlıyı yabancı maddelere (bakteriler,
parazitler, mantarlar, virüsler, bitkisel ve hayvansal proteinler, tümöral oluşumlar gibi) karşı korumaktır
• Birincil (dış-savunma) savunma sistemi
– epitel yapı (deri, mukoz zarlar), mukus (mukoz zarlar), solunum (mukus, geçiş engeli, kirpiksi hareketler),
sindirim (asit, bakteri topluluğu, safra tuzlar) ve üreme kanalı, idrar yolları ve meme bezi
• İkincil (iç-savunma) savunma sistemi
– Makrofajlar ve diğer fagositik hücreler (nötrofiller,
eozinofiller gibi parçalı-çekirdekli hücreler, makrofajlar, monositler gibi tek-çekirdekli hücreler) gibi özelleşmiş hücreler (antijen sunan hücreler diye de bilinirler)
• Hücresel (T-hücreleri aracılık eder) ve Sıvısal (B- hücreleri aracılık eder)
Antijenler
• Vücut için yabancı maddedir
– molekül ağırlığının >10.000, çözünebilir, vücutta bağışıklık sistemini uyaracak kısımlara kadar
parçalanabilir olması
– hapten veya yarım-antijen
• T-bağımlı (yumurta albumini, koyun alyuvarları)
• T-bağımsız (lipopolisakkarid, LPS gibi)
• Süperantijenler (bakteri toksinleri gibi)
Parçalı-çekirdekli akyuvarlar (granüldsitler)
• Nötrofiller
– Asidik ve bazik boyaları almadıkları için – Stoplazmasında iki tip granül vardır
– Nötrofiller yabancı maddeleri yutarak-parçalarlar
– lizozomal enzimler ve hücre solunumu sırasında oluşan hipoklorit iyonları (OCl-)
– giren yabancı maddelere (mikroorganizmalar ve diğerleri) ilk ve en hızlı müdahaleyi
– Nötrofillerin yüzeyinde çeşitli moleküller ve diğer hücrelerle ilişki kurulmasını sağlayan gruplar (CD molekülleri) vardır
Eozinofiller
• Stoplazmalarındaki granüllerin eozinle (asidik bir boya) boyanması
• Bu hücreler fagositoz yapabilirler
• Peroksidaz aracılığında hidrobromid iyonu (OBr-) açığa çıkar ve bakteriyi öldürür
Bazofiller
• Stoplazmik granülleri bazik boyalarla (hematoksilen gibi)
• Kandaki akyuvarların %0.5’ini oluştururular
• Genellikle damar dışına sızmazlar, fagositoz yetenekleri yoktur
Makrofajlar
• Tek-çekirdekli hücrelerdir
• Kemik iliği hücrelerinden köken alırlar
• Makrofajlar genellikle uzun ömürlü (100 gün) hücrelerdir
• Yüzeylerinde çok sayıda reseptör
• Mikroorganizmalar ve yabancı parçacıklar yanında, ölü ve hasta hücreler ile artıklarını uzaklaştırmaya
• Makrofajlar vücuda ilk kez giren yabancı maddeleri hücre içinde işleyerek bağışıklık sistemine de sunarlar
• Makrofajların öldürücü etkisi nitrik oksitten ileri gelir
Adhesinler
• Özellikle akyuvarlar olmak üzere, vücuttaki tüm hücrelerin birbirleriyle temaslarını kontrol ederler Lenfoid doku
• Bağışıklık veya alerji (ilaç alerjisi gibi) olayında görev yapan esas yapı lenfoid sistemdir
• birincil lenfoid organlar
• ikincil lenfoid organlar Lenfositler
• Her türlü boya maddesi ile boyanabilen, büyük çekirdekli hücrelerdir
• T-lenfositleri - B-lenfositleri
T-lenfositleri ve etkinleşmeleri
• kemik iliğinde lenfatik kök hücrelerinden
• Dolaşımdaki lenfositlerin sığır ve koyunlarda %50’sini, insan, at ve köpeklerde %70’ini, T-lenfositleri oluşturur
• T-hücreleri tarafından lenfokinler (sitokinler) salınır
• Her T-hücresinde bir çeşit antijen reseptörü (10-20 bin) vardır
• Öncü-hücreleri interlökin-X
• Yardımcı T-hücreleri (T-helper, Th-hücreleri).
• Baskıcı T-hücreleri (T-supresör hücreler, Ts-hücreleri, Tc2- hücreleri).
• Hücre zehirleyen T-hücreleri (sitotoksik T-hücreleri, Tc- hücreleri, Tc1-hücreleri).
• Bellek T-hücreleri (T-hafıza hücreleri, Tm-hücreleri).
Ts-hücreleri
• hücresel bağışıklıktan sorumludurlar Efektör T-lenfositleri
– Th- ve Ts-hücreleri , düzenleyici T-lenfositler
– Tc- ve B-lenfositlerini uyararak veya baskı altına alarak
• Katil-T-hücreleri
• Bellek hücreleri (Tm hücrleri )
• Diğer hücreler
• Null hücreler
– Katil hücreler
– Doğal katil hücreler
Sitokinler (Lenfokinler, interlökinler, kemokinler)
• Uyarılmış T-hücreleri olmak üzere, birçok hücre tipi tarafından salgılanan
• İnterlökinler (IL-1, IL-2...IL-17).
• Kemokinler: Yangı olayında görev yapan ve kimyasal
cezbedici özellikteki sitokinlerdir (- ve -kemokinler diye bilinen 20 dolayında madde vardır).
• Monokinler: Monositlerden salgılananlar ditokinlerdir.
• Çoğalma-farklılaşma faktörleri: Bazı sitokinler hücrelerin çoğalmasını uyarırlar; bunlara çoğalma faktörleri (B-hücresi çoğalma ve farklılaşma faktörü, granülosit koloni uyarıcı
faktör gibi) adı verilir.
• İnterferonlar (IFN): Virüslere etkili sitokinlerdir.
• Tümör nekroz faktörü (TNF): Hücre zehiri olarak etkiyen sitokinler
B-hücreleri
• Kemik iliğindeki kök hücrelerinden kaynaklanır
• Geviş getiren hayvanlarda Peyer plakları, kanatlılarda bursa Fabricius, diğer hayvanlarda kemik iliğinde
olgunlaşırlar
• B-hücrelerinin yüzeyinde reseptör ve antikorlar bulunur
• Makrofajlar ve diğer fagositik hücreler işlenmiş antijeni B-hücrelerine de sunarlar
• Antijenik uyarıyı takiben B-hücrelerinin çok azı da bellek B-hücrelerine
Antikorlar
• B-hücresi saatte 10 milyar antikor molekülünü üretip hücre dışına salgılayabilmektedir
• Antikorlar T-bağımlı antijenlere karşı birincil
– Fazla miktarda IgM, az miktarda IgG
• ikincil bağışıklık
– Çoğunlukla IgG, az miktarda da IgM
Antikorların görevleri
• Yabancı maddenin tanınmasını sağlarlar,
komplementi etkinleştirirler, makrofajlara ve diğer fagositik hücrelere yardım ederler, bakteri, virüs, toksinler gibi yabancı maddeleri çöktürürler
• IgG
– Kemik iliği, dalak ve lenf yumrularında sentezlenir
– serumdaki toplam bağışıklık proteinlerinin %75-80’ini
– Bağışıklık yönünden en önemli protein grubunu oluştururlar
• IgE
– çok önemli bir kısmı (%99’u) kan ve doku sıvılarında, diğer kısmı mast hücreleri ve bazofillerin yüzeyinde
– İlaç alerjisi ve parazitlere karşı alerjik
• IgM
– Molekül ağırlığı en büyük (890.000) bağışıklık proteinidir – birincil cevap veya bağışıklıktan sorumludur
• IgA
– Plazma, tükürük, süt, kolostrum, ter, sindirim ve solunum salgılarda
• IgD
Komplement sistemi
• Antikorların etkilerini tamamlamaları veya onlara yardımcı oldukları için bu isim
• normal olarak etkisiz şekilde ön-maddeler veya ön-enzimler halinde
• Komplement molekülleri genellikle karaciğer hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilirler
• Vücudun yabancı maddeyi tanıması ve savunması
• doğal bağışıklık (özel-olmayan bağışıklık, doğuştan bağışıklık) sistemi
• antikorlar ve etkin T-hücrelerinin önemli rol oynadığı kazanılmış bağışıklık (adaptif bağışıklık)
Doğal bağışıklık (Özel-olmayan bağışıklık)
• sitokinler, fagositler, komplement ve NK-hücreleri
• Sitokinler, bağışıklık sistemi hücrelerine ilaveten, birçok hücre tipi tarafından oluşturulurlar
• Fagositoz vücudun savunulmasında son derece önemlidir; nötrofiller, eozinofiller, makrofajlar ve monositler
• Komplement proteinleri bu sistemin en önemli kısmıdır
• NK-hücreleri salgıladıkları maddelerle (enzimler gibi) öldürücü etki
Kazanılmış bağışıklık (Adaptif bağışıklık)
• hücresel ve sıvısal bağışıklık
• Antijenin tanınması ve tanıtılması: makrofajlar, Antijen öncedentritik hücreler veya B-hücreleri (antijen sunan hücreler) tarafından işlenir
• majör doku uyumu kompleksi proteinleri
• İç antijenler-sunulma-bağışıklık cevabı
• Viral proteinler de dahil, birçok antjjen (tiroid antijeni, kan grubu antijenleri gibi) iç antijendir
• Dış antijenler-sunulma-bağışıklık cevabı
• Mikroorganizmalar, hayvansal ve bitkisel antijenler
Bağışıklık Sisteminin Baskılanması ve Uyarılması
• Enfeksiyon hastalıklarına direnç kırılır.
• Kanser sıklığında artış olur.
• Oto-bağışıklık hastalıkları görülür.
• İlaç metabolizması bozulur
• Aşırı duyarlılık tepkimeleri
– Etkilenme derecesi ve tipinin incelenmesi ve değerlendirilmesi
• genellikle normal değerden %20 sapma
– Özel-olmayan savunma
• makrofajlar, PMNL gibi hücreler aracılığında fagositoz, hücre-içi öldürücü etki, kemotaksis
• antijene özel bir cevap değildir
– Sıvısal bağışıklık
• serumda özellikle IgG ve IgM antikorlarının ölçülmesi ile
• antijen-antikor tepkimelerine göre birincil, ikincil ve üçüncül bağlama testleri
– Hücre-aracılı bağışıklık
• Gecikmiş-aşırı duyarlılık tepkimesi testleri
Bağışıklık sisteminin baskılanması
– birincil ve ikincil lenfoid organlarda hasarın göstergesi – doz ve maruziyet süresi
– bağışıklık sistemini etkilemeyen madde miktarının (NOEL) tespiti
• Enfeksiyon hastalıklarına direncin kırılması
– bakteriyel, viral, iç ve dış paraziter hastalıklar ile kanserli hastalarda ilaçlarla yapılan sağaltım sırasında veya organ nakillerinde reddi engellemek için ilaç kullanılması durumunda
– İlaçların çoğu, mikotoksinler (aflatoksinler, trikotesenler gibi) ve bazı çevre kirleticileri (dioksin gibi) bağışıklık sistemini baskılayabilirler
• Kanser sıklığında artış
– Uzun süreli kemoterapi uygulanan kanserli hastalarda kötü huylu tümör sıklığı artar
• Oto-bağışıklık bozuklukları
– Organizmanın kendi protein veya polisakkarid yapılı büyük bir molekülü antikorlar tarafından yabancı
madde olarak tanınabilir
– sistemik lupus eritematozus, myastenia gravis, romatoid artrit, hemolitik anemi
– Oto-antijenlere karşı bir bağışıklık cevabının
meydana gelmesinde farklı görüşler ileri sunulmuş
• İlaç metabolizmasındaki değişiklikler
– İL-1 karaciğerde BT’a giren enzim etkinliğini baskılar
• Bağışıklık sisteminin uyarılması
• Aşırı duyarlılık tepkimeleri
– kimyasal alerji, ilaç alerjisi diye de bilinir – Aşırı duyarlılık tepkimeleri Tip I, II, III ve IV
• T- veya B-hücresi sayısının artması, fagositozun güçlenmesi sonucu bu sistemin güçlenmesi
Bağışıklık sistemini etkileyen maddeler
1- İlaçlar
2 - Çevre kirleticileri ve katkı maddeleri
İlaçlar
• Genel anestezikler
– yeterli bilgi yoktur; fagositozda zayıflama, komplement miktarında azalma ve ilaç alerjisi
• Yerel anestezikler
– lidokain, bupivakain, tetrakain sıvısal ve hücresel bağışıklığı %10-50
– tetrakain fagositozu %15-95 arasında zayıflatır
• Psikotrop maddeler
– Özellikle fenotiazin türevleri olmak üzere, psikotrop ilaçların da fagositoz, sıvısal ve hücresel bağışık üzerinde baskılayıcı etkileri
– Glukokortikoid salgılanmasıyla ilgili olarak
• Ağrı kesiciler
• Opioidler (Narkotik ağrı kesiciler)
• endorfinler ve enkefalinler immun sistemi etkiler
• Aspirin vb ilaçlar (Narkotik olmayan ağrı kesiciler)
• PGE serisi hücresel bağışıklığı zayıflatırken, sıvısal bağışıklığı düzenler
• Aspirin T- ve B-hücrelerinin çoğalmasını %50-90, fenilbutazon T-hücrelerinin çoğalmasını %50-75, fagositozu %30-100 arasında engeller
• Hormonlar
• Glukokortikoidler
– hem hücresel, hem de sıvısal bağışıklığı zayıflatır
– lenfokinlerin üretimini veya görevlerini bozarak lenfositler arasındaki iletişimi keserek
– Antijenik cevabın başlaması ve oluşması sırasında GK’ler makrofajların görevini bozarlar
– hücrelerde makrokortin (lipokortin, lipomodulin diye de bilinir) isimli bir proteinin sentezini artırırlar
• Tiroid bezi hormonları
• Cinsiyet hormonları
– bağışıklık sisteminde düzenleyici rolleri
Kalp-damar ilaçları
• Kalp glikozidleri
– Kalbin atım düzensizliklerinde kullanılan ilaçlar
• Kan basıncını düşüren ilaçlar
-Adrenerjik reseptör blokörleri
• oto-bağışıklığa yol açıcı etkileri
2-Adrenerjik reseptör uyarıcıları
-metildopa oto-bağışıklık tipte hemolitik anemiye
• Çevresel etkili damar genişleticiler
• Antianginal ilaçlar
• Kanın pıhtılaşmasını etkileyen maddeler
– Heparin , Kumarin vb ilaçlar, Dekstran
• Antasit ilaçlar
• Bağışıklığı baskı altına almak için kullanılan ilaçlar
– organ-doku nakillerinde reddin engellenmesi amacıyla – Siklosporin-A
• son derece özel bir etkiyle T-hücrelerinin etkinleşmesini önler
• İL-2’de dahil, lenfokinlerin sentezi ve salgılanması ile İL-2 reseptörlerinin yapımını engeller
• Kanser sağaltımında kullanılan ilaçlar
– azatiyoprin, metotreksat, siklofosfamid gibi ilaçlar kemik iliğini baskı altına alarak
• Vitaminler
– Vitamin A (Vitamin B) bağışıklık sistemini güçlendirir – Vitamin C gecikmiş aşırı-duyarlılık tepkimelerini artırır
Antibiyotikler
– Antibiyotiklerle bağışıklık sisteminin baskılanması hastalık durumunu daha da kötüleştirebilir
– Antibiyotiklerin birkaçı dışındakiler (kinolonlar gibi), özellikle bağışıklık sistemini baskı altına alırlar
• Aminoglikozidler
– özellikle fagositoz olmak üzere, hücresel ve sıvısal bağışıklığı ciddi biçimde baskılarlar
• Fenikoller
– Kloramfenikol bağışıklık sisteminin tüm kısımlarını baskılar
• İmidazol bileşikler
– sıvısal ve hücresel bağışıklığı önemli ölçüde baskı altına alırlar
• Kinolonlar
– Nalidiksik asit, norfloksasin, ofloksasin, ve
siprofloksasin lenfositlerin farklılaşmasını baskılarlar
• Makrolidler
– Eritromisin normal dozlarda kemotaksis ve nötrofillerin göçünü genellikle baskılar
• Penisilinler
– bilinin en güçlü alerjik maddeler arasındadırlar – penisilloik asit ile proteinlerin birleşmesi sonucu
oluşan özellikle penisilloil-polilizin
– Duyarlı kişilerde 3 µg penisilin böyle bir etkiye ve bazen anafilaktik şoktan ölüme yol açabilir
• Rifamisinler
– Bağışıklık sistemini ciddi biçimde etkilerler
• Sefalosporinler
– penisilinler gibi güçlü alerjik maddelerdir
– T-bağımlı antikor cevabını ve T-hücrelerinin çoğalmasını hemen hepsi de artırır
• Sülfonamidler
– sülfonamid-trimetoprim karışımları olmak üzere,
sülfonamidler bağışıklık sistemini (sıvısal, hücresel, fagositik) ciddi biçimde baskılarlar
• Tetrasiklinler
– maddeler fagositoz, sıvısal ve hücresel bağışıklığı ciddi şekilde baskı altına alırlar
• Mantar ilaçları
– Amfoterisin-B
– bağışıklık sistemine yönelik etkilerinde tutarsızlıklar vardır – Nistatin
– İmidazol bileşikler
• Virüsleri etkileyen ilçlar
– Bazıları baskılayıcı; bazıları uyarıcı etki
• Çevre ve gıda kirleticileri
– metaller, radyoetkin maddeler, pestisidler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH’lar), halojenli bileşikler (dioksinler, dibenzofuranlar, poliklorobifeniller, polibromobifeniller gibi), aromatik aminler, plastikler, gıda ve yem katkı maddeleri, mikotoksinler
Metaller
– Aluminyum, arsenik, berilyum, civa, çinko, kadmiyum, krom, kurşun, nikel, selenyum gibi ağır metallerin bağışıklık sisteminde zararlı etkiler
Pestisidler
– özellikle temas dermatiti olmak üzere, alerjik etkilerinin olup-olmadığı çok önemlidir
• Halojenli bileşikler
– Dioksin (2,3,7,8-tetraCDD)
– Dioksin bağışıklık sistemini o kadar ileri derecede baskılar ki, çevresi canlı için adeta düşman olur
– Özellikle timus ve dalak olmak üzere, çevresel lenf düğümlerinde küçülmeye
• Poliklorobifeniller (PCB’ler)
– IgA, IgG ve IgM miktarı azalır, T-bağımlı antikor cevabı baskılanır
• Polibromobifeniller (PBB’ler)
– Lenfoid organ ağırlığı ile akyuvarlar ve lenfositlerin sayısını ve Ig miktarını azaltır
Endüstriyel maddeler
– Haloalkanlar (bromoform, kloroform, vinil klorür, trikloroetilen, dibromoklorometan gibi) bağışıklık sistemini baskı altına alırlar
• Aromatik hidrokarbonlar
– Benzen – PAH’lar
Hava kirleticileri
• Zehirli gazlar
– kükürtdioksit, azotdioksit, amonyak, ozon, sülfürik asit, fosgen gibi gazlar akciğerler için oldukça
zehirlidir
• Tanecikler (Tozlar, lifler gibi)
– Tanecik büyüklüklerine göre etki
• Asbest
– asbestoz veya ferruginous cisimler
• Silika
– Silikaya maruz kalanlarda sıvısal ve hücresel bağışıklık baskılanır
Mikotoksinler
• Aflatoksinler
– hem doğal, hem de kazanılmış bağışıklığı baskı altına alırlar
– sıvısal bağışıklığın baskılanması daha fazladır
– Karaciğere ilaveten, timus da aflatoksinlere hedef organlardan birisidir
– Bağışıklığa olan etkileri sebebiyle, başta Marek olmak üzere, aşılamaya rağmen, birçok viral hastalığın
ortaya çıkması
• Okratoksinler
– Aflatoksinler kadar olmasa da, bağışıklık sistemini (sıvısal, hücresel)baskı altına alırlar
• Trikotesenler
