• Araşidonik asit, bu yağ asitlerinden

EİKOSANOİDLER

• Eikosanoidler, hücre zarlarında bulunan

fosfolipidlerin yapısındaki 20 karbonlu çoklu doymamış bağa sahip yağ asitlerinden

sentezlenirler.

• Araşidonik asit, bu yağ asitlerinden

eikosanoidlerin sentezinde en çok kullanılanıdır.

• Bilindiği gibi araşidonik asit, diyetle doğrudan

vücuda alınabildiği gibi, vücutta (esansiyel bir yağ asidi olan) linoleik asitten de

sentezlenebilmektedir.

• Zar fosfolipidlerinde araşidonik asitin bağlanma yeri gliserolün 2 numaralı karbonudur, dolayısıyla araşidonik asit

gliserolün 2 numarasına bağlı yağ asitlerini molekülden ayıran fosfolipaz A

’nin etkisiyle serbestleşir.

• Hücre zarına bağlı bulunan fosfolipaz A

hücre zarındaki reseptörlerine bağlanan (histamin ve sitokinler gibi) çeşitli uyaranların etkisiyle

aktifleşerek etkisini gösterir.

• Zar fosfolipidlerinden serbestleşen araşidonik asit sitozole geçtikten sonra, bulunduğu

dokuya göre farklılık gösteren çeşitli

enzimlerin etkisiyle eikosanoidlerin sentezinde kullanılır.

• Eikosanoidlerin senteziyle ilgili olarak iki temel

yol vardır.

• Bunlardan prostaglandinler ve

tromboksanların sentezlendiği yol siklooksijenaz yolu, lökotrienlerin

sentezlendiği yol ise lipooksijenaz yolu olarak adlandırılır.

• Daha az bilinen ve sitokrom P450 sistemi

tarafından katalizlenen üçüncü bir yolda

epoksitler sentezlenir.

Prostaglandinler ve Tromboksanların Sentezi (Siklooksijenaz Yolu)

• Prostaglandinler ve tromboksanların

sentezinde önce araşidonik asitten PGH

sentezlenir.

• Reaksiyonu katalizleyen enzim PGH sentaz

(prostaglandin endoperoksit sentaz)’dır ve ER

zarına bağlı olarak bulunur.

• Bu enzimin siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz olmak üzere iki tip katalitik aktivitesi vardır.

Araşidonik asitten PGH

sentezi iki basamakta gerçekleşir.

• COX tarafından katalizlenen ilk reaksiyon

sonucunda molekülde bir beşli halka oluşur ve yapıya iki O

molekülü ilave edilir, böylece

kararsız bir yapıya sahip olan PGG

oluşur.

• Sonraki basamakta peroksidaz etkisiyle, 15inci karbonda oluşan hidroperoksil grubu hızla

hidroksil grubuna indirgenir ve PGH

oluşur.

• Reaksiyonda indirgeyici ajan olarak glutatyon

(GSH) kullanılır.

• Bundan sonraki basamakta reaksiyonun gerçekleştiği dokuya göre PGH

’den sentaz enzimleri aracılığıyla PGD

, PGE

, PGF

,PGI

(prostasiklin) ve TXA

’nin sentezi gerçekleşir.

• Bunlardan prostasiklin endotel hücrelerinde

sentezlenir, trombositlerin agregasyonunu

inhibe eder ve vazodilatasyonu uyarır. TXA

trombositlerde sentezlenir, trombositlerin

agregasyonunu ve vazokonstriksiyonu uyarır.

• PGH sentaz enziminin COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki izoenzimi bulunur.

• Bunlardan COX-1 hemen bütün dokularda yaygın olarak bulunur. COX-2 ise daha sınırlı olarak

bulunan yapımı uyarılabilir izoenzimdir ve özellikle enflamasyonlu dokularda yüksek miktarlarda

bulunur.

• Dolayısıyla, COX-2’nin uyarılmasına bağlı olarak

prostaglandin sentezinin artışı; ağrı, şişlik, ateş gibi

enflamasyon bulgularının ortaya çıkmasına aracılık

eder.

• Asetil salisilik asit (aspirin), asetaminofen,

indometazin gibi non-steroid antienflamatuar ilaçlar COX-1 ve COX-2’yi inhibe ederek

prostaglandin sentezini baskılamak suretiyle etkilerini gösterirler (ağrı kesici, ateş

düşürücü).

• Aspirin etkisini yapısındaki asetil grubunu

(enzimin yapısında bulunan serin yan zincirine) transfer ederek enzimi geri dönüşümsüz

olarak inhibe etmek suretiyle gerçekleştirir.

• Diğer non-steroid antienflamatuar ilaçların inhibe edici etkileri geri dönüşümlüdür.

• Aspirinin antitrombojenik etkisi de COX inhibisyonuna bağlı olarak TXA

’nin

sentezlenememesinden kaynaklanır.

• Bu nedenle ateroskleroza yatkınlığı olan

hastalarda düşük doz aspirin kullandırılır.

• Non-steroid antienflamatuar ilaç kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan kimi yan etkiler (mide şikayetleri, pıhtılaşma bozukluğu gibi)

prostaglandin yapımının sistemik olarak

baskılanması nedeniyledir.

Lökotrienlerin Sentezi (Lipooksijenaz Yolu)

• Lökotrienlerin sentezinde de substrat olarak araşidonik asit kullanılır.

• Önce, araşidonik asitten lipooksijenazların

yardımıyla hidroperoksieikosatetraenoik

asitler (HPETE’ler) sentezlenir.

• Bu reaksiyonda lipooksijenazlar, molekülde

bulunan doymamış bağa sahip karbonlardan 5, 12 veya 15 numaralı karbona bir oksijen

molekülünün ilave edilmesini sağlarlar.

• Nötrofil lökositlerde ve diğer bazı (alerji ile ilgili mekanizmalarda görev alan) hücrelerde araşidonik asitten 5-lipooksijenazın yardımıyla sentezlenen 5-HPETE, lökotrien(LT)A

’e çevrilir.

• Bundan sonra LTA

’den diğer LT’ler sentezlenir.

• Lökotrienlerin çeşitli etkilerini; damar

geçirgenliğinde artış (B

, C

, D

, E

), lökositlerin kümelenmesi (B

), bronkokonstriksiyon (C

, D

, E

) şeklinde sıralayabiliriz.

• Vücutta meydana gelen inflamatuar ve allerjik olaylarda/hastalıklarda (örn: astım) görev

alırlar.