CADASIL:

Nöroloji alan›ndaki genetik araflt›rmalar çoklukla dejeneratif hastal›klar üzerinde yo¤unlaflm›flt›r. Bu hastal›klar içinde özellikle demansa yol açan hastal›klar özel bir öneme sahiptir. Bununla birlikte, kognitif bozukluklara da yol açabilen vasküler hastal›klar hakk›nda bilgilerimiz oldukça yetersiz kalm›fl, ancak son y›llardaki inme ile iliflkili ve inme riskini belirlemeye yönelik genetik araflt›rmalar baz›

yeni aç›l›mlar kazand›rmaya bafllam›flt›r.^1-4 Ba¤lant›

(linkage) ve QTL (quantitative trait locus) analizleri, pozisyonel klonlama ve aday gen mutasyonu

çal›flmalar› ile çok say›da inme dispozisyonlu Mendeliyen özellik için sorumlu kromozom ya da gen tan›mlanm›fl ve bunlara iliflkin gen ya da lokuslar ö¤renilmifltir (Tablo 1). Bu ba¤lamda CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) genetik geçifl özellikleri belirlenen ve inme-demans iliflkisine klasik inme yaklafl›m›ndan daha farkl› bir yaklafl›m yapmam›za olanak veren bir hastal›k olarak son zamanlarda bilim gündemine ciddi düzeyde girmifltir.

Tablo 1. ‹nme ile iliflkili genetik hastal›klar (Kaynak 1-3’ten de¤ifltirilerek)

Kromozom-gen-lokus-protein

‹skemik inme nedenleri

Protein C eksikli¤i 2/Protein C geni

Protein S eksikli¤i 3/Protein S geni

Antitrombin III eksikli¤i Antitrombin III

Faktör V Leiden mutasyonu 1

Lipoprotein (a) Apolipoprotein (a)

Orak hücreli anemi 11/Beta-globin geni

Hemoglobin orak hücreli anemi 11/Beta-globin geni

Talasemi 11/Globin

Faktör XII Faktör XII

Homosisteinüri Sistain beta-sentaz

Plazminojen eksikli¤i Plazminojen aktivatör-1

Marfan sendromu 15/Fibrilin

Ehlers Danlos sendromu Prokollagen III

Nörofibromatosis-1 17/nörofibromin

Fabry hastal›¤› X/alfa-galaktosidaz

CADASIL 19/Notch 3

CARASIL ?

MELAS (mitokondriyal) mtDNA

Serebral hemoraji nedenleri

Serebral amiloidoz Apolipoprotein E4

Amiloiozla serebral hemoraji

Hollanda tipi Amiloid prekürsör protein

‹zlanda tipi Sistain C

Polikistik böbrek hastal›¤› Polisitin 1,2

Kavernöz malformasyonlar CCM1

Von Hippel-Lindau hastal›¤› pVHL

Herediter hemorajik telanjiektazi Endoglin

Herediter hemorajik telanjiektazi Aktivin reseptör benzeri kinaz (ALK-1)

CADASIL hipertansiyon ve ateroskleroz olmaks›z›n, küçük damar hastal›¤›na ba¤l› beyaz cevher tutuluflu ile giden ve 19. kromozomdaki Notch3 mutasyonu ile karakterize, otosomal dominant anjiyopatidir.^5,6 Ana klinik bulgular› tekrarlayan iskemik serebrovasküler hastal›klar (geçici iskemik atak ve inme), aural› migren, demans ve duygudurum bozukluklar›d›r. Semptomlar en s›kl›kla 30-50 yafllar› aras›nda bafllar. Bat› ‹skoçya’da yap›lan bir toplum tarama çal›flmas›nda genetik olarak teyit edilmifl prevalans› 100.000 eriflkinde 1.98 bulunmufltur.⁷

‹skemik serebrovasküler hastal›k bulgular› s›kl›kla küçük arter hastal›¤›na ba¤l›d›r ve subkortikal tiptedir.

Semptomatik hastalar›n yaklafl›k 75’inde görülür.^2,8,9 Klasik laküner sendromlar›n yan› s›ra, hemisferik ya da beyin sap› tutulufluna ba¤l› di¤er laküner sendromlar izlenebilir. Tekrarlayan iskemik inmeler sonucunda psödobulber paralizi, üriner inkontinans ve yürüme bozuklu¤u klinik tabloya egemen olur. Aural› migren olgular›n yaklafl›k %40’›nda gözlenir ve s›kl›kla ilk manifestasyon olarak ortaya ç›kar. Bununla birlikte, az›msanmayacak say›daki olguda hemiplejik migren,

baziler migren veya izole aura semptomlar› ortaya ç›kabilir.

Tüm olgular›n yaklafl›k %30’unda, buna karfl›n semptomatik olgular›n yaklafl›k %60’›nda de¤iflik düzeylerde kognitif bozukluklar geliflir ve 65 yafl›n üzerindeki olgular›n 2/3’ünde demans geliflir.^8,9 Demans tablosu yürütücü ifllev bozuklu¤u (frontal lob tutuluflu), bellek bozuklu¤u, davran›flsal bozukluklar, duygudurum ve dikkat bozuklu¤u ile karakterizedir.^2,8,10 Özellikle apati ve abuli, kognitif ve psikomotor yavafllama ve amac›n belirlenmesi, plan yapma, karar verme ve görev de¤ifltirme yeteneklerinde bozulma fleklinde frontal lob tutuluflu bulgular› belirgindir. Geri ça¤›rma belle¤i bozuk olmas›na karfl›n, tan›ma s›kl›kla korunmufltur.

Ajitasyon, kiflilik de¤ifliklikleri ve sosyal geri çekilme s›k gözlenir. Kognitif bozukluk basamakl› ya da ilerleyici gidifl gösterir ve s›kl›kla yürüme bozuklu¤u, üriner inkontinans ve psödobulber paralizi bulgular› klinik tabloya efllik eder.²

En s›k gözlenen psikiyatrik bulgu olan duygudurum

bozukluklar›na yaklafl›k %30 olguda rastlan›r.

Hastalar›n önemli bir bölümünde orta derecede fliddetli depresyon ve uyum bozukluklar› gözlenir.^2,11 Yaklafl›k %10 olguda epileptik nöbetler geliflir.

Klinik gidifl özellikleri, ayn› aile üyelerinde bile önemli farkl›l›klar gösterir. Örne¤in baz› olgular 70’li yafllara kadar asemptomatik kalabilirken, di¤er olgularda erken yafllarda ciddi ve kal›c› nörolojik bulgular geliflir.

Bir çal›flmada hastal›k bulgular›n›n bafllamas›ndan ölüme kadar geçen süre ortalama 23 y›l (3-43 y›l) bulunmufltur.⁸

Hastal›¤›n nörogörüntüleme özellikleri beyaz cevher hastal›klar›n›n genetikle iliflkisi üzerinde ciddi bir yo¤unlaflmay› da beraberinde getirmifltir. Bilgisayarl›

beyin tomografisinde (BBT) en s›kl›kla subkortikal ve periventriküler beyaz cevherde hipodansite (lökoaraiozis) gözlenir. Buna laküner infarktlar efllik edebilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) BBT’den daha fazla veri sa¤lar. Özellikle T2 a¤›rl›kl›

veya FLAIR sekanslar›nda periventriküler ve subkortikal beyaz cevher alanlar›nda, birbiri ile birleflmifl, yüksek intensiteli lezyonlar, laküner infarktlarla birlikte gözlenir. Laküner infarktlar T1 a¤›rl›kl› veya FLAIR sekanslar›nda hipointens olarak görülür. Lezyonlar bazal ganglionlara ve beyin sap›na da yay›l›m gösterebilir. Korteks korunmufltur. En s›k gözlenen bulgu anterior temporal pol ve eksternal kapsüllerdeki sinyal de¤ifliklikleridir.¹² Özellikle anterior temporal poldeki intensite de¤ifliklikleri hipertansiyona ba¤l›

lökoaraiozisten ay›r›c› tan›ya katk›da bulunur. Say›lan tüm bu de¤ifliklikler asemptomatik olgularda dahi gözlenebilir. Baz› yazarlar, asemptomatik bireylerde saptanan beyaz cevher tutuluflunun kognitif bozukluk ortaya ç›karmak için belirli bir eflik de¤erinin bulundu¤unu, bu eflik de¤eri afl›ld›ktan sonra kognitif bozuklu¤un manifest hale geldi¤ini ileri sürmüfllerdir.¹⁰ Lezyonlar periventriküler alana s›n›rl› ve asimetrik oldu¤unda multipl sklerozdan ay›r›c› tan› güç olabilir.

CADASIL’li olgular›n patolojik de¤erlendirmesinde makroskopik olarak en önemli bulgular subkortikal ve periventriküler beyaz cevherin belirgin flekilde yo¤unlu¤unun azalmas› ve bazal ganglionlar, talamus

ve beyin sap›nda yerleflmifl lakünlerdir. Histopatolojik incelemede ise de¤iflik düzeylerde demiyelinasyon, akson kayb›, ekstrasellüler alanda geniflleme ve kronik iskemi ile uyumlu astrositik gliozistir. Elektron mikroskopisinde beyin ya da di¤er organlardaki küçük ve orta çapl› arterlerin media tabakas›nda ya da küçük çapl› arterlerde granüler osmiofilik materyal (GOM) birikimi gözlenir. Bu materyalde Notch3 geninin üretimleri bulunur. CADASIL vasküler komplikasyonlar›

ço¤unlukla beyne s›n›rl› olan, ancak sistemik bir anjiyopatidir; deri ve kasta da benzer patolojik de¤ifliklikler izlenebilir. Özellikle deri biyopsisinde bu materyal birikiminin gösterilmesi tan›n›n do¤rulanmas›nda önem tafl›r.²

Genetik penetrans› 60 yafl üstüne kadar tam olmad›¤›ndan ailevi özellik her zaman kan›tlanamayabilir. 19p13 kromozomundaki Notch3 genindeki sorumlu mutasyon familyal hemiplejik migren ile ayn› lokustad›r. Bu gen geliflim s›ras›nda hücre farkl›laflmas›n› düzenleyen bir transmembran reseptör proteinini kodlar. Eriflkinlerdeki ifllevi ise bilinmemektedir. Mutasyonlar›n %70-80’i 3 ve 4.

ekzonlardad›r. fiimdiye dek yaklafl›k 30 nokta mutasyonu bildirilmifltir. Yak›n zamanlarda yap›lan çal›flmalarda Notch3 reseptörünün vasküler düz kas hücre hayatiyetinin sürdürülmesi ve art›r›lmas›nda önemli oldu¤u ortaya konmufltur.²

Hastal›¤›n özgün bir tedavisi yoktur. Özgün tedavinin ancak Notch3 mutasyonunun ifllevinin ayr›nt›l› olarak belirlenmesinden sonra mümkün olmas› beklenebilir.

Beyaz cevherdeki kan ak›m›n›n azalmas› ve bu bölgelerin kronik hipoperfüzyona maruz kald›¤›

hipotezinden yola ç›k›larak vazodilatatör ilaçlar›n potansiyel bir faydas›n›n olaca¤› izlenimini vermektedir. Potent bir vazodilatatör ilaç olan asetazolamidin CADASIL olgular›nda serebral kan ak›m›n› art›rd›¤› gösterilmifltir.¹³ Bununla birlikte, klinisyenlerin önemli bir bölümü olgular›n› antiagregan ilaçlarla tedavi etme e¤ilimi göstermektedirler.⁶

Genetik de¤erlendirme olanaklar›n›n nispeten zorlukla yap›labildi¤i ülkemizden flimdiye dek dört aile tan›mlanm›fl ve 2 ailede R110C, di¤erlerinde ise

C201R ve R90C lokasyonlar›nda mutasyonlar saptanm›flt›r.^14,15Türk Nöroloji Dergisi’nin bu say›s›nda yay›nlanan Varl›bafl ve arkadafllar›na ait “CADASIL ve bir aile” isimli makalede ise ülkemizden ilk kez R133C mutasyonuna sahip CADASIL olgusu ve bu olgunun yak›n akrabalar› ile beraber ayr›nt›l› nöropsikolojik de¤erlendirmeleri yer almaktad›r.

Olguya yap›lan nöropsikolojik testleri ele ald›¤›m›zda renk körlü¤ü nedeni ile Wisconsin Kart Efllefltirme ve Stroop testinin yap›lamad›¤› ö¤renilmifltir. SMMT’de kopyalamadaki defisitle saptanan bir puan kayb›n›n yan› s›ra, özellikle frontal-subkortikal devrelerin ifllevlerini de¤erlendirmeye yönelik saat çizme testi ve yine bu devrelerin etkilenmesi ile oluflan perseverasyonlar› ortaya ç›karmakta s›k kullan›lan Luria’n›n alternan serisinin normal saptanmas› flu an için demans düzeyinde bir zihinsel ifllev bozuklu¤unun olmad›¤›n›n kan›t›d›r. Ancak sözel bellek testinde spontan hat›rlamadaki defisitlere ra¤men ipucu ile kelimelerin tamam›n›n hat›rlanmas› depolanm›fl bilginin geri ça¤r›lmas›ndaki defisitle karakterli, ileride potansiyel olarak ortaya ç›kabilecek subkortikal tipte bir demans tablosu için bizlere ipucu vermektedir. Bu ifllevleri de¤erlendirmek amac› ile yap›labilecek kapsaml› bir FAB testi belki bize bu konuda biraz daha fikir verebilirdi. Yazarlar da zaten olgunun “demans”

olarak de¤erlendirilmedi¤ini bildirmifllerdir. ‹kinci olgu olarak sunulan en büyük ablada ise iki y›l içinde 3 geçici iskemik atak tan›mlanm›flt›r. Bu olgu inme sonras› depresyon ve frontal-subkortikal tipteki bir demans›n karakteristik özelliklerine sahiptir.

Çal›flmac›lar taraf›ndan telefon viziti ve BBT ile de¤erlendirilen bir baflka olguda (üçüncü kardefl) ise nöropsikiyatrik tablolar›n egemen oldu¤u bir bulber- psödobulber tutulufl tablosu egemen oldu¤u düflünülebilir. Çal›flmac›lar›n klinik ve nöropsikolojik olarak de¤erlendirdikleri dördüncü kardeflte ise, yine frontal-subkortikal tipteki bir demansa gidiflin ipuçlar›

bulunmaktad›r. Di¤er kardefller farkl› nedenlerle araflt›rmac›lar taraf›ndan ayr›nt›l› olarak de¤erlendirilememifltir. Yap›lan nöropsikolojik testlerin olgulardaki frontal-subkortikal çemberleri kesiye u¤ratan (muhtemelen) iskemik lezyonlarla ortaya ç›kan bir vasküler kognitif bozuklu¤u ortaya koydu¤u aç›kt›r.

Klinik olarak saptanan ya da kuflkulan›lan bulgular›n nöropsikolojik testlerle gösterilmesi demans›n klinik profilinin ortaya konmas› aç›s›ndan kaç›n›lmazd›r.

Varl›bafl ve arkadafllar› da bunu yapm›fllard›r.

Yazarlar›n da belirtti¤i gibi, CADASIL’de aile içi ve aileler aras› net bir genotip-fenotip iliflkisi gösterilememifltir. Tek bir olguda genetik inceleme yap›lm›fl olsa da, en az›ndan makalede sunulan aile bireylerinin gösterdi¤i fenotipik farkl›l›klar bu gözleme hakl›l›k kazand›rmaktad›r. Bununla birlikte, baz› aile üyelerinde var olan inme risk faktörlerinin fenotip üzerindeki etkisinin “de¤ifltirici” nitelikte olmas› da beklenebilir.¹⁶

Varl›bafl ve arkadafllar›, olgunun (ve ailesinin) ayr›nt›l›

nörolojik/nöropsikolojik deskripsiyonunun yan› s›ra, genetik incelemede Notch3 geni, 4. ekzonda R133C lokasyonundaki mutasyonunu göstererek tan›y›

do¤rulam›fllard›r. Bu mutasyon ülkemizden ilk kez gösterilmektedir. R133C mutasyonu, yazarlar›n da belirtti¤i gibi Finli ailelerde s›k olarak bildirilmifltir.¹⁷ Türk Multipl Skleroz Genetik Çal›flma Grubunun bir çal›flmas›nda multipl sklerozlu Türk ve Fin aileler aras›nda genetik yönden benzerlik gösterilmifltir.¹⁹ Gerek multipl skleroz hastalar›nda gözlenen bu benzerlik, gerekse de yay›nlanan bu makalede Finli ailelerde s›k gösterilen bir mutasyonun ülkemizden bir CADASIL örne¤i olguda gösterilmesi, ayr›ca gerek multipl sklerozun gerekse de CADASIL’in birer beyaz cevher hastal›¤› olmas› gözlemi, her iki co¤rafyada yaflayan insanlar›n tarih öncesi dönemde ortak bir tarihsel zemine sahip olabilecekleri gibi potansiyel bir soru iflareti ya da yan›t›

yaratmaktad›r.^18,19CADASIL ile iliflkilendirilen Notch3 gen ve mutasyonlar› içinde arjinin ve sistein aminoasit miktarlar›ndaki de¤iflimler (artma veya azalma) hastal›¤›n seyri aç›s›ndan oldukça önemlidir.

Nitekim Türk popülasyonunda yeni saptanan ilgili gendeki R133C mutasyonunun Fin popülasyonunda da s›k rastlanan bir mutasyon olmas›, iki popülasyon aras›nda genetik bir akrabal›k bulunabilece¤i olas›l›¤›n› do¤ursa da, bu hipotezin genom içinde korunmufl (konservatif) di¤er genler ile de desteklenmesi gerekir.

Bizlerin bilimsel düzlemde sorular sormam›za da yol açan bu makalenin Türkçe yay›nlanan ve ülkemiz nörologlar›n›n sürekli ilgisi ile büyüyecek olan Türk Nöroloji Dergisi’nde yay›nlanmas›, makalenin önemini ve de¤erini daha da art›rmaktad›r.

Teflekkür

Bu editoryal makalenin yaz›lmas›ndaki bilimsel katk›s›

için Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi T›bbi Biyoloji Anabilim Dal› ö¤retim üyesi Doç. Dr. Ümit Lüleyap’a teflekkür ederim.

KAYNAKLAR

1. Ropper AH, Brown RH. Adams and Victor’s Principles of Neurology, eighth edition. New York, McGraw-Hill, 2005.

2. Dichgans M. Hereditary forms of vascular dementia. O’Brien J, Ames D, Gustafson L, ve ark (editörler). Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. London, Martin Dunitz, 2004:153-179.

3. Schmidt H, Schmidt R. Genetic factors. Erkinjuntti T, Gauthier S (editörler). Vascular Cognitive Impairment. London, Martin Dunitz 2002:85-100.

4. Baflaran N. Strok ve genetik yaklafl›mlar. Türk Beyin Damar Hastal›klar›

Dergisi 2001;7:71-76.

5. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, ve ark. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet 1993;3:256-259.

6. Markus HS. Genetics of vascular dementia. Bowler JV, Hachinski V (editörler). Vascular Cognitive Impairment. Preventable Dementia.

Oxford, Oxford University Pres, 2003:93-109.

7. Razvi SSM, Davidson R, Bone I, Muir KW. The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) in the west of Scotland. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:739-741.

8. Dichgans M, Mayer M, Uttner I, ve ark. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann Neurol 1998;44:731-739 9. Razvi SSM, Bone I. Single gene disorders causing iscaemic stroke. J

Neurol 2006;253:685-700.

10. Trojano L, Ragno M, Manca A, Caruso G. A kindred affected by cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). A 2-year neuropsychological follow-up. J Neurol 1998;245:217-222.

11. Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, ve ark. Clinical specturm of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy.

Lancet 1995;346:934-939.

12. O’Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, ve ark. MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL.

Neurology 2001;56:628-634.

13. Chabriat H, Pappata S, Ostergaard I, ve ark. Cerebral hemodynamics in CADASIL before and after acetozolamide challenge assessed by MRI bolus tracking. Stroke 2000;31:1904-1912.

14. Utku U, Çelik Y, Uyguner O, ve ark. CADASIL syndrome in a large Turkish kindred caused by the R90C mutation in the Notch3 receptor.

Eur J Neurol 2002;9:23-28.

15. Uyguner ZO, Siva A, Kayserili H, ve ark. The R110C mutation in Notch3 causes variable clinical features in two Turkish families with CADASIL syndrome. J Neurol Sci 2006;246:123-130.

16. Singhal S, Bevan S, Barrick T, ve ark. The influence of genetic and cardiovascular risk factors on the CADASIL phenotype. Brain 2004;127:2031-2038.

17. Tuominen S, Juvonen V, Amberla K, ve ark. Phenotype of a homozygous CADASIL patient in comparison to 9 age-matched heterozygous patients with the same R133C Notch3 mutation. Stroke 2001;32:1767-1774.

18. Eraksoy M, Kurtuncu M, Akman-Demir G, ve ark. Turkish Multiple Sclerosis Genetics Study Group. A whole genome screen for linkage in Turkish multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2003;143:17-24.

19. http://ancienthistory.about.com/cs/language/qt/finnougric.htm 20. http://www.britannica.com/eb/article-9004025/agglutination#

146608.hook