Başlık: ANTİMÜLLERYAN HORMONU, OVARYAN REZERVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE GENÇ KANSER HASTALARININ ÜREME SONUÇLARI Orijinal Başlık: Antimullerian hormone, the assessment of the ovarian reserve, and the reproductive outcome of the young patient with cancer
Ensititü ve yazarlar: Richard A. Anderson, M.D., Ph.D.,a and W. Hamish B. Wallace, F.R.C.P. Medical Research Council Centre for Reproductive Health, University of Edinburgh;
and Royal Hospital for Sick Children, Edinburgh, United Kingdom
Kısa özet: Üreme tıbbında overyan rezervin değerlendirilmesi uzun yıllardır önemli bir problem olarak karşımıza çıkmıştır. AMH’nin overyan rezervin indirekt göstergesi olarak karşımız çıkması ile birlikte neonatal dönemden menopoza kadar tüm reprodüktif yaşam boyunca kullanımı ile ilgili olarak yaygın bir kullanım alanı bulmuştur. Bu makalede AMH’nin kanser hastalarındaki kullanımı ile ilgili güncel bilgiler verilmektedir.
Genel olarak bilinmektedir ki insan yumurtalıkları ortalama olarak 50-52 yaşlarında yaklaşık olarak 1000 tane kalan menopoz dönemine geçişin takip ettiği 5 aylık gebelik döneminde bir kaç milyon büyümeyen folikül oluşturnaktadır. Normal bir insanın üreme ömründe yaklaşık olarak 450 ovülator aylık çevrimi ile, foliküllerin büyük bir çoğunluğu büyüme evresinde atretic konuma düşmeye mahkumdur. Ovaryen rezervi terimi ya yumurtalıklardaki NGF lerin popülasyonu (belkide daha düzgün bir şekilde adlandırmak gerekirse gerçek ovaryen rezervi) anlamına yada daha çok yardım alınmış üreme dahilinde kullanılan FSH ekzojen tarafından bir araya getirilen yavaş büyüme gösteren foliküllerin sayısı anlamında kullanılmaktadır.
Yakın zamanda memelilerin üreme biolojisi hakkındaki bu uzun süreli görüş genç ve olgun fare yumurtalıklarındaki mitotik olarak aktif olan mikron kök hücrelerinin varlığına ilişkin raporlar tarafından işlevsiz kılınmıştır. Kesinlikle neojenez oluşturmaya elverişli memeli yumurtalıklarındaki mikrop kök hücrelerinin varlığı tartışmaya açık olarak kalmaktadır ve NGF populasyonunun oluşturulması ve azalması konusunu daha iyi bir şekilde kavrayabilmemiz neojenizin normal bir insanın fizyolojik yaşlanmasının bir parçası olup olmadığını belirlememiz açısından önem göstermektedir. Bu amaç doğrultusunda, gebelikten menopoz evresine kadar edinilmiş histolojik kanıtlara en iyi şek,lde uyan ilk insan ovaryen rezerv modelini geliştirdik. Bu model bize herhangi bir yaşta yumurtalıklarda bulunan NGF'nin sayısını yaklaşık olarak tahmin etme imkanı sağlamakta (Fig. 1) ve NGF populasyonundaki değişimin %81 inin sebebinin sadece ve sadece yaş ile ilgili olduğunu ortaya koymaktadır. Aynı zamanda NGF temininin oranının doğumdan 14 yaşına kadar arttığını daha sonra menopoza kadar yaşa bağlı olarak azaltığını gösterdik. Daha ileriki çalışmalar göstermiştir ki NGF populasyonunun %95 inin çeşitliliğinin sebebi 25 yaşına kadar sadece yaş ile ilgilidir. Üreme yaşam süresinin uzunluğunun temeli olarak büyümeyen foliküllerin (gerçek ovaryen rezervi) bu önemi, fetal hayat boyunca insandaki ilkel foliküllerin bütün ve yenilenmeyen oluşumunun kavranması üzerine kurulmuştur. Fakat, neojenezin gerçekleşebilme ihtimali ovaryenfonksyionlarının ve süresinin temel belirleyicisi olan büyümeyen rezervin dahil edilmesiyle bir azalma göstermez. Mikrop kök hücresi ilkel follikül çerçevesinde oosit duruma gelmelidir. (örnek olarak ovaryen fonksiyonlarına ve üremeye katkıda bulunmadan önce NGF rezervine girmesi) Bu yüzden rezervin büyüklüğü ilginin odağı olarak kalmaktadır. İlkel follikül yapılarının saptanabilir bir ürünü bu yüzden çok büyük bir değerde olacaktır fakat bulunması zor kalacak ve yeterli çözünürlük altında in vivo da görüntülenmesi imkansız olarak kalacaktır. Antimülleryan hormon (AMH), her ne
kadar ilkel foliküllerin temel ürünlerinden birisi olmasada, yetişkin kadınların kanlarındaki konsantrasyonlarının direk olarak ilkel foliküller ile ilgili olması sebebiyle hem klinik hemde bilimsel olarak göz ardı edilemez bir potansiyel vaad etmektedir. Bunun yerine büyüyen foliküllerin granüloza hücreleri (GC) tarafından saklanmaktadır. AMH nin varlığı foliküller büyümeye başlar başlamaz artar fakat kıyaslandığında daha az GC içeren ve AMH serumuna en büyük katkıyı sağlayan preantral foliküller büyük bir ihtimalle küçük antrum foliküllerinden gelmektedir. AMH nin varlığı folikülerlerin dominans oalrak seçildiği dönem olan foli,küler yarıçapının yaklaşık olarak 8mm ulaştığı evrede birden bire düşüşe geçerek Klinik ve bilimsel değeri bakımından ciddi bir durum oluşturmaktadır. Bu yüzden bu durum foliküllerin yumurtlamaya neden olduğu son gelişim evresi ile ilişkilendirilen foliküler büyümenin sonraki evrelerindeki estrogen (e) baskınlığına geçildiğini yansıtmaktadır. Daha küçük antrum follikül populasyonunnun AMH serumuna yaptığı en büyük katkı AMH ile ultrason ile elde edilmiş antrum follikül sayısı arasındaki yakın ilişkinin altını çizmesidir ve her ikiside histolojik olarak belirlenen ilkel follikül rezervi ile aynı ölçüde bir ilişki göstermektedir. Kilit önem taşıyan bulgulardan birisi AMH serumunun yaş ile oratadan kalktığı ve bu yüzdende menopozun tahmin edilebilmesi konusunda bir değeri olabileceğidir.
Birçok çalışma bu duruma direk olarak işaret etmekte ve esas olarak durumun bundan ibart olduğunu kanıtlamaktadır. Hala ileride belirginleştirilecek olarak durmasına rağmen AMH menopozun birbirinden bağımsız tahmin unsurları olan AHM ve yaş konusundaki şu ana kadar yapılmış en kapsamlı çalışmada özellikle daha genç kadınlarda bu bağlamda ne kadar isabetli olarak kullanılabilir. Buradan hareketle düşük AMH (<0.2 ng/mL) değerlerine sahip kadınlardan oluşan 40-45 yaş gruplarında ortalama menopoza girme süresi 6.0 yıl, fakat bu değer 35-39 yaş arasındaki kadınlarda sadece 10 yılın altındadır. Buna karşılık, yüksek AMH (>1.5 ng/mL) deeğrlerine sahip kadınlarda her iki yaş grubu için ortalama menopoza girme süresi 6.2 ve 13 yıldır. AMH'nin kullanımı konusunda şu an için belirlenmiş bu iki hususa uygun olarak, elde edilebilir ovaryen rezervinin ölçümü ve buradanda uygulamaya verilecek olan tepkilerinin potansiyeli hakkında bilgi sunması bazında IVF den önce kadınlarda AMH ölçümünün yapılması konusunda ani bir artış gözlemlenmiştir. AMH seviyeleri oosit verimini FSH den daha isabetli bir şekilde tahmin edebilmekte ve ya uygulama yöntemine aşırı tekpki veren ve bu yüzdende over hiperstimülasyon sendromu riski taşıyan yada daha düşük derecede tepki, vererek bunun bilinmesi sayesinde beklentileri buna göre ayarlanabilecek kadınların tesbit edilmesinde kuyllanılabilir. Bu bağlamda AMH nomogramları azımsanmayacak kadar büyük bir populasyona sahip kadının ortaya çıakrdığı ana üreme devresi boyunca süregelen bir ikilenik model baz alınarak yayınlanmıştır. Kısır olan 9600 kadın temel alındığı bir başlangıç analizi akabinde 15800 US kadını tarafından onaylanarak bunun kesin olarak azalmanın oranını ve bu populasyonlardaki bireyler arasındaki değerlerin yayılımını her ne kadar etnik köken temel alınarak yapılan nonogramlara ihtiyaç duyuluyor olsada isabetli bir biçi,mde yansıttığı konusunda güven vermiştir. Ne yazıkki uluslararası olarak kabul görmüş olan bir standartın eksikliği sebebiyle, yapılmış olan ve elde bulunan farklı analiz ölçümleri benzer sonuçları vermemektedir. Buna yönelik olan arkaplan çalışmaları ve farklı analiz ölçümleri ile elde edilmiş bağıl değerler yayınlanmıştır.
Muhtemeldirki yahın gelecekte AMH analiz ölçümlerinin elde edilen sonuçların sağlamlığı ve kıyaslanabilirliği çerçevesindeki öngörülen faydaları sayesinde daha standartize ve platform odaklı olmaya başladığını göreceğiz. Kısır olan hastalardan ve özellikle yardımcı üreme metodu kullananlardan elde edilen literatür kapsamındaki verilerin baskınlığı, daha genç olgun bireyler, ergenler ve çocuklardaki normal dağılımın daha az açık olduğu anlamına gelmekte ve buna ek olarak yaşam boyunca süre gelen AMH değişimlerine ilişkin modelin kesin belirtileri kayıptır. Veri taraması yaklaşımı 20 yayında 3000 den fazla verinin saptanmasının yolunu açmış ve yaşam boyunca AHM serumunun değişiminde karmaşık bir modelin varlığını gün yüzüne çıkarmıştır. 2) (22). Neonatal kızlardaki AMH seviyelerinin
geçici oalrak net bir şekilde yükseldiği zellikle bu konuyu ele alan bir çalışmada kanıtlanmıştır. Bazı neonatal dişiler kendi üreme hayatlarının zirvesinde bulunan genç yetişkin kadınlarla benzer AMH serum konsantrasyonları içerecektir. Bu çarbıcı bir şekilde neonatal erkelerindeki yetişkin T serum konsantrasyonlarıyla benzerdir. Bunu takiben AMH seviyelerinde çcukluk dönemi boyunca sabit bir artış bulunmaktadır, bu durumun önbemli olan kısmı ise AMH'nin normal prepubertal kızlarda kolaylıkla algılanabileceğidir. Bu sebeple bu durum daha öncesinde diğer üreme hormonları ile imkansız olan çocukluktaki ovaryen fonksiyonlarına yönelik yapılacak çalışmalara geliştirilmiş görüntüleme modelleri ile uyumlu ıolarak oldukça önemli fırsatlar sunmaktadır. Merak uyandıracak bir şekilde ergenlik dönemindeki bükülmeler 24 yaşında ikinci bir zirve noktası tarafından takip edilen adolesan boyunca ufak bir düşüş ile tanınlanmıştır. Ergenlik döneminde AMH'deki bu makul fakat tekrar edebilecek düşüş Danmiarkada yapılan ve aynı zamanda AMH serumunun göreceli AMH seviyelerini birbirleriyle karşılaştırıldığında koruyan kızların içerisinde bulunduğu ergenlik dönemi boyunca AMH serumunun göreceli bir dengesi olduğunu gösteren boylamasına bir araştırma ile kanıtlanmıştır. Bu gözlemler ergenlik döneminde meydana gelen ovaryen gelişiminin doğası ve bunun sonrasında yaklaşık olarak zirve noktasına erişmesi on yıl sürecek erken erişkinlik ve NGF rezerv büyüklüğünün azalması karşısında meydana gelen gittikçe yükselen artışı baz alan merak uyandırıcı sorular ortaya çıakrmaktadır.
AMH serumuna karşı olarak rezervi terkeden NGF lerin sayısınını karşılaştırılması ikisi arasında her ikisininde yükseldiği çocukluk devresinde pozitif bir ilişki olduğunu açığa çıakrmıştır. Bu durum eğer AMH nin yükseldiği ve NGF edinim oranının düştüğü erken ergenlik ve yetişkinlik dönemi sırasında negatif bir ilişki tarafından takip edilip daha sonrasında bunun da ötesinde herikisininde düşüşe geçtiği birbirine oldukça yakın pozitif bir ilişki tarafından izleniyorsa gerçekleşmektedir. Bu veriler direk atrezi veya büyüme aktivasyonu sonucunda meydana gelebilen artan yaş ile gözlemlenen NGF lerin sayılarındaki artış temel alınarak hesaplanmıştır. Bu iki sonucun hangisinini daha ağır bastığı sorusu uzun zamandan beri tartışılmaktadır fakat artış içindeki AMH seviyesi ve artan NGF kaybının oranı arasındaki yakın ve pozitif ilişkiye yönelik yorumlardan birisi sonrasında olan çoğunlukla gelişme sayesinde ve atrezik ile doğrudan bağlantılı değil her nekadar foliküllerin büyük bir çoğunluğu er yada geç atretic olmaya meyilli olmasına rağmen. Bu özellikle yardım alınan gebelikte AMH nin klinik olarak bir değer kazandığı bir çok alanı göz önüne sermektedir.
Fakat ovaryen rezervi ile olan ilişkisi hastalık ve sağlıkta ovaryen rezervinin değerlendirilmesi konusunda çok daha geniş bir potansiyeli olduğunu göstermektedir. Bu yumurtalığı etkileyen hastalıklar ve endometriyozis ve antikanser terapileri yüzünden oluşan iyatrojenik hasarlarını içeren tedavilerin sebebp olduğu tahribatı içermektedir.
RADYASYON VE YUMURTALIK
Yumurtalıklar pelviside içine alan bölgelere (bütün vücut, karın ve pelvis ışınlaması) uygulanan radyasyonla zarar görebilir ve bu etkinin büyüklüğü radyasyonun dozuna, fraksiyonasyonuna ve tedavi sırasındaki hastanın yaşına bağlıdır. İnsan oositi tahmini olarak 2Gy den daha az LD 50 (NGF lerin %50 sini yoketmek için gerekli olan ölümcül doz) limitlerinde radyasyona karşı aşırı derecede duyarlıdır. Premature birincil ovaryan yetmezliğinin (POI) tüm gövde ışınlamasını takip eden hastaların %90 ında (10-15.75 Gy) ve çocuklukları sırasında tüm batın ışınlaması (20-30 Gy) ile tedavi edilmiş kadınların %97 sinde görüldüğü rapor edilmiştir. Radyoterapinin insan oositi üzerindeki etkileri konusundaki birikimimizi kullanarak POI daki yaklaşık yaşı ve her hangi bir zamanda
verilmiş herhangi bir doz sonrasındaki tahmini sterilizan dozu konusunda fikir yürütebiliriz.
Bu sadece çocukluk kanserlerinin tedavisi sonrasında kadınlara üreme kapsamında danışmanlık yapılırken kesin bir bilgilendirme
sağlanması konusunda bir temel oluşturmasının dışında aynı zamanda yüksek POI riski taşıyan hastaların seçilmesi ve ovaryen kriyoprezervasyonu konusunda teşvik edilmesi için bilimsel bir gerekçe sağlamaktadır.
KEMOTERAPİ VE YUMURTALIK
Menopoz öncesi kadınlarda kemoterapi tedavisi yüksek POI riski ile ilişkilendirilmektedir fakat buna sebeb olan kesin işleyiş süreci belirsizliğini korumaktadır. Ovaryen hasarı ilaç ve doza bağlı olup tedavinin yapıldığı sıradaki yaş ile bağlantılıdır, öyleki artan yaş ile beraber dereceli olarak daha küçük dozlar bile POI üretmek için yeterlidir. Yaşa bağlı olan farklılıklar büyük bir ihtimalle genç kadınlarla kıyaslandığı zaman daha yaşlı kadınların tedavinin başlangıcında dahah küçük iksel follikül rezervine sahip olamaları yüzündendir, buradan hareketle daha küçük follikül rezervindeki kayıplar POI oluyşumuna sebebiyet vermektedir Gonadotoxic (alkilleyici ajanlar) olan kemoterapi tedavisinin ovaryen işlevleri üzerinde 2 belirgin etkisi olduğu gözlemlenmektedir. Birincisi anlık, tedavi sürecinde meydana gelir, amenore ile nitelendirilir ve büyüyen follikül nüfusundaki azalma sonu ortaya çıkar. Bununla beraber tedavinin durdurulmasıyla bekleme havuzunda yeterli derecede ilksel foliküllerin kalması şartıyla, büyüyen foliküllerin populasyonu yenilenecek ve regli devam edecektir.
İlksel follikül havuzundaki kayıbın boyutlarına bağlı olarak, POI ve amenore daha ileriki bir zamanda meydana gelebilmektedir. İlksel foliküllerin belli bir ölçüde kayıba uğradığı durumlarda bu uzun dönemdeki etkiler, hastanın POI olduğu yıllar hatta onyıllar zarfında kendini belli etmeyebilir. İlksel follikül havuzunun neredeyse tamamen boşaldığı durumlarda,hasta tedaviden hemen sonra kalıcı amenore yüzünden POI belirtileri göstermeye başlar. Birçok kadın POI olmamasına rağmen kanser tedavisi sonrasında kısırlık riski ile karşı karşıya kalmaktadır.
RADYASYON VE RAHİM genç kadınlarda kanser tedavisinin etkileri tartışılırken rahimin hatırlanması önemlidir. Rahim, yaşa ve doza bağlı olarak pelvis bölgesinin dağil edildiği bölümlere radyasyon uygulanmasının ardından önemli derecede hasar riski taşımaktadır.
Büyük bir grup çalışması pelvis radyasyonu almış olan kurtulanların zamanından önce doğum riski taşıdığını kanıtlamıştır. Kendi başına radyoterapisiz kemoterapi (alkilleyici ve alkilleyici olmayanın her ikiside) prematüre ve düşük doğum ağırlığı konusunda yüksek bir risk ile ilişkilendirilmemmektedir. Yüksek risk olarak kabul edilen pelvis bölümünüde kapsayan bölgelere radyoterapi tedavisi görmüş çocukluk kanserlerinden kurtulanların gebelikleri, dölyatağı yetmezliği ile ilişkilendirilmektedir.
FERTİLİTE PROGNOZUNUN TEDAVİSİNDEKİ RİSKLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Çoğu zaman kanserli bir genç hasta için tedavi başlamadan önce sağlıklı bir tahmin/fertilite prognozu verebilmek zordur. Fertilite riskiniprognozunu belirleyenin hastalık değil palnlanan tedavi olduğunun farkında olunması önemlidir. Teşhis esnasında prepubertal olan hasta, gonad işlev tedavisinin etkilerinden korunmamaktadır. Hodgkin lenfomaya sahip olan genç bir kadın sağlıklı bir fertilite prognozu yapılırken karşılaşılan güçlüklere güzel bir örnek oluşturmaktadır. Planlanmış tedavinin doğasına bağlı olarak POI riski alçak ve yüksek arasında değişim göstermektedir. Eğer büyük bir ihtimalle bu hasta pelvisi içeren bir bölgeye rasyasyon tedavisi görecekse, yüksek derecede POI riski taşıyacak demektir (olası uterin hasarı ile birlikte) Eğer hastalığı düşük bir evrede ve alkilli ajan terapisi görmesi planlanmamış ise, daha düşük bir risk sevisyesinde olduğu varsayılabilir. Tabiki başlangıçta düşük POI risk seiviyesinde olarak derecelendirilen hastalar sonrasında kötüleşirler yada tedavi palnlarında değişikilik meydana gelirse yüksek risk taşıyor olabilitler.
AMH VE KANSER TEDAVİSİ
SONRASI YUMURTALIK FONKSİYONLARI
Diğer üreme hormonlarının aksine AHM'nin bütün yaş gruplarındaki kızlarda belirlenebileceğini ve çocukluk boyunca sabit bir şekilde arttığını gösterdik, yapılan ölçümlerin prepubertal kızlarda ovaryen fonksiyonlarının değerlendirilmesi yönünde bir değeri olabileceğinin açığa çıkarmıştır. Farklı yaşlardaki farklı kanser türlerine sahip genç kadınların olduğu ileriye dönük bir incelemede, AMH seviyesinin tekrar eden kemoterapi tedavileri boyunca sabir olarak azaldığı gözlemlenmiştir. Belirgin bir şekilde, orta derecede veya düşük POI riskinde olduğu değerlendirilen kızlarda, AMH tedavi öncesine benzer konsantrasyonlarda bulunurken yüksek derecede POI riski taşıyan kızlarda, tedavi sonucundaki AMH seviyeleri izlenemez ve iyileşme göstermediğine yönelik kanıtlar göstermektedir. 3). Post-treatment AMH therefore appeared to identify prepubertal young girls who may require pubertal induction, in contrast to those whose AMH recovered to pretreatment levels and who may be able to be reassured that they are likely to have a window of opportunity for normal fertility. Bazı kızlar sadece kısmi bir iyileşme göstermiş ve bu kızların uzun vadede izlenmeleri yüksek POI riski taşıyp taşımadıklarının ve normal bir döllenme için gerçek bir şanslarının olup olmadığının ve makul ölçülerde bir üreme yaşamına sahip olup olamayacaklarının tesbiti için gereklidir. Belkide bu, orijinal kanserlerinin tedavisi sonrasında oosit kriyoprezervasyon için aday gösterilebilecek bir grup genç kadındır. Bu daha fazla klinik araştırma gerektiren bir alan olarak kalmaktadır. The number of girls included in that study across a wide range of ages and diagnoses precluded analysis of the potential value of assessment of AMH before cancer therapy. Pediatrik onkoloji alanında başarı sahibi olmak isteyen daha odaklı ileriye dönük çalışmaların bu yönde olması beklenmektedir. Bununla beraber karşılaştırılan çalışmalar yetişkinlerdeki
ovaryen fonksiyonlarının ilişkileri yönünde ortaya çıkmaya başlamıştır. Yüksek tedavi öncesi AMH seviyesi göğüs kanseri olan kadınların bulunduğu 2 çalışmada postkemoterapi ovaryen aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. Benzer olarak, tedavi öncesi AMH seviyesi postkemoterapi AMH seviyeleriyle ilişkili olarak gösterilmiş ve hem çocukluk hemde erişkinlik dönemindeki kanser hastalarının AMH seviyelerinin alınan tedavi ve süre gelen ovaryen aktivitesi ile belli bir ilişkide olduğunu gösteren ileriye dönük bir kaç analiz bulunmaktadır içsel olan doğurganlığın değerlendirilmesi bağlamında, alınacak tedavi kadar hasta faktörlerinin de değerlendirilmesi gerektiğini ileri sürmekteyiz. Bu aynı zamanda ovaryen rezervinin de değerlendirilmesini içermektedir. Gebeliğin tahmini için tedavi öncesi veya sonrası AMH seviyelerinin değerlerinin değerlendirilmesi önemli olacaktır.(yada menopoz a girme zamanı gibi diğer temek son noktaların bilinmesi) Hali hazırda mevcut olan kanıtlar düşük AMH seviyelerinin sağlıklı genç kadınların ileriye dönük gebelik çalışmalarında düşük fekundasyon için öngörü değeri olamayacağını göstermek ve çocukluk dönemi kanser hastaları içinse sınırlı derecede bir değeri olabileceğini göstermektedir. Sonraki çalışmada, 45 bayan çocukluk kanseri hastasının %44 ünün düşük AMH konsantrasyonlarına sahip olduğu gözlemlenmiş fakat neredeyse birkaç tane çok düşük derecede AMH seviyesine sahip kadaında dahil olmak üzere hepsinin %93) başarılı birer gebelik geçirdiği açıklanmıştır.
Bununla tutarlı olarak AMH, gebeliğe müsade edecek yeterli seviyede ovaryen fonksiyonlarına rağmen dondurulmuş ovaryen dokusunun yer değiştirilmesinin ardından tespit edilemeyebilir.
