!Tablet Basım Fiziği il -Tabletlerin Mekanik Direncleri

FABAD Farın. Bil. Der.

11, 82- 100, 1986

F ABAD J. Pharm. Sci.

11, 82 - 100, 1986

!Tablet Basım Fiziği il -Tabletlerin Mekanik Direncleri

'

Yılınaz ÇAPAN l*l A. Atilla HINCAL !*J

Özet : Mekanik direnç (sertlik) tabletlerde önemli bir özellik olup, bu dozaj şeklinin geliştirilmesi ve kontrol yöntemlerinde belirgin bir rol oynar.

Bu derlemede- mekanik direnci etkileyen faktörlerden uygulanan basL.'lÇ, partikül büyüklüğü, kaydırıcının oranı ve kar1ştırma süresi, nem içeriği incelenmiş, ayrıca sertlik ölçülürken ^alınması gerekli ön- lemler ve gerilme direnci üzerinde durul:ırıl~ştur.

Tabletlerde kalite güvenliğinin sağlannıası aınacıyla üretim esna-

sında ve sonrasında uygulanan ^yaygın bir te.:.,t olan sertlikle ilgili ça-

lışmalar yapılırken, burada derlenen literatür bilgilerinin gözönündc

tutulması yararlı olacaktır.

THE PHYSICS OF TABLET COMPRESSION II - THE STRENGTH OF TABLETS

Sumınary : The mcchanical strength {harC.ness) of tablets is an important property of this form of drug presentation and plays a significant role in the developmcnt and control procedurcs.

In this review; the effects of applied pressure, particle size, ^lub~

ricant ıcvel and mixing time and humidity content on the mechani- cal strength are discussed. Furthermore, tensile strcngth and useful precautions necessary ^far hardncss measurements are alsa revic11ved.

Since hardness is a commenly applied test during production and controls of tablets, thc literature knowledge given here, could be use·

ful in the quality assurance systeıns of tablets.

Key \Vords : Physics of tablet con1prcssion, nıechanical -strength, lubricant level and ınixing, applied pressure, particlc size, tensile strength, tablet strength.

(*) lI. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı,

Hacettepe - ANKARA.

GİRİŞ

Daha önce yayınlanan n1aka- lemizde tablet basım fiziğinin; hcı·­

sım esnasında kuvvetlerin ilel.in1 i, tablet içinde kuvvetlerin dağılım1,

uygulanan basıncın tozun baS"ıl hacını üzerine olan etkisi, partikül-

lerarası adhezyon ve kohezyon kll\'- vetleri, tablet basım enerjileri ile ilgili kısımları incelendi(l).

Bu derlemede tabletlerin nıe­

kanik direnci üzerinde durulacak-

tır. Mekanik direnç tabletlerin ta-

şıması gerekli özellikler arasında

çok önemli bir yer tutar. Yeterli bir mekinik dirence sahip tab- letler taşınma, depolama ve kap- lama esnasında kırılmaya, aşınma­

ya karşı dayanıklıdırlar. Tabletle- rin mekanik direncine «sertlikı> de denir. Sertlik tayini imalat esna-

sında ve genellikle imalattan son- ra tabletler üzerinde uygulanan bir test olup, partiküllerarası kohezyo- nun tesbiti için yapılır.

Mekanik direnç kapsamına gi- ren {{Ufalanma - Aşınma Testi» bu makalemizi takibeden Tablet Ba-

sım Fiziği-ili içinde ayrıntılı bir

şekilde inceleneceği için bu ma- kalenin kapsamı dışında tutulmuş­

tur.

Burada tabletlerin mekanik di- rencini etkileyen faktörler ve ge- rilme direnci ( = tensile strength) incelendikten sonra, mekanik di- renç (= sertlik) ölçülürken alınmn­

sı gerekli önlemler belirtilecektir.

I - TABLETLERİN MEKANİK DİRENCİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER

I-1.) Uygulanan Basıncın Etkisi :

Basım esnasında pekçok mad- de elastik deformasyona uğrar \'C

uygulanan basıncın kalkmasıyla

da tekrar başlangıçtaki şekillerine dönüşürler. Maddenin elastisite li- mitinin aşılmadığı ve plastik defor- masyonun olmadığı duruında elas- tik özellikteki maddeler basınç al-

tında oluşan bağların kopınasıyl;:ı

tekrar eski durumlarına dönerler.

Örneğin antrasit veya polistiren tableti hazırlarken tabletin üzerin- deki basınç kaldırıldığında, diğ·er

bir deyimle, alt zımba tarafından

tablet mühreden çıkarıldıktan son"

ra tekrar partiküllerine ayrılır. Bu durumda sıkıştırılmış kütlenin me- kanik direnci olmayacaktır. Plastik

özelliği daha baskın olan macldc- lerde ise tabletin üzerindeki bas1nç

kaldırıldığında basım esnasıncl~ı oluşan bağların bir kısmı kırılır.

Geriye kalan bağlar tabletin ıne­

kanik firenç kazanınasını sağlar­

lar(2).

Genellikle uygulanan tablet ba-

sım kuvveti veya basınç ile tablet- lerin sertliği arasında lineer bir

ilişki mevcuttur. Uygulanan basın­

cın artışına paralel olarak tablet- lerin sertliği de artış gösterir.

HIGUCHI ve ark. (3) sülfadia·

zin, aspirin, laktoz ve laktoz-aspi- rin üzerinde yaptıkları çalışmada

uygulanan tablet basım kuvvetinin

logaritması ile tabletlerin porozi-

tesi ve tabletlerin sertliği arasında

lineer ilişki olduğunu görn1üşlcrdiL Şekil l'de görüldüğü gibi uygula- nan tablet bas1m kuvveti ^{~ırtırıhn­}

ca belirli bir ^değerden sonra ^tahlı..'­

tin görünür dansitesi, gerçek ^cla:ı­

sitesine eşdeğer olur ve ^:1uka:·c~8 bctirtilcn lineer ilişkiler ortadaıı

kalkar.

-< 25 c

5

:J,

- - - -

Jf,~I

t-"'2

t,.

/; i'

•

0.5 2 4 b 8

l-y~;ul:ı•·ı,111 ^{K:;' .. ··.'t· (XlO} ii.iı

Şekil 1. Uygulanan ^basım kuvveti ile sertlik arasındaki ilişki

(3) (1: Aspirin, 2: Lakloz- aspirln, 3: 1\spirin)

SHOTTON ve GANDERTON (4)'un sodyum kloıiir, hekzamin ^Y<:

aspiri-ı:-ı. üzerinde yaptıkları ç·ahş

matla elde edilen deney bulgu~:crı

1-llGUCHI ark. (3) bulgularını kanıt­

lamaktadır. Uygulanan ^basıncın lo-

garitması, basılan tabletlerin sertli-

ğinin lineer fonksiyonu olarak d:·

ğişmekte olup aradaki ^ilişki;

log P,T, = nFc +- C

şeklinde malcn1atikscl olarak il'a·

ele edilmektedir. YukardaLi ^bağın

tıcla

11,C

tabletlerin sertliğini Ckg) uygulanan maksiınurn b~1-

sn1cı

üzerinde ^{çalışılan} n1acl- delere ait sabiteleri gös- tc"fn1ekteclir.

log Pm = nFc

+

ckstrapolasyonuyla elde ^{cc\ilcı1 C}

değeri mühre içindeki tozun table- te dönüşnıesi (en az sertliğe sahip) için üst zımba tarafından ııvg:_ı]a.

nan n1inimum basıncı gösternıel:­

tedir (Şekil 2).

~

~

~

·"

c

~

"

12

"

8

8

'

""'

=

Bas1nç

4

Şekil 2. Uygulanaıı basınçla sertlik

arasındaki ilişki ( 4) ( 1:

>

80 mesh, 2: 60-80 mesh, 3:

40-60 mesh, 4: 30-40 mesh 5: 20-30 mesh)

Aynı paralelde sonuçlar deği­

şik çalışmacılar tarafından da or- taya konulmuştur (5, 6). Direkt ba-

sılabilen bazı yardımcı maddeler üzerinde yapılan başka bir çalış­

mada (7); sertliğin uygulanan tab- let ^basııu kuvvetinin fonksiyonu

olarak lineer bir şekilde değiştiği gözlenmiştir. Bu lineer ilişkiden

yararlanarak tablet formülasyonu-

na giren yardımcı maddelerin ba~

sılabilirlik yetneklerine göre sıra­

lanması verilmiştir (Tablo !).

Tablo 1. o/o 1 oranında magnesyum sterat ilave edilen yardımcı

maddelerin basılabilirlik ( = Comprlmabilite, = Comprlmability)

yeteneklerine göre sıralanması (7) 80 N sertlikte

tablet basmn Tablet basım kuvvetinin (F) için gerekli fonksiyonu olarak sertliğin

Madde tablet ^basım (Fc) regresyon denklemi kuvveti (F) kN F, = f (F)

Mikrokristal Selüloz 1,4 Fc = 36,35 F

+

(Avicel pH 102) r

=

Polivinil klorür 3,3 F

=

'

+

Nebülize Malta-dekstroz 4,8 Fc

=

⁺

(Emdex) r = 0.9908

Lactoz USPXX 5,9 F

=

'

+

(Fast Flo) r = 0,9994

Şeker USPXX 7,5 F

=

'

(Di·Pac) r = 0,9930

Amorf Selüloz 11,5 Fc

=

⁺

(Elcema G 250) r = 0,9949

Şeker USPXX 18,3 F =

'

+

(Sucre cd 2) r = 0,9273

Metilselüloz 19,4 Fc = 4,09 F

+

(Metolose SM 1500) r = 0,9899

Şeker USPXX 22,0 F=

'

(Sucre cd 1) r

=

Polivinil pitolidon 51,4 F-c= 1,77 F - 11,09

(Kollidon K 25) r = 0,9507

Tablo l'deki veriler, yard11nc1 maddelerin basılabilirlik yetenek- lerinin birbirinden çok farklı ol-

duğunu örneğin Avicel pH 102'nin

basılabilirlik yeteneğinin sucre ccl 2 ve cd l'den çok iyi olduğu, koll~­

don K25'in direkt basımının ise çok zor olduğunu göstermektedir.

1-2-) Partikül Büyüklüğünün Etkisi:

SHOTTON ve GANDERTON (4) yukarda belirtilen çalışmalarında

partikül büyüklüğü küçüldükçe tabletlerin sertliğinin de arttığını

belirttiler (Şekil 2 ve 3).

>t

,~"

,;,, _ıo

"'

u

"?i:;'Q.

~

• _'~-

~ ',u

r l

,?

w _c <+

o 6

~

4 L..-~~~--~~----' 3oti 50Q 7oo 1000 \~ 'b.-00

l'.ygulanan Eas1:ıt; fPml İ<~

Şekil 3, Dört değişik parliki.il bü-

yüklüğüne sahip hekza- min fraksiyonları

de uygulanan

üzerin~

basınçla

sertlik arasındaki ilişki

(4) (!: 60-80 mesb, 2: 40-60

mıesh, 3: 30-40 mesb, 4:

20-30 mesh)

Sertlik tayini yapılırken, parti-

küllerarası bağların kuvvetli oldu-

ğu durumda kırılmanın kristallerin yüzeyinde olduğu gösterildi (Örnek:

sodyum klorür, hekzamin). Aspirin

örneğinde ise, partikül büyüklüğ-ü­

nün sertlik üzerinde etkisi öncın­

siz, partiküllerarası bağlar zayıf

olup kırılma kristallerin çevresin- den olmaktadır.

OREWAN polikristal :yapıl1

maddeler için tablet sertliğinin F cu

ortalama partikül çapının (d) kare kökü ile ters orant.ılı olduğunu gös- terdi (8).

_l/2 Fco = K.d

KNUDSEN ise bu bağıntıdaki

d'nin üssünü a ile değiştirerek üre"

'\Van bağıntısını

_a Fco = K.d

şeklinde ifade etti ve a'nın tablet haline getirilen maddeye bağlı bir sabite olduğunu gösterdi (9). HER- SEY ve ark. (10) partikül büyüklü-

ğü 600-100 etın arasında bulunmak

koşuluyla (aynı basım kuvveti uy-

gulandığında) partikül büyüklüğü

küçüldükçe, sertlikte artma olduğu­

nu gösterdiler (Şekil 4).

I-3-) Kaydırıcıların Etkisi

Kaydırıcı maddeler partikülle- rin hareketini kolaylaştırır, basını esnasında partiküllerarası ve par- tiküllerle zımbaların yüzeyi arasın­

da, mühre yüzeyi arasında sürtün- meyi azaltırlar.

Kaydırıcılar üç alt grupta top- lanabilir.

!) Kaydırıcılar (=lubricants,

= lubrifiants) : Magnezyum stea- rat bu gruba örnektir. Basınç alt1n- da partiküllerin yüzeyine doğru

2 • 2

.•

~1

·~

50 100 1000

Partikül ~üyüklü~ü (pm) Şekil 4. Far.klı basınç uygulanan

sodyınn klorür tabletle- rinde partikül büyüklüğü

ile sertlik arasındaki iliş­

ki (10) (1: 2345 kg/cm2 • 2:

1896 kg/cm', 3: 997 kg/

cm', 4: 637 kg/cm' 5: 250 kg/cm')

yönlenerek antistatik bir film taba- kası oluştururlar. Bu etki yüksek

basınç altında da görülür. Oluşan

bu kaydırıcı film tabakası partikül·

lerarası bağları zayıflatarak kohez- yonu azaltırlar. Bu tip kaydırıcılar,

granüle ile mühre yüzeyleri arasın­

daki sürtünmeyi azaltırlar. Ayrıca

tablet içinde basıncın homojen da-

ğılımını temin ederler.

2) Akışkanlığı sağlayan mad- deler (=glidants, =glissants): Ör- nek olarak talk gösterilebilir. La- meller şeklinde talk partikülleri, etken veya yardımcı madde parti- küllerinin çevresinde bir film ta-

kası oluştururlar. Bu film tabakası­

nın anti-adheren etkisi nedeniyle

tozların kendi arasındaki sürtün- meyi ortadan kaldırılarak akışkan·

lığı kolaylaştırırlar.

3) Anti-adheren maddeler (=an·

tistatik,

=

eder. Anti-adheren maddeler toz veya granülenin zımbaya yapışma­

sını önlerler (11, 12, 13).

Kaydırıcıların tablet - sertliği

üzerine olan etkisi, konunun daha iyi anlaşılması için bazı alt başlık­

lar altında incelenecektir.

Kaydırıcı Oranı ve Tipi : Formülasyona ilave edilen kay-

dırıcı oranının artması tablet sert-

liğinde azalmaya neden olmaktadır.

Bu nedenle kaydırıcı maddenin cin- si ve oranı deneysel olarak hassas bir şekilde saptanmalıdır.

STRICKLAND ve ark. kaydın·

cı yüzdesinin tabletlerin sertliği üze- rine etkisini incelediler ve aşağıda­

ki sonuçlara vardılar(l4):

- Mağnesyum stearatın % -1

oranında kullanılması yaklaşık

olarak Optimal kaydırıcı etki gös- termektedir,

- Sıvı kaydıncılar tablet for-

mülasyonları için uygun ^değildir, - Granüle ile mühre ve zımba

yüzeyleri arasındaki sürtünmenin azalması kaydıncının tipine ve yüz- desine bağlıdır.

- Sabit bir tablet basım kuv- veti için kaydırıcı yüzdesi arttırıl­

dıkça sertlik azalıp dağılma zama-

nı artmaktadır (Şekil 5).

~

•M

~

o

·-

25

"'

.D o u ı,, o o

"

~

V>

7. Kaydırıcı

Şekil 5. Sülfatiyazol granülesi için

kaydırıcı yüzdesiyle sert·

lik . (Strong-Cobb Ünitesi)

arasındaki ilişki. Tablet

basım kuvveti: 900 kg (14)

SHOTTON ve LEWIS (15) aspi- rin, hekzaınin, soçl_yum klorür, suk- roz ve hekzaminin basit granülele- ri ''üze:finde kaydırıcı olarak mağ­

nesyurn stearatın kullanıldığı ça-

lışmalarında;

- Kaydırıcının artan oranlar- da ilavesiyle bütün tabletlerde sert- lik azalması olduğunu, kristal ya- pısına sahip maddelerde bu azalma-

nın daha önemli olduğunu,

- Kaydıncının partikül bü-

yüklüğündeki değişikliklerin tab- let sertliği üzerine etkili olmadığı­

nı gösterdiler.

ALPAR ve SHOTTON 1969 yı­

lında yaptikları çalışmada, politet- rahidrofloroetilenin (Fluon Ll69)

kaydırıcı olarak magnesyum stea-

ratla aynı vasıflara sahip olduğ~1nu

gösterdiler. Fluon kullanıldığında

sertlik azalmasının, rnagnesyunı

stearata nazaran daha az ^öneınli ol-

duğu belirtilen ^çalışmada fluonun tabletle, zımbalar arasındaki adhez- yonu azalttığı belirtildi(16).

SALPEKAR ark. (17) ve STAMM (18) aynı sertlikte tablet basımı için uygulanan tablet, ^basıın kuvvetinin,

kaydırıcı, oranı arttıkça önerrıli de- recede, arttığını tesbit etmişlerdir.

Buna karşılık MATSUDA ve ark.

(19)'nın bulguları ise kaydırıcı m«d·

denin, partiküller arasında bağ·

oluşmasını sağlayan yüzeyi azalttı·

ğı ve bunun: sonucu sertliğin azal·

masına neden ^olduğu yönündedir.

Aynı görüşü ROBLOT ve ark (20) magnesyum stearatı kaydırıcı mad·

de olarak kullandıkları tabletler üzerinde yaptıkları araştırmalar so- nucu, kaydırıcı yüzdesi artışının

fonksiyonu olarak tabletlerin sert-

liğinin azalarak değişmekte oldu- ğunu ·bildirmişler ve aşağıdaki

m"a·

tematiksel ifadeyi vermişlerdir.

y=a-blogX Burada;

y : tabletlerin sertliğini

X : magnesyum stearat yüzde~i

a ve b sabitelerdir.

Ayrıca aynı miktarda kaydırıcı içip karıştırma zamanı (X_{1 )} artırıldık­

ça, tabletlerin sertliğindeki (y) azal- ma

y

=

şeklinde-bitinti dereceden lÜgariim mik bir eşitlikte ifade edilmekte- dir.

Benzer şekilde aynı çalışmada kaydırıcı yüzdesi (X) artırıldıkça, dağılma zamanının (y_{2 }} da artaca-

ğı' belirtilmiş olup aradaki ilişki

Y2

=

+

eşitliğiyle verilmiştir.

Başka bil- çalışmada, m:ıgnes­

yum· stearatin· tabletlerin sertliğini azaltmasının formülasyona giren

y:irdımcı maddelere bağlı olduğu

gÖ~terildi. Örneği:n nişasta

yardımcı maddeler n1agnesyum stearattan çok fazla etkilendiği hal- de, kalsiyum fosfat. üzerine bu etki ihmal edilecek kadar azdır(21).

Diğer taraftan JOHANSSON, magnesyum stearatın formülasyo- na toz halinde (basımdan hen1en

öiıce) ·dış faza ilave edilmesi gerek-

tiğini belirterek, kaydırıcının gra- nil.lasyon işlemine sokulması halin- de liaŞ!iıngıçtaki spesifik yüzey ala-

nının-·aial8.cağım, bu alanın maske-

lenf:ceğiiıi tesbit etmiştir. Aynı ça-

lışmada dört değişik yöntem1e gra- nüle edilen magnesyum stearatın, aynı k'aychrıcı etkinin sağlanabil­

mesi aniRcıyla, toz halindeki mag-

nesyun'ı stearata oranla daha faz-

ıa: miktarda kullanılması durumu ortaya çıkmıştır (22).

Karıştırma Süresi :

Fonnülasyona .. kaydırıcı ilave edilirken, karıştırma süresinin tab- letlerin sertliği üzerine etkili oldu-

ğu bilinmektedir. Bu konudaki ça-

lışmaların (23, 24) sonuçları Roblot ark. (20) ile aynı paraleldedir. Ka-

rıştırma süresi. uzadıkça partikUller-

arası ·ara y:üzey kaydırıcıyla örtii_l-

mekte dolayısiyle basınç altında partiküllerarası adhezyon azalarak sertlikte düşme görülmektedir (Şe­

kil 6). BOLHUIS ve ark, (25) ise

karıştırma süresinin sertlik üzeri-..

ne olan, etkisinin formülasyona gi- ren yardımcı maddeye bağlı oldu•

ğunu belirterek;

- Avicel pH 102, starch 1500, elcema G250, compactrol için· bu .·

etkinin çok fazla,

- Emcompress ve .değişik lak- toz türleri (C(-laktoz ~Qnohidrat,

Tablettose, laktoz spray-dried, an- hidr ,8Jaktoz ve neosorb 20/60) için

karıştırma süresinin tablet sertliği

üzerindeki etkisinin önemli olmadı­

ğını tesbit etmişlerdir.

Tablet formülasyonlanna • gi· · ren bütün -etken madde ve yardım­

cı maddeler' için benzer çalışma ya-

pılmamış olmasına rağmen formü- lasyon çalışmalarında bu hususun

araştınlması' yararlı olabilir.

2 '

p.

' '

::,

' _'

·~ ^{·~ ,.~c ~} _w

' ' ' _'

" ' '

o \.

~

w

w

-

~

-

"'

- ^-

8 5 15 30

Karıştırma Süresi (d.ıkilcı) Şekil 6, % 97 A vicel pH 102

+

2 Potasyum fenetisilin

+

1 o/o Magnesyuın stearat içeren tablet sertliği üze-.

rlne karıştırma süresinin etkisi (24)

Kaydıncı Maddenin Kimyasal

Yapısı:

STRICKLAND ark. 1960 yılın·

da (26), kaydıncılann diğer •aha·

tarda gözlenen etki mekanizmala-

nıu farmasötik tabletlere uygula-

dılar. Kaydıncılan iki ana grupta

topladılar :

- etkileri viskoziteleriyle oran-

tılı olarak artan sıvı kaydırıcılar,

- yağ asitlerinin metal tuzları

gibi bağlayıcı tipte (

=

type lubricants) olan kaydırıcılar.

Kaydıncılann kimyasal ^yapısın­

daki karbon zinciri sayısıyla, alt zUnbaya iletilen kuvvetin üst zım­

ba tarafından uygulanan kuvvete

oranı (R) arasındaki ilişkiyi gös- terdiler (Şekil 7). Zincirdeki karbon

sayısı arttıkça R değeri de artmak- ta olup, belirli bir ^değerden sonra R ·değişmemektedir. Diğer bir de- yiinle kaydıncının yapısındaki kar- bon sayısı belli bir değere kadar

arttıkça kaydırıcı özellikleri de iyi- Iesmektedir.

/.00

YAG AStrLERİ T'JZLARJ

R

.7

12 U IB

m

Şekil 7. Zincirdeki karbon sayısıy­

la R faktörü arasındaki ilişki (26)

Kaydırıcı olarak kullanılan

maddelerin yapısındaki karbon sa-

yısı arttıkça ergime dereceleri yük- selir. Karbon sayısı artışına bağlı

olarak kullanılan kaydırıcı madde- lerle hazırlanan tabletlerin sertliği­

nin düştüğü ve bu düşüş ilişkisinin

lineer olduğu YORK ve PILPEL'in (27) laktoz tabletlerinde kaydırıcı

olarak kullandıkları laurik, palmi- tik, stearik, behemik asitlerle gös·

terilmiştir. Benzer lineer ilişki

JUSLIN ve KROGERUS'un (28) ça-

lışmalarında da göıiilmektedir.

I-4-) Nemin Etkisi :

Tabletlerin hazırlanmasında az miktarda nemin varlığı genellikle tablet basım fiziği açısından ya·

rarlı, iyi bir kohezyonun sağlanma­

sı için zaruridir (12).

Nemin partikül yüzeyine absor- be olarak film tabakası halinde

bulunması, diğer bir deyimle az

ıniktarda nemin varlığı partiküller·

arası ve partiküllerle mühre yüze- yi arasında sürtünmeyi ortadan

kaldırarak kaydırıcı görevi yapar, tablet basımını kolaylaştırır. Yük- sek miktarda nem ^içeriği ise, tab.

let basımı esnasında konsolidasyo- na karşı hidrodinamik direnç gös-

tereceği için basım zorlaşır. Az miktarda nem içeriği kaydırıcı gö·

revi yaparken, harcanan enerjinin büyük bir kısmı tablet basımı için olup, sürtünmeden dolayı kaybo- lan enerji de azalacaktır (29).

REES ve SHOTTON (30) su, sı·

vı vazelin, dekohidronaftalenin, sod- yum klorür tabletlerinin basımı

üzerine etkilerini incelediler. Bu

maddeler mühre yüzeyinin kaygan-

lığını sağlayarak, partiküller ^arasnı­

da da kaydırıcı görevi yapar _ve sodyum klorürün konsolidasyonu- na kısn1en engel olurlar.

Daha sonra REES ark. bu üç

sıvının konsantrasyon değişn1esi­

niri· tabletlerin sertliği üzerine olon etkisini incelediler ^(31). Nem parti.-

_küllerarası bağları zayıflatarak sertliğin düşmesine neden olur

(Şekil 8). Bu etki, düşük tablet ba-

sıncı uygulanmasında ortadan kal- kar. Bu durumdaki sertlikteki ar-

tış diğer mekanizmalara aittir. Ru- tubet oranı yüksek olan tabletle- rin kurutuln1asıyla sertlikleri yük- selir. Bu yükselme formülasyona giren maddelerin yeniden kristallen- n1esi sonucu ortaya çıkar.

18 - - - -

---1

16

~ 14

"" il.

~ 10.

r l

;; 8

~

A

"' ., ... _______ _

·_ı.? ... ^iJ..,.~.

o.o! o.I ıo

sıvı Konsantrasyonu (!.'. ::ı/aj Şekil 8. Sıvı konsantrasyon değişi­

minin tabletlerin sertliği

iizerine etkisi ^{(31) A:} Uy- gulanan ^basınç 1900 kg/

cm2 B: Uygulanan basınç

500 kg/cm² (1 - Kuru tablet, 2 - Su içeren tab- let, 3 - Dekahidronaftalin içeren tablet, 4 - Sıvı va- zelin içeren tablet)

II - Gerilme Direnci ( = Tensile Strength)

Tabletlerin en önemli mekanik

özelliği tablet sertliğidir. Sertlik kontrolü endüstride rutin olarak

yapılan bir testtir. Sertlik tayini

yapılırken, genelde yatay olarak

yerleştirilen tablete, çapı yönün- de kırılması için yeterli bir kuvvet

uygulanır. Tablet sertliği kilogr.am kuvvet, pound kuvvet, newton veya Strong-Cobb (S.C.) ünitesi cinsin- den ifade edilebilir.

İlk defa 1965 yılında SEITZ ve ark. (32) aynı dansitede, ^farklı çap ve kalınlıklarda hazırlanan tablet- lerin sertliklerinin farklı olduğunu

gösterdiler (Şekil 9). Ayrıca ay:µı çalışn1ada tablet basım hızı artırıl­

dıkça, tabletlerin sertliğinde de azalma olacağı belirtilmektedir (Se- kil 10).

w o

:3-.

__ .. " '\.. .... ...

'.,_) 6 ... - .. - ... -;

r_f) r"'"

w LJ

8'32 16:32

l'il~·IE:L f:cıiınlıf;ı._ (lnch) Şekil 9. Ayın dansitede basılan tab-

letlerde tablet çapı ile sertlik arasındaki ilişki

(32) (!: tablet ^{kalınlığı} 0,190 inch, 2: tablet kalın·

lığı 0,150 inch)

~

""

"

•

u 12

""

"

"'

-...

.,;

. -

"

""

-;:;

"

•

"'

Basım Hızı (RPX)

Şekil 10. Tablet makinasının basım hızı ile sertlik arasında·

ki lllşki (32)

Aynı formülün aynı şartlarda, farklı büyüklüklerde basılan tab- letlerinin sertliği farklı olduğun·

dan, sertlik yerine kırına kuvveti ( = fracture force,

=

a

caktır (33). Tabletin büyüklüğün­

den bağımsız olan gerilme direnci crT ise kırma kuvvetinin (F) tab- let yan yüzey alanına oranı olup

2F 7TDt

şeklinde ifade edilir. Burada D ve t sırasıyla tabletin çap ve kalınlığı­

dır.

FEEL ve NEWTON (34) krista- lize ve «spray-dried» laktoz üzerin- de yaptıkları çalışmada, tablet ba-

sım kuvveti ile gerilme direnci

arasında lineer bir ilişki olduğunu saptadılar. Yine laktoz tabletlerinin gerilme direnci üzerinde daha son- ra yaptıkları bir çalışmada (35);

tekrarlanabilir sonuç elde edebil- mek için Şekil 11 'de gösterildiği gi-

bi tabletin tam ortadan ikiye kırıl­

ması gerektiğini gösterdiler. Bunun

sağlanabilmesi için, sertlik ölçme

aygıtında tableti sıkıştıran çenele- rin uygun bir materyelle kaplan·

masının zorunlu olduğunu belirtti·

!er. Çünkü tabletlerin her defasın­

da farklı şekilde kırılması, deney

bulgularının tekrarlanabilirliğini azaltmaktadır.

Şekil 11. Gerilme direnci taylnlııde

tabletin çapı doğrultu.

sunda kırılması (35)

Tabletlerin mekanik direncini etkileyen faktörler gerilme dh·enci için de geçerlidir. Tabletler üzerin·

de (Şekil 11) gerilme direnci altın­

da uygun bir kırılma gözlendiği

zaman; gerilme direnci crr ile uy·

gulanan ortalama basınç (P m) ara·

sınd-a

crr

=

+

gibi birinci dereceden lineer bir

ilişki vardır. Eşitlikteki b sabitesi mühre içindeki tozun tablete dö·

nüşmesi için üst zımba tarafından

uygulanan minimum basıncı gös·

termekte olup, her madde için ^ayrı bir değere sahiptir (36).

Tozların tablet haline getirile- bilme özelliklerinin belirlenmesin- de, gerilme direnci ile tablet bası­

mında yapılan iş (

=

enerjisi) arasındaki ilişki önen1li bir parametredir. Aynı gerilme di- rencine sahip, fakat daha az enerji harcanarak elde edilen tablet diğe­

rine göre daha kolay basılabilınek­

tedir. Örneğin laktozun kristaJize

şekli, «spray-dried»e nazaran da- ha az enerji harcanarak, aynı ge- rilme direncine sahip olmaktadır (37).

RAGNARSSON ve ark. (38) ise Emcompress, Sta-Rx 1500 üzerinde

yaptıkları çalışmada; sertlikle-yapı­

lan iş arasında aynı paralelde so- nuç elde ettiler. Aynı sertlikte tab- let elde edilebilmesi için Sta-Rx 1500 için yapılan iş Emcompress'- den çok fazla olduğu Şekil 12'de görülmektedir.

~ıs z

/

5 10 15 5 10

Yapıl'an ·Net lş (Nm)

Şekil 12. % 0,5 magnesyum stearat içeren Emcompress ve Sta-Rx 1500

tablet basımı için yapılan

net işle sertlik arasında.

ki ilişki (38)

Gerilme direnciyle ilgili yukar- da belirtilen sonuçlar dışbükey tab- letler üzerinde de elde ediln1iştir (39).

NEWTON ve GRANT ( 40) tab- letlerin porozitesi CI:) ile uygulanan

basınç (Pm) ve gerilme direnci cr r arasındaki ilişkileri saptayabilmek

amacıyla yaptıkları çalışma sonu- cunda:

:E - kı !og crT

+

+

gerçekleştirilen bu çalışmada k_{1, k:ı,} C1, C₂ tableti hazırlanan nıaddcyc bağlı sabitelerdir. Parazite ile tab- letlerin gerilme direnci ve uygula- nan basınç arasında ters orantı vardır. Uygulanan basınç azaldıkça

parazite artmakta, gerilme direnci

azalmaktadır.

ESEZOBO ve ark (41) tetrasik- lin tabletlerinde, optimum g·erilnıe

direncinin granüle nem içeriğinin

0ıo 2,5 - 4,5 arasında olduğu zaman elde edilebileceğini gösterdiler. Ay- nca bu çalışmada, tabletlerdeki je- Ia tin miktarının artışına paralel olarak dağılma ~manı ve gerilme direncinde de artış olacağı belirtil-

nıektedir.

JAROSZ ve ark. (42) ^{kaydırıcı­}

ların, tabletlerin gerilme direnci üzerine olan etkisini araştırdılar.

Aspirin, sodyum klorür, hekzamin gibi plastik deformasyonla tablet haline getirilen maddelerde; kay-

dırıcı konsantrasyonundaki artış­

lar gerilme direncinde önemli azal-

ınalara neden olmaktadır. Sakka- roz gibi basınç altında kırılan, ezi- len partiküllerin yeniden biraraya getirilmesi sonucu tablet haline ge- len maddeler için ise, kaydırıcı

konsantrasyonundaki artışdan ileri gelen gerilme direncindeki azalına,

ihmal edilebilecek düzeydedir. Plas- tik deformasyonla tablet haline ge- len maddelerde partiküllerarası bağ oluşmasını sağlayan çıplak yü- zey arttıkça gerilme direnci art·

makta, bu yüzey kaydırıcı n1acl- delerle kaplanınca bağ oluşmas1 gilçleşeceğinden gerilme direncidc

azalmaktadır. Sakkaroz tipi mad- delerde bağ oluşmasını sağlayan

yüzCy, ^kaydırıcı madde tarafındsıı

kaplanmakta, fakat basım esnasın­

da bağ oluşmasını sağlayan - yeni yüze-yler oluşmaktadır. Bu nedenle bu tip maddelerin gerilme dii·enci üzerine kaydırıcıların etkisi ihın:ı.l

edilecek düzeydedir.

111 - Tabletlerin Sertliği

Ölçülürken Alınması Get1ekli Önlemler

REES ve. SHOTTON (43) socl- yum klorür üzerinde yaptıkları ça-

lışmada; tabletlerin sertliği ile uy- gulanq.n kuvvet arasındaki ilişki­

nin, tabletlerin basıldığı zan1anla

sertliğin ölçüldüğü ana kadar ge- çen süreye b~ğlı olduğunu göster- diler (Şekil 13). Basımı. lakibcdc'll bir saat içinde sertlik ~/o 100 ora-

nında artmakta olup, bu artış par-

tiküllerarası bağlar ve kristallerin iç geriliminden };:aynaklanmakta-

dır (Şekil .14).

2'

2

Jf.' 2

-"

-- ₁

-" _~

~ 12

"

.,,

4

d

l."ygu:di1dC Basını; (ı'm) k);/cı:ı2 Şekil 13. Sodyun1 klorür tabletleri

üzerinde uygulanan ba"

sınçlı sertlik arasındaki ilişki (43) (1 - Basımdan

hemen sonra, 2 - Ba·

sıından bir saat sonra elde edilen ^değerleri gös- termektedir)

Tablet basıınından sertlik ölı;ü­

nı.ünün yapıldığı ana kadar geçen süre değiştikçe, sertlik değerlerin­

deki değişme endüstride de sık1ı k- la görülen bir olay olup, nedenleri

hakkında yok denecek kadar az li- teratür bilgisine rastlann1aktac1ır.

HIGUCHI ark. (44) tabletlerin

sertliğinin basıldığı gün, SlfOT- TON ve GANDERTON .(45) basıl­

dıktan 5 dakika sonra ölçüln1csini

önermişlerdir.

Sertlik ölçülürken alınınası gt.~­

rekli diğer bir önlem, sertlik alet- lerinde hareketli kırıcı tamponun (veya pistonun) hareket hızının sa- bit ıu!ulmasıdır. REES ark. (46) sertlikleri 2-30 kg arasında clegişen

o ^{20 40 fiD}

^}0 tôo ^2ö0

Basımdan Sonra Sertliğin

Ölçülmesine Kadar Geçen Süre

Şekil 14. Sodyum klorür tabletlerinin ^sertliği üzerine zamanın etkisi (43)

l'aktoz ve mikrokristalize selüloz tabletleri üzerinde yaptıkları ça-

lışmada, kırıcı tamponun hareket

hızına paralel olarak, ölçülen sert- lik değerlerinde artma olduğunu saptadılar (Şekil 15).

Aynı tabletler için değişik sert- lik aletlerinde elde edilen deney

bulguları tampon hareket hızına bağlı olarak değişme gösterecektir.

Bu nedenle sertlik ölçümlerini

karşılaştırırken. deneylerin ^aynı sertlik aletinde yapılmasına dikkat edilmelidir. Aynca bütün sertlik ölçümleri tablet basımından belirli bir süre sonra gerçekleştirilmeli ve

bu süre her Zaman sabit ^tutulına.

lıdır.

Tabletlerde kalite güvenliğinin sağlanmasında sertlik kontrolü önemli yer tutar (47). Bu nedenle fabrikasyon esnasında ve ^sonrasın.

da yapılan sertlik kontrolüyle il- gili değerlendirmelerde, bu derle~

memizde belirtilen hususların göz önüne alınması yararlı olacaktır.

SONUÇ

Farmasötik dozaj şekilleıinin

yandan fazlasını oluştLLl'an tablet.

lerin formülasyon, üretim ve kalite

•

005 01

5

Kırıcı 1-;ı~ponıın Hareket Hızı (crn/ılak)

Şekil 15. Kırıcı tamponun hareket hızının fonksiyonu olarak ölçülen sertlik

değerlerindeki farklılıklar (46)

güvenliğinin sağlanınasında,''' tablet

basım .. fiziğinin öp_emi büyükti_ir.

Bu derlemede tablet basım fiziğin­

de tabletlerin mekanik direnci (sert- lik), gerilme direnci ve mekanik di- renç ölçülürken alınınası gerekli önlemler incelenmiş olL'l), sonuçlar aşagıdaki şe.ki.Ide öze'tlenmiştir;

- Ujrguliı.nan tablet bası~ ··kl.ıv­

veti veya basıncıyla, tablet sertliği arasında lineer bir ilişki vardır. Bir etken madde veya yardııncı mad-

deniiı basılabilirlik yeteneği bu iliş­

kiden yararlanılarak saptan8.biJir.·

- Partikül büyüklüğü 100-600 µm arasında olduğu zaman, genel- likle partikül büyüklüğündeki azal- ma, sertlikte artmaya neden olur.

- Kaydırıcı maddelerin_ sert- lik üzerine- etkisi formülasyona gi-

reı1 etken madde ve yardııncı n1acl- delere: bağlı olmakla beraber, gc:

nellikle kaydırıcı oranındaki artış

sertlikte azalmaya yol açar.

. -Kaydırıcı maddenin fo_rmü- le ·edilmesinde· uygµlanan karıştır­

ma:. süresi uzadıkça, partiküller

arası ara·.yüzey kaydırıcıyla örtül- n1ekte; sertlik· azalmaktadır.

- Formülasyona- giren madde- lerin içerecegı az miktarda nen1

kaydırıcı görevi yaparak basımı kolaylaştırdığı halde, çok miktar- da nem basıını zorlaştırır.

- Tablet basım hızı artırıldı­

ğında sertlik. azalır.

·-- Aynı dansitede. farklı· bü- yüklükteki: table.tlerin sertliği-fark-

lı olduğundan, tablet boyutlarına bağli -.olmaya,n: gerilme• direncinin,

tablet·· sertliğini yerine kullanılına­

sı daha uygun olabilir.

- Gerilme direnci, tablet sert-

liğinden hareketle elde. edildiği için sertlik üzerine etki eden fal~törle­

rin tümü gerilme direnci Ü?crine de etkilidir.

.. - Tekrarlanabilir sonuç elde edebilmek Jçin, sertlik ölçümleri

.h~p aynı aletle ve basımdan .sonra

h~p i-.aynı süre sonunda gerçekleşti­

rilmelidir.

(Geliş Tarllıl: ,31.l.1986) KAYNAKLAR

1. Çapan, Y. Hıncal, AA., «Tab·

!et Basım Fiziği · I» F ABAD

Farın. Bil. Der., 9, 93-107., 1984.

2. Train, D., '<An İnvestigation in- to the· Compaction of Powders}) J. Pharm. Pharmac., 8, '745·760, '1956

·3. Higuchi, T., Elowe, L.N., Bus-

··-se, L.W.,-<(The .Physics·ôf Tab-

·let Compression · V- Studies on

·'Aspirin,· Lactose, LactoSe - As- . · pirin ·and Sulfadiazine Tab- lets» J. Amer. Pharm. Assoc., ,, Sci. Ed., 43, 685·689, 1954 '4. , Shotton, E.. · Ganderton, D ..

<<The · Strenght of Compresed Tablets,' Part HI. The Relation of Paİticle Size, Bonding and

·· Capping in Tablets of Sodium Chloride, Aspirin and Hexami-

ne . J. ·.Pharm. Pharmac., 13, , Suppl,.144T-152T, 1961

.... 5, Jones, T:M., «lnfluence des

Proprietes Physiques des Exci- pients sur les Caracteristiques

des Fornıes Orales Solides».

Sci Techn. Phann. 5, 545.554, 1976

,· 6. ·Saudemon, P ., «Excipients et Technologie)) Labo - Pharma ~

Probl. Tecb. 30, 823-832, 1982 7. Çapan, Y., «Formulation de

Comprirnes de Nitrofurantbi- ne

a

te.» Labo - Pharma · Probl.

Tech. 31, 837-842, 1983

8. Orewan, E., Rept. Progr. Phys., 12, 185-232, 1949

(12 nolu kaynaktan alınmıştlr).

9. Knudsen, F.P., J. Amer. Ceram.

Soc., 42, 376.387, 1959

(12 nolu kaynaktan alınmıştır).

10. Hersey, J. A., Bayraktar, G., Shotton, E., «The Effecı of P.article Size on the Strength of Sodium Chloride Tablets)) J, Pharm. Pharmac., 19, Suppl., 24 S-30 S, 1967

11. .·Carstensen, ·J. T., «Powders}>

Theory of Phannaceutlcal Sys·

tems London, Academic Press, Inc .. -1973

12. Günsel, W.C .. Kanig, J.L., «Tab·

lets)} Lachman, L., Lieberman, HA.; Kanig, J L. (ed.) The The- ory and: Practice of Industıial

Pharmacy Philadelplıia, Lea · , Febiger, p. 321, 1976

13. Sheth, , B.B.. Bandelin, F.J.,

· Shangraw, R;F., <ıCompressed

Tablets» Lieberman, A., Lalı·

man, L., (ed.) Pharmaceutlcal Dosage Forms: Tablets New York, Marcel Dekker, Inc., Vo- lume 1, p. ·109, 1980

14. Strickland, W.A., Nelson, b., Busse, L.W., Higuchi, T., «The Physics of Tablet Compressi- on. IX-Fundumental Aspects of Tablet Lubrication» J. Amer.

Pharm. Assoc., Sel. Ed., 45, 51 · 55, 1956

15. Shotton, E., Lewis, C.J., «So- me Observations on the Ef- fect of Lubıication on the Crushing Strength of Tablets>ı

J. Pharın. Phannac., 16, Suppl., 111T-120T, 1964

16. Alpar, O., Deer, ^J.J., Hersey, J.A., Shotton, E., •The Possib- le Use of Polytetrafluoroethy- lene (F!uon) as a Tablet Lubri- cant» J. Pharm. Pharmac., 21.

Suppl., 6S·8S, 1969

17. Salpekar, A.M., Augsburger, L.L., «Magnesium Laurylsulfa- te in Tableting: Effect on Ejec- tion Force and Compressibi- lity.» J. Pharm. Sel., 63, 289-293, 1974

18. Stamm, A., Bobbe, D., Kleink- necht, A .• «Etude de Quelques Lubrifiants Pour Compression Directe. I. Optimisation ^de L'utilisation du Stearate de Magnesium». ^{Labo •} Pharma, Probl. Tech., 25, 45-50, 1977 19. Matsuda, Y., Minamida, Y., Ha·

yashi, S. I., «Comparative Eva- luation of Tablet Lubricants.

Effect of Application Method on Tablet Hardness and Ejec- tability After Compression», J. Pharm. Sel., 65, 1155·1160, 1976

20. Roblot, L., Puisieux, F., Duc- hene, D., «Etude de la Lubrifi·

cation par le Stearate de i\1ag>

nesium. Influence des Propor- tions de Lubrifiant et du Pro- cede de Melange sur Les Carac- teristiques des Comprimesıı Labo-Pharına-Probl. Tech. 31, 843-847, 1983

21. Bolhuis, ^G.K., Lerk, C.F., Zijls- tra, H.A., ^De Boer, A.H., «Film

Fomıation by Magnesium Ste- arate During Mixing and 1 ^t.s Effect on Tableting» Pharın.

Week., 110, 317-325, 1975 22. Johansson, M.E., «Influence

of the granulation technique and starting material proper- ties on the lubricating effect of granular magnesiwn stea- rate.» J. Phann. Pharmac., 37, 681-685, 1985

23. Shab, A.C., Mlodozenic, A.R.,

«Mechanism of Surface Lub- rication: Influence of Duration of Lubricant • Excipient Mi-

xing on Processing Characte- ristics of Pmvders and Proper- ties of Compressed Tablets», J.

Pharm. Sel., 66, 1377. 1382, 1977

24. Khan, K.A., Musikabhumma,

r.,

Rubinstein, M.H., «The Effect of Mixing Time of Magnesium Strearate on the Tableting Properties of Dried Microc- rystalline Cellulose» Pharm.

Acta Helv., 58, lll'J.111, 1983.

25. Bolhuis,

q.K.,

sion.» Drug. Dev. Ind. Pharnı.,

11, 1657-1681, 1985

26. Strickland, W.A., Higuchi, T., Busse, L.W., «The Physics of Tablet Co1npression. X-Mcc- hanism of Action and Evalua-

!ion of Tablet Lubric;antsı>

J, Aıner. Pharm. Assoc., Sci.

Ed., 49, 35-40, 1960

27. York, P., Pilpel, N., «The Ten- sile Strength and Conıprcssion

Behaviour of Lactose, Four Fatty Acids, and Their Mixtu- res in Relation tö Tableting»

J. Pharm. Pharmac., 25, Suppl., lP-llP, 1973

28. Juslin, M.J., Krogerus, V.E.,

«Studies on Tablet Lubricants.

IV. Effect of the Lubricant on the Weight, }Jardness, and Di- sintegration Time of Tablets.))

Farın. Notisblad., 80, 323-331, 1971.

29. Griffiths, R.V., ((Effect of Mois- ture in Tablet Manufacture.»

Manufaturing Chemist and Ae- rosol News, 40, 29-32, 1969 30. Rees, J_E., Shotton, E., «Effcct

of Moisture in Compaction ol' Particulate Material>ı. J. Pharm.

Sci., 60, 1704-1708, 1971

31. Rees, J.E., Hersey, J., <(The Strength of Conıpacts Contai- ning Moisture» Pharm. Acta Helv., 47, 235-243, 1972

32. Seitz, J.A., Flessland, G.M.,

«Evaluation of The Physical Properties of Compressed Tablets. I-Tablet Hardness and Friability;ı J. Pharın. Sci., 54 1353-1357, 1965

33. Carstensen, J.T., «Tableting and Conıpression» Solid Phar- maceutics: Mechanical Proper- ties·_ and Rate Phenomena Lon- don, Academic Press, Inc., 1980 34. Feel, J.T., Newton, J.M., «The Tensile Strength of Lactosc Tablets» J, Pharm. Pharmnc., 20, 657-658, 1968

35. Feel, J.T., Newton, J.M., {(Dc- termination of Tablet Strenglh by the Diametral - Compressi- on Test.ı> J. Pharın. Sci., 59, 688- 691, 1970

36. Newton, J.M., Row!ey, G., Pea- cock, D.-G., Ridg\vay, K., «Conı­

puter Analysis of the Relation Behveen Tablet Strength and

Coınpaction Pressure.)> J.

Pharnı. Pharmac., 23, Suppl., 195S-201S, 1971

37. Feel, J.T., Newton, J.M., <(As- sessment of Compression Cha.

racteristics of Po\vders.}> J.

Pharm. Sci., 60, 1428--1429, 1971 38. Ragnarsson, G., Sjögren, J.,

«Force - Displacemcnt l\ı-1easu­

rements in Tableting» J. ^Pharın.

Pharmac., 37, 145-150, 1985 39. Newton, J.M., Rowley, G., Feel,

J.T., <<The Tensile Strength of Deep Concave Tablets>} J.

Pharm, Pharmac., 24, 503-504, 1972

40. Newton, J.M., Grant. D.J.W.,

«The Relation Between Thc Compaction Pressure, Poro- sity and Tensile Strength of Compacted Powders.» Po,vder Technol., 9, 295-297, 1974 41. Esezobo, S., Pilpel, N., {(Soıne

Formı.ılation Factors Affecting

The Tensile Strength, Disin·

tegration and Dissolution of Uncoated Oxytetracycline Tab·

lets.» J. Pharın. Pharmac., 28, 8-16, 1976

42. Jarosz, P.J., Parott, E.L., {tEf·

fect of Lubricants on Tensile Strength of Tablets.» Drug Dev. and Ind. Pharm., ^10, 259 · 274, 1984

43. Rees, J .E., Shotton, E., «Soıne

Observation on The Ageing of Sodium Chloride Compacts)), J. Pharm. Pharmac., 22, Suppl., 17S-23S, 1970

44. Higuchi, T., Rao, A.N., Busse, L. W., Swintosky, J.V., «The Physics of Tablet Compression.

II-Influence of Degree of Com- pression on Properties of Tab- lets.» J. ^Anıer. Pharm. Assoc.,

Sel. Ed., 42, 194-200, 1953 45. Shotton, E., Ganderton, D.,

«Part 1. The Measurement of Tablet Strength and Its Rela- tion ta Compression Force.

Part 2. The Bonding of ^Gramı­

les During Compression.» J.

Pbarm. Pharmac., 12, 87T-96T, 1960

46. Rees, J.E., Hersey, J.A., Cole, E.T., «The Effect of Rate of Loading on The Strength of Tablets.» J. Pharm. Phannac., 22, Suppl., 64S-69S, 1970 47. Benard, M., Caumes, M., Du-

val, D., «Pratiques de Bonne Fabrication et Assurance de Qualite Dans L'lndustrie Phar- maceutique. Contrôle en Cours de Fabrication.» Sci. Tech.

Pharm., il, Suppl., 56-60, 1982