tedavisinin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri
Nurhan KÖKSAL1, Alanur GÜVEN2, Önder ÇELİK3, Gürkan KIRAN2, Hakan KIRAN2, Hasan Çetin EKERBİÇER4
1Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
2Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Kahramanmaraş 3İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Malatya
4Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Kahramanmaraş.
ÖZET
Menopoz sonrası dönemde kullanılan hormon replasman tedavisi (HRT)’nin; başta kalp damar sistemi, meme dokusu, ke- mik dokusu, endometrium, menopozal semptomlar ve cinsellik üzerine olan etkileri oldukça iyi bilinmektedir. Ancak HRT’nin solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri konusunda oldukça az sayıda çalışma mevcuttur. Biz bu çalışmamız- da menopoz sonrası kullanılan HRT’nin solunum fonksiyonlarına olan etkisini değerlendirdik. Bu amaçla çalışmaya alınan postmenopozal kadınlar iki gruba randomize edildi. Birinci gruptaki hastalara (n= 32) HRT tedavisi olarak 0.625 mg kon- juge equine östrojen + 5 mg medroksiprogesteron asetat ve kontrol grubu olarak kabul edilen ikinci grup hastalara (n= 20) plasebo başlandı. Tüm olgulara tedavi başlamadan önce ve tedavinin üçüncü ayında aynı teknisyen tarafından solunum fonksiyon testleri (SFT) yapıldı. FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75ve PEF parametreleri karşılaştırıldı. Her iki grup yaş, me- nopoz yılı ve vücut kitle indeksi (VKİ) bakımından benzerdi (p> 0.05). FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75ve PEF değerleri açı- sından, HRT ile plasebo grubu karşılaştırıldığında, başlangıç ve üçüncü ay değerleri arasında anlamlı fark bulunmadı (p>
0.05). HRT grubu içinde PEF’in başlangıç ve üçüncü ay değeri (4.42 ± 2.6 ve 4.84 ± 1.1) arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0.023). Karşılaştırılan diğer SFT parametreleri arasında anlamlı fark gözlenmedi (p> 0.05). Sonuç ola- rak HRT kullanan postmenopozal kadınların SFT’lerinde bir obstrüksiyon parametresi olarak kullanılan PEF artışı gözlem- lenmiştir. Menopozla birlikte solunum fonksiyonlarında olan değişiklikleri ve HRT’nin solunum fonksiyonlarına olan etki- lerini ortaya koyacak geniş kapsamlı ve prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Menopoz, hormon replasman tedavisi, solunum fonksiyon testleri.
SUMMARY
The effects of hormone replacement therapy on pulmonary functions in postmenopausal women
Koksal N, Guven A, Celik O, Kiran G, Kiran H, Ekerbicer HC
Department of Chest Dieases, Faculty of Medicine, Kahramanmaraş Sütçü İmam University, Kahramanmaraş, Turkey.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Nurhan KÖKSAL, Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 46050, KAHRAMANMARAŞ - TURKEY
Östrojen ve progesteron hormonlarının solunum sistemine olan etkileri nedeniyle genç ve üreme çağındaki kadınlarda, aynı yaş grubu erkeklere göre akciğer volüm, kapasite ve hava akım hız- ları farklılık göstermektedir. Aynı vücut ölçülerine sahip kadınların akciğerleri, erkeklerden küçük olmasına rağmen, kadınların zorlu ekspiratuar akım hızı (FEF) daha yüksektir. Bunun gibi zorlu vital kapasite (FVC), zorlu ekspirasyonun birinci saniyede atılan volümü (FEV1), FEV1/FVC de- ğerlerinin de genç kız ve kadınlarda, erkeklere oranla daha yüksek olduğu izlenmektedir (1).
Kadınlarda, hava yolu ve bronşların davranışı seks hormonlarının sirkadiyan ritmine bağlı ola- rak da değişiklik göstermektedir. Üreme çağında menstrüel siklus ve ritm, oral kontraseptif kulla- nımı, gebelik, menopoz ve menopoz sonrası dö- nemde hormon replasman tedavisi (HRT) kulla- nan kadınlarda farklılık gözlenmektedir (1,2).
Menopozla birlikte olan hipoöstrojenizm, post- menopozal semptomların ortaya çıkmasında ana nedendir. Menopozal semptomların tedavi- sinde, yalnız östrojen veya östrojen progesteron kombinasyonları tüm dünyada 1990’lı yıllardan beri yaygın biçimde kullanılmaktadır (3). Ame- rika Birleşik Devletleri (ABD)’nde menopoz son- rası yaşları 50 ile 75 arası değişen kadınların yaklaşık %38’i postmenopozal dönemde HRT’yi ya devamlı kullanmakta veya belli bir süre kul- lanmış durumda olup bu oran giderek artmakta- dır (3). HRT kullanımının yaygınlaşması, potan-
siyel yarar ve yan etkilerini tartışmaya açmıştır (3,4). HRT kullanımının; ateş basması şikayetini geriletmesi, osteoporoz ve vertebra kırıklarını azaltması, LDL kolesterolde azalma, HDL koles- terolde artış, koroner kalp hastalığına yakalan- mada primer koruma sağlaması, demans riskini azaltması, cinsellik üzerine olumlu etkilerinin ol- ması ve kalın bağırsak kanseri riskini azaltması gibi etkileri çeşitli çalışmalarla ortaya konmuş- tur. Bunun yanında, kullanılan HRT tipiyle de ilişkili olmak üzere, kan trigliserid düzeyi artışı, primer pulmoner hipertansiyon, derin ven trom- bozu ve pulmoner emboli riskinde artış, safra kesesi hastalıkları görülme sıklığında artış ve uzun süre HRT kullanımı ile meme kanseri gö- rülme sıklığında artma tedavinin önemli yan et- kileridir. HRT’nin kan basıncı, şişmanlık ve en- dometrial kanser gelişimi üzerine herhangi bir etkisi yoktur (3,5,6). Biz bu çalışmamızda HRT’nin akciğerler üzerine olan etkilerinden, so- lunum fonksiyon testleri (SFT) üzerine olan etki- sini değerlendirmeyi amaçladık.
MATERYAL ve METOD
Hastanemiz menopoz kliniğine Mayıs 2002 ile Ekim 2003 tarihleri arasında başvuran, postme- nopozal kadınlar çalışmaya alındı. Tüm hastala- rın menopozda oldukları serum FSH, LH ve est- radiol (E2) düzeyleri ile doğrulandı. Hikayesinde daha önceden geçirilmiş veya var olan akciğer hastalığı, koroner kalp hastalığı ve kalp yetmez- liği, diyabet ve diğer sistemik hastalığı olanlar, Although the effects of hormone replacement therapy (HRT) used after the menopause on the cardiovascular system, bo- ne tissue, mammary gland, endometrium, menopausal symptoms and sexuality has been well known, there are very few studies about the effects of HRT on the pulmonary functions. In this study, we evaluated the effects of HRT on the pulmo- nary functions. For this purpose the postmenopausal women were randomized into two groups, 0.625 mg conjugated equ- ine estrogens + 5 mg medroxyprogesterone acetate as a HRT was given to the group I (n= 32), and placebo was given to the control group. Pulmonary function tests (PFT) were performed to the all cases by same technician before and three months after the treatment. FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75and PEF parameters of the groups were compared. There were no statistically significant differences between the two groups considering the age, duration of the menopause and body mass index (BMI) (p> 0.05). There were no statistically significant differences between the groups considering FVC, FEV1, FEV1/FVC and FEF25-75values of initial and the 3rdmonths measurements (p> 0.05). But PEF levels of the HRT group we- re significantly different than the initial values three months after the treatment (4.42 ± 2.6 and 4.84 ± 1.1) (p= 0.023). The- re were no statistically significant differences between the other compared parameters of PFT. As a result among the PFT parameters of the postmenopausal women taking HRT, PEF that was used as on obstruction parameter was found eleva- ted. So, we concluded that more detailed and prospective studies were needed about the effects of HRT on PFT.
Key Words: Menopause, hormone replacement therapy, pulmonary function tests.
daha önceden HRT kullanmış olanlar ve sigara içenler çalışma dışı bırakıldı.
Tüm hastaların yaşı, doğal veya cerrahi meno- poz olup olmadığı, menopoz süresi, boy, ağırlık ve vücut kitle indeksi (VKİ) kaydedildi. VKİ, vü- cut ağırlığının vücut yüzeyine oranı ile hesaplan- dı. VKİ 40 kg/m2 ve üzeri olanlar morbid obez kabul edilerek çalışma dışı bırakıldı.
Çalışmaya toplam 80 postmenopozal kadın alın- dı. Olgular randomize olarak iki gruba bölündü.
Birinci grup hastalara (n= 40) HRT olarak 0.625 mg konjuge equine östrojen + 5 mg medroksipro- gesteron asetat başlandı. Kontrol grubu (n= 40) olarak değerlendirilen hastalara plasebo verildi.
Tüm hastalara aynı teknisyen tarafından akım duyarlı kuru spirometri cihazı (Sensormedics Vmax 20C Kaliforniya, ABD) ile SFT yapıldı. Öl- çümler Amerikan Toraks Derneği’nin kurallarına uygun olarak HRT başlamadan ve tedavinin üçüncü ayında yapıldı (7). SFT parametrelerin- den FVC, FEV1, FEV1/FVC, maksimum ekspi- rasyon ortası akım hızı (FEF25-75) ve zirve akım hızı (PEF) çalışmada değerlendirmeye alındı.
İstatistiksel Analiz
Çalışmada elde edilen veriler ortalama ± stan- dart sapma olarak verildi. Grupların karşılaştır- ması nonparametrik testler ile yapıldı. Gruplar içi HRT öncesi ve sonrası SFT parametrelerinin karşılaştırmasında Wilcoxon Signed Ranks testi kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmada ise Mann-Whitney testi kullanıldı. p değeri 0.05’den küçük değerler anlamlı olarak kabul edildi. Tüm işlemler bilgisayar ortamında ve SPSS 10.0 pa- ket programı kullanılarak yapıldı.
BULGULAR
Çalışmaya alınan olgulardan, postmenopozal HRT alan gruptan 32, kontrol grubundan 20 hasta protokolü tamamlayıp ilk ve üçüncü ay SFT’lerini yaptırdı. Tablo 1’de bu olgulara ait de- mografik veriler görülmektedir. Her iki grup ara- sında yaş, menopoz süresi ve VKİ bakımından istatistiksel olarak fark yoktu (p> 0.05). Her iki grubun VKİ değeri 30 kg/m2’nin üzerinde idi (sı- rasıyla 31.79 ± 6.63 ve 31.09 ± 5.89).
Her iki grubun ilk ve üçüncü ay SFT parametre- leri Tablo 2’de görülmektedir. HRT grubu ile kontrol grubunun çalışma başlangıcındaki FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75 ve PEF değerleri arasında istatistiksel olarak fark yoktu (p değeri sırasıyla 0.469, 0.560, 0.763, 0.247 ve 0.598).
HRT ve plasebo verilen grupların SFT paramet- releri üç ay sonra tekrar değerlendirildi. Üçüncü ay SFT parametreleri iki grup arasında ve grup- ların kendi içinde ilk SFT’leri ile değerlendirildi.
HRT grubu ile kontrol grubu üçüncü ay FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75 ve PEF değerleri arasında yine istatistiksel fark bulunmadı (p de- ğeri sırasıyla 0.150, 0.072, 0.706, 0,094 ve 0.271). HRT grubunda başlangıç ve üçüncü ay FVC, FEV1, FEV1/FVC ve FEF25-75 değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamsızken (p değeri sırasıyla 0.092, 0.119, 0.830 ve 0.279), PEF değerleri arasındaki fark istatistik- sel olarak anlamlı bulundu (p= 0.023) (Şekil 1).
Plasebo verilen grupta başlangıç ve üçüncü ay FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75ve PEF ölçüm- leri arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p değeri sırasıyla 0.732, 0.388, 0.916, 0.317 ve 0.225).
Tablo 1. HRT grubu ile kontrol grubu hasta özellikleri.
HRT grubu Kontrol grubu
(n= 32) (n= 20) p
Yaş 50.09 ± 7.58 51.50 ± 7.44 0.65
Menopoz tipi
Doğal menopoz 26 17 -
Cerrahi menopoz 6 3 -
Menopoz süresi 3.48 ± 3.39 3.70 ± 3.71 0.86
VKİ (kg/m2) 31.79 ± 6.63 31.09 ± 5.89 0.89
TARTIŞMA
Bu randomize ve prospektif çalışmada, HRT kulla- nımı ile FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75ve PEF parametrelerinin hepsinde ilk ölçüme göre üçüncü ay değerinde artış görülmüş, ancak sa- dece PEF değerindeki artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Plasebo verilen grupta ise başlangıç ve üçüncü ay değerleri arasında bir
değişiklik izlenmemiştir. HRT grubu ile plasebo grubu karşılaştırıldığında aradaki fark istatistik- sel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Östrojen ve progesteronun solunum sistemi üze- rine daha farklı etkileri de bildirilmiştir. Progeste- ronun solunum stimülasyonu yapıcı etkisi ve do- layısıyla CO2 düşüklüğü, obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda apne-hipopne indeksini Şekil 1. HRT grubunda başlangıç ve üçüncü ay PEF değeri.
Tablo 2. Grupların SFT parametrelerinin karşılaştırılması.
HRT grubu (n= 32) Plasebo (n= 20) Grup I-II
Önce Sonra p Önce Sonra p p
FVC (L) 2.96 ± 0.4 3.04 ± 0.4 0.092 2.87 ± 0.4 2.83 ± 0.4 0.732 0.150
%FVC 106.50 ± 14.0 108.34 ± 14.7 0.105 106.60 ± 16.4 104.55 ± 14.5 0.730 0.333 FEV1(L) 2.40 ± 0.3 2.45 ± 0.3 0.119 2.33 ± 0.4 2.27 ± 0.4 0.388 0.072
%FEV1 101.66 ± 14.0 102.94 ± 12.7 0.173 101.80 ± 15.4 99.70 ± 15.2 0.171 0.418 FEV1/FVC 81.25 ± 4.9 81.53 ± 4.3 0.830 80.85 ± 5.7 80.75 ± 6.3 0.916 0.706
FEF25-75 2.54 ± 0.7 2.61 ± 0.5 0.279 2.38 ± 0.8 2.37 ± 0.8 0.317 0.094
%FEF25-75 79.0 ± 20.4 81.25 ± 14.1 0.374 75.45 ± 25.6 75.10 ± 25.3 0.180 0.069
PEF 4.42 ± 2.6 4.84 ± 1.1 0.023 4.57 ± 0.9 4.48 ± 0.9 0.225 0.271
%PEF 72.44 ± 14.6 79.53 ± 16.7 0.021 76.95 ± 16.1 76.40 ± 15.3 0.416 0.504
6
5
4
3
2
1
0 Başlangıç PEF
* p= 0.023
HRT sonrası PEF*
düşürücü etkisi bildirilmiştir. Bunun yanında postmenopozal kullanılan östrojen ve progeste- ron genioglossal kas EMG aktivitesini arttırıp, üst solunum yolu direncini düşürerek uyku apne sendromunun görülme sıklığını azalttığı bildiril- mektedir (8-11). Daha önce yapılan sınırlı sayı- daki çeşitli çalışmalarda postmenopozal kullanı- lan HRT (östrojen veya östrojen progesteron kombinasyonu) ile daha az bronş obstrüksiyonu görüldüğü bildirilmiştir (8,12,13). Bazı çalışma- larda ise HRT olarak kullanılan östrojenin bron- kokonstrüksiyona ve ağır obstrüktif hava yolu hastalığına yol açtığı bildirilmiştir (14,15). Carl- son ve arkadaşları premenopozal dönemde öst- rojen ve progesteron kullanımının solunum fonksiyonlarını arttırdığı fikrinden yola çıkarak, 65 yaş ve üzeri 2353 postmenopozal ve HRT kullanan kadınlara SFT yapmışlar; HRT kullan- mayanlara göre daha yüksek FVC ve FEV1de- ğeri ve daha az obstrüksiyona rastlamışlardır (12). Pata ve arkadaşları üç farklı HRT rejiminin SFT üzerine yaptığı etkileri karşılaştırdıkları ça- lışmalarında, araştırılan HRT rejimlerinin hepsi- nin FVC ve FEV1değerinde başlangıca göre an- lamlı derecede artış yaptığını saptamışlardır.
HRT rejimleri arasında SFT üzerine olan etkileri açısından bir fark bulmamışlardır (13). Aynı şe- kilde retrospektif olarak farklı HRT rejimlerinin SFT üzerine olan etkileri kıyaslandığında, FEV1’de en çok artış östrojen progesteron kom- binasyonu içeren rejimde saptanırken, en az ar- tış yalnız östrojen kullanılan rejimde bulunmuş- tur (12).
Bizim çalışmamızda HRT grubunda üçüncü ay FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75ve PEF ölçüm- leri başlangıç ölçümlerine ve plasebo grubu üçüncü ay değerlerine göre daha yüksek bulun- muştur. Ancak bu artışlar içerisinde sadece bir obstrüksiyon parametresi olarak kullanılan PEF değerleri arasında anlamlı fark kaydedilmiştir.
PEF değerinin, bireyin kas gücü, efor kapasitesi ve SFT’ye uyumu ile yakından ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Östrojen ve progesteronun kas iskelet sistemi üzerine olumlu etkileri olduğu bi- linmektedir (3,5,12,16-20). Östrojen ve proges- teron kas gücünü, fonksiyonunu ve miyoblast gelişimini olumlu yönde etkilemektedir. Bronşi- yal düz kaslarda relaksasyon yaptığı da düşü-
nülmektedir (17). Aynı zamanda HRT’nin ke- miklerde mineralizasyon üzerine olan olumlu et- kilerinden dolayı, omurganın toraks üzerine yap- mış olduğu baskıyı da azalttığı, bunun sonucun- da da total akciğer kapasitesinde ve FVC’de ar- tış sağladığı öne sürülmüştür (20). HRT’nin ak- ciğer fonksiyonlarına olan etkilerinden hava yo- lu obstrüksiyonuna olan olumlu etkisi, total ak- ciğer kapasitesindeki artışa bağlı gelişen vital kapasitedeki artıştan daha ön plandadır (12). Bu konuda yapılan benzer çalışmalarda gözlenen, özellikle obstrüksiyon parametrelerinde olan ar- tış, total akciğer kapasitesindeki artıştan daha fazladır (12,21,22). Hasta sayımızın az olması belki üçüncü ay FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75 ölçümleri ile başlangıç değerleri arasında olan artışın istatistiksel olarak anlamsız olmasında et- kili olmuş olabilir. PEF’deki artışın, uygulanan HRT rejiminin hem bronşlar üzerine olan etkileri, hem de kas iskelet sistemine olan etkilerinin bir- leşmesinden dolayı istatistiksel olarak anlamlı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca tekrarlayan öl- çümlerde özellikle PEF değeri için SFT manev- ralarına olan hasta uyumunun da katkısı olabile- ceği unutulmamalıdır.
HRT rejimlerinin akciğer fonksiyonlarına olan et- kileri, HRT’nin sistemik etkileri içerisinde az bili- neni ve üzerinde az çalışılanıdır. Bu nedenle bu konuda geniş kapsamlı ve uzun süre takip ge- rektiren çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, bizim çalışmada HRT olarak kul- lanılan östrojen ve progesteron kombinasyonu ile PEF değerinde artış izlenmiştir. HRT kullanı- mı ile bir obstrüksiyon parametresi olarak kulla- nılan PEF değerindeki artışın istatistiksel olarak anlamlı olması, HRT’nin hava yollarına olan et- kisinin yanında, bronş düz kaslarını da içine alan kas iskelet sistemi üzerine olumlu etkilerinin ol- duğunu düşündürtmektedir.
KAYNAKLAR
1. Becklake MR. Gender differences in airway behaviour (physiology) over the human lifespan. In: Buist S, Mapp CE (eds). Respiratory Diseases in Women. European Respiratory Monograf Monograph 25, 2003: 8-25.
2. Bilancia R, Caputo G, Posca A, et al. CO diffusing capa- city (DLCO) during menstruation cycle. Chest 1996; 110 (Suppl 4): 61.
3. Nelson HD, Humphrey LL, LeBlanc E, et al. Postmenopa- usal Hormone Replacement Therapy for the Primary Pre- vention of Chronic Conditions: A Summary of the Evi- dence for the U.S. Preventive Services Task Force. AHRQ Web site August 21, 2002 (www.preventiveservi- ces.ahrq.gov).
4. Goshman L. Postmenopausal hormone replacement the- rapy ongoing evaluation of benefits and risks. Pharma- cotherapy Perspectives 2001: 28-33.
5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators).
Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33.
6. Morse JH, Horn EM, Barst RJ. Hormone replacement the- rapy a possible risk factor in carriers of familial primer pulmonary hypertension. Chest 1999; 116: 847.
7. American Thoracic Society. Standardization of spirometry 1994 update. Am J Crit Care Med 1995; 152: 1107-36.
8. Saaresranta T, Polo O. Hormones and breathing. Chest 2002; 122: 2165-82.
9. Pickett CK, Regensteiner JG, Woodard WD, et al. Progestin and estrogen reduce sleep-disordered breathing in post- menopausal women. J Appl Physiol 1989; 66: 1656-61.
10. Cistulli PA, Barnes DJ, Grunstein RR, et al. Effect of short term hormone replacement in the treatment of obstructi- ve sleep apnoea in postmenopausal women. Thorax 1994; 49: 699-702.
11. Keefe DL, Watson R, Naftolin F. Hormone replacement therapy may alleviate sleep apnea in menopausal wo- men: A pilot study. Menopause 1999; 6: 196-200.
12. Carlson CL, Cushman M, Enright PL, et al. Hormone repla- cement therapy is associated with higher FEV1in elderly women. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 423-8.
13. Pata O, Atis S, Utku Oz A, et al. The effects of hormone replacement therapy type on pulmonary functions in postmenopausal women. Maturitas 2003; 46: 213-8.
14. Lange P, Parner J, Prescott E, et al. Exogenous female sex steroid hormones and risk of asthma and asthma-like symptoms: A cross sectional study of the general popu- lation. Thorax 2001; 56: 613-6.
15. Collins LC, Peiris A. Bronchospasm secondary to repla- cement estrogen therapy. Chest 1993; 104: 1300-2.
16. Baraldo S, Saetta M. Sex differences in airway anatomy over human lifespam. In: Buist S, Mapp CE (eds). Respi- ratory Diseases in Women. European Respiratory Mo- nograf Monograph 25, 2003: 1-7.
17. Heikkinen J, Kyllonen E, Kurttila ME, et al. HRT and exercise: Effects on bone density, muscle strength and li- pid metabolism. A placebo controlled 2-year prospective trial on two estrogen-progestin regimens in healthy post- menopausal women. Maturitas 1997; 26: 139-49.
18. Sarwar R, Beltran N, Rutherford OM. Changes in musc- le strength, relaxation rate and fatiguability during the human menstrual cycle. J Physiol 1996; 493: 267-72.
19. Kahlert S, Grohe C, Karas RH, et al. Effects of estrogen on skeletal myoblast growth. Biochem Biophys Res Com- mun 1997; 232: 373-8.
20. Nguyen TV, Jones G, Sambrook PN, et al. Effects of estro- gen exposure and reproductive factors on bone mineral density and osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Me- tab 1995; 80: 2709-14.
21. Derimanov GS, Oppenheimer J. Exacerbation of pre- menstrual asthma caused by an oral contraceptive. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 243-6.
22. Brutsaert TD, Spielvogel H, Caceres E, et al. Effect of menstrual cycle phase on exercise performance of high- altitude native women at 3600 m. J Exp Biol 2002; 205:
233-9.
