Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi:
Ximelagatran warfarin’e alternatif olabilir mi?
Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with ximelagatran:
can it be an alternative to warfarin?
Valvüler olmayan atriyal fibrilasyon, artm›fl tromboemboli ve inme riski ile birlikte seyreden en s›k karfl›lafl›lan kardiyak aritmidir. Warfarin, etkinlik ve güvenirlili¤ini s›n›rlayan birçok dezavantajlar›na ra¤men, atriyal fibrilasyonla iliflkili tromboembolinin önlenmesi ve tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Bir oral direkt trombin inhibitörü olan ximelagatran, atriyal fibrilasyon ile iliflkili olan tromboembolinin tedavi ve önlenmesinde alternatif bir seçenek olma potansiyeline sahiptir. ‹nme riskine sahip atriyal fibrilasyonlu hastalarda ximelagatran ile war-farinin karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalarda, sabit dozda uygulanan oral ximelagatran›n inmenin önlenmesinde ayarlanm›fl dozda warfarin kadar etkin oldu¤u gösterilmifltir. Klinik uygulamada ximelagatran warfarine karfl› potansiyel üstünlüklere sahiptir. Ximelagatran tromboembolin-in önlenmesi ve tedavistromboembolin-inde umut veren bir seçenek gibi görünse de etktromboembolin-inlik ve güvenirlili¤tromboembolin-in kestromboembolin-in olarak belirlenmesi içtromboembolin-in daha ileri çal›flmalara ihtiyaç vard›r.(Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 54-8)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Atriyal fibrilasyon, antitrombotik tedavi, ximelagatran
Ö
ZETHatice Selçuk, M. Timur Selçuk, Orhan Maden
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
Nonvalvular atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia associated with a substantial risk of thromboembolism and stroke. Despite numerous disadvantages that limit its efficacy and safety, warfarin is widely used in the prevention and treatment of thromboembolism related with atrial fibrillation. Ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor has the potential to be an alternative choice in the prevention and therapy of thromboembolism related with atrial fibrillation. Studies compared ximelagatran with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation at risk for stroke showed that fixed dose oral ximelagatran is effective as adjusted dose warfarin in stroke prevention. Ximelagatran has numerous advantages over warfarin in clinical practice. Although it seems as a promising option for the prevention and therapy of thromboembolism, its safety and efficacy need to be determined definitely by further clinical trials. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 54-8)
K
Keeyy wwoorrddss:: Atrial fibrillation, antithrombotic therapy, ximelagatran
Yaz›flma Adresi: Dr. M. Timur Selçuk, Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
Tel.: 0312 331 65 70 Fax: 0312 331 65 70 Gsm: 0505 514 63 87 E-mail: timurselcuk@hotmail.com
A
BSTRACTGirifl
Atriyal fibrilasyon (AF) klinik uygulamada karfl›m›za ç›kan en s›k aritmi tipidir (1). Atriyal fibrilasyon, atriyal kontraksiyonun kay-b›yla sonuçlanan disorganize atriyal depolarizasyonlardan olufl-maktad›r. Yafll›larda en s›k görülen sürekli aritmi olup artm›fl mor-bidite ve mortalite riski ile birliktedir (2).
Atriyal fibrilasyon prevalans› yaflla birlikte artar. Atriyal fibri-lasyonlu hastalar›n ortalama yafl› yaklafl›k 75’tir. Yetmifl yafl ve üze-rindeki populasyonun yaklafl›k %5’inde (1), 80 yafl ve üzeri populas-yonun ise %10’unda karfl›m›za ç›kar (3). Atriyal fibrilasyon preva-lans› hayat›n ilerleyen her dekad› için ikiye katlanmaktad›r. Görül-me s›kl›¤› özellikle erkeklerde, kapak hastal›¤› veya miyokard in-farktüsü gibi AF için bilinen risk faktörleri olmaks›z›n artmaktad›r. Ayn› flekilde yeni bafllang›çl› AF’nin görülme s›kl›¤›, bilinen predis-pozan faktörlerle aç›klanamayacak flekilde her dekatta ikiye
kat-lanmaktad›r (4). Atriyal fibrilasyonun yafll›larda daha fazla görül-mesinin nedeni atriyal miyokard ve ileti dokular›nda yafla ba¤l› olu-flan fibrotik de¤iflikliklerdir. Atriyal fibrilasyon geliflme riski, sol at-riyal dilatasyon ve sol ventrikül hipertrofisi gibi yap›sal kalp hasl›¤› olanlarda daha s›kt›r (5,6). Framingham çal›flmas›n›n 38 y›ll›k ta-kip verilerine göre yafl ve predispozan faktörlerden ba¤›ms›z ola-rak, erkeklerde kad›nlara göre 1.5 kat daha fazla AF riski bulun-maktad›r (4). Genel populasyonda yaflam beklentisinin artmas›yla birlikte artan AF prevalans›n›n, bu aritmiyi daha önemli bir halk sa¤l›¤› problemi olarak karfl›m›za ç›karaca¤› beklenmektedir (7).
hi-perkoagülabilite durumu trombus oluflumu için gerekli olan orta-m› yaratmaktad›r (8). Atriyal fibrilasyon, hemostazis, platelet fonk-siyonu ve trombozda anormalliklere sebep olarak koagülabiliteyi art›rmaktad›r (9). Atriyal fibrilasyonda artm›fl trombojenitenin gös-tergesi olarak, fibrin, D- dimer, fibrinojen; platelet aktivasyonunun göstergesi olarak solübl p- selektin (10, 11) ve endotelyal disfonk-siyonun göstergesi olarak da von Willebrandt faktörün artm›fl ol-du¤u de¤iflik çal›flmalarla gösterilmifltir (12).
Atriyal fibrilasyon efektif olmayan, disorganize atriyal raksiyonlara neden olmakta (1, 2), koordinasyonsuz atriyal kont-raksiyonlar, kan ak›m›n›n yavafllamas›na, atriyumun yetersiz bo-flalmas›na ve sonucunda atriyal apendikste trombus oluflumuna yol açmaktad›r. Staz›n presipite etti¤i trombus, kan dolafl›m› bo-yunca yay›labilecek emboliler için bir kaynak olup, AF’li hastalar-da semptomatik embolilerin %80‘ini beyne giden emboliler olufl-turmaktad›r (1). Nonromatizmal AF’li hastalarda iskemik inme ora-n› y›lda ortalama %5‘tir ve bu oran AF olmayanlara göre 2- 7 kat daha fazlad›r. Romatizmal kalp hastal›¤› olan AF’li hastalarda ise kontrol grubuna göre 17 kat daha fazla inme riski saptanm›flt›r (4). Sol atriyum kaynakl› emboliler, valvüler kaynakl› embolilerden da-ha büyük olduklar› için nörolojik sekel ve s›kl›kla da ölümcül inme ile sonuçlanabilirler. Atriyal fibrilasyon yafll›larda kognitif bozuk-lukla da beraber olabilir (13). Vaka kontrol çal›flmalar›nda AF’li hastalarda nörofizyolojik testlerde performans düflüklü¤ü tespit edilmifltir. Mekanizman›n ise muhtemelen, sessiz serebral infark-tüs ve beyaz cevher hipoperfüzyonuna ba¤l› lökoriazis kombinas-yonundan kaynakland›¤› düflünülmektedir ki bu tablolar AF’li has-talarda sinüs ritmindekilere göre daha s›kt›r (14, 15). Bu nedenle inme sonras›nda sekonder koruma yerine primer koruma daha mant›kl› bir yaklafl›m olarak kabul edilmektedir (1).
Atriyal fibrilasyonda sinüs ritminin sa¤lanmas›nda elektriksel ve farmakolojik kardiyoversiyonun uzun dönemdeki baflar›s› çok fazla de¤ildir ve kardiyoversiyon inme riskini azalt›yor gibi görün-memektedir (1). ‹lginç olarak yüksek inme riski tafl›yan AF’li has-talarda, sinüs ritmi sa¤lan›p sürdürülse bile, bu hastalar›n en iyi flekilde ancak uzun süreli antikoagülasyonla tedavi edilebildikleri savunulmaktad›r (16).
Günümüzdeki rehber bilgiler, AF’li bütün hastalar›n trombo-emboli önleyici tedavi formlar›ndan birini kullanmalar›n› gerekli görmektedir (17). Son 15 y›l içerisinde nonvalvüler AF’li (NVAF) hastalarda yap›lan randomize çal›flmalar›n metaanalizinde, ayar-lanm›fl dozda warfarinin ölümcül olan ve olmayan inmeyi %65 ora-n›nda azaltt›¤› gösterilmifltir (1). Avrupa Atriyal Fibrilasyon çal›fl-mas›nda ise warfarin ile %66 görece, %4- 8 mutlak risk azalmas› tespit edilmifltir (18). Birçok çal›flma, NVAF’a ba¤l› trombozun ön-lenmesinde warfarin ve aspirinin rolünü araflt›rm›flt›r. Bu çal›flma-lar›n metaanalizine göre, AF’de antikoagülasyon ile inme riski %62, aspirin ile ise %22 oran›nda azalm›flt›r (19).
Nonvalvüler AF’de inme riskinin belirlenmesi için birçok yak-lafl›m gelifltirilmifltir. Günümüzde hangi kriterlerin en iyi oldu¤una dair genel bir fikir birli¤i bulunmamaktad›r. Bütün yaklafl›mlarda inme hikayesinin varl›¤›, yafl›n 75’in üzerinde olmas›, kontrolsüz hi-pertansiyon ve konjestif kalp yetmezli¤inin varl›¤› yüksek riskli hasta grubunu tan›mlarken, baz› yaklafl›mlara göre diyabetes mel-litus ve kontrollü hipertansiyon da yüksek risk kriterleri aras›nda-d›r. Kronik ve paroksismal AF’de inme oranlar› ilginç olarak ben-zerdir ve paroksismal AF’li birçok hasta antikoagülasyondan fay-da görmektedir. Primer koruma çal›flmalar›n›n sonuçlar›na göre,
aspirin kullan›m› ile AF’li hastalar›n üçte biri düflük (y›lda %2’ den az), üçte biri yüksek (y›lda %4’ ten fazla), üçte biri ise orta (y›lda %2-4) derecede tromboemboli riski tafl›maktad›r (1). Ayarlanm›fl dozda warfarin yüksek riskli hastalarda faydal› olurken, düflük riskli hastalar içinse aspirin yeterli olmaktad›r. Orta riske sahip hastalarda ise antikoagülan seçimi hastan›n tercihi, kanama riski, kaliteli antikoagülasyon monitörizasyonu imkan› gibi faktörlere ba¤l› olarak düzenlenmektedir. K›saca en uygun antikoagülan te-davi seçimi, hastan›n bireysel inme ve kanama riskine ba¤l› ola-rak yap›lmal›d›r (1).
Warfarin Kullan›m›na Ait Güçlükler
Ximelagatran, tromboembolinin tedavi ve önlenmesinde anti-koagülan olarak kullan›lmak üzere araflt›rmalar› devam eden bir oral direkt trombin inhibitörüdür. Ximelagatran›n perioperatif dö-nemde tromboembolinin önlenmesindeki etkinli¤i saptanm›fl olup yak›n zamanda antikoagülan seçene¤i olarak warfarinin yerini al-ma potansiyeline sahip oldu¤u düflünülmektedir. Atriyal fibrilas-yon ve akut koroner sendrom gibi antikoagülasfibrilas-yonun gerekli ol-du¤u di¤er alanlarda ximelagatran›n etkinlik ve daha üstün olan güvenilirlik profilini kan›tlamaya yönelik çal›flmalar devam etmek-tedir (1).
Ximelagatran Etki Mekanizmas› ve Klinik Çal›flmalar
Trombus oluflumu ve ilerlemesinin durdurulmas› antikoagülan tedavinin amaçlar›d›r. Trombin oluflumu, hemostazis ve trombozda kilit rol oynar ve trombus oluflumu için gerekli olan fibrin oluflu-munda görevlidir. Antikoagülasyonda hedef do¤rudan veya dolay-l› olarak trombin oluflumunun önlenmesidir. Trombin oluflumunun do¤rudan inhibisyonu fibrinojenin fibrine y›k›lmas›n› önleyerek, ko-agülasyonun son aflamas›n› ve dolay›s›yla takip eden trombus olu-flumunu bloke eder (8). Ximelagatran, direk trombin inhibitörleri olarak bilinen yeni bir antikoagülan s›n›f›na aittir. Oral al›m›n› taki-ben h›zl› absorbsiyonu ve aktif formu olan melagatrana dönüflümü etkisinin h›zl› bafllamas›n› sa¤lar (33). Melagatran, spesifik olarak alfa trombini potent ve kompetitif olarak inhibe eder (34). Tek bir oral dozun al›m›ndan sonraki 2 saat içerisinde trombin oluflumun-da anlaml› inhibisyon gerçekleflir. Melagatran›n yar› ömrü 2.5-5 sa-at olup ilac›n kesilmesinden sonra h›zl› olarak trombin aktivasyo-nunun restorasyonuna izin verir (35). Melagatran hem p›ht›daki hem de dolafl›mdaki trombine kompetitif olarak ba¤lanabilir (36). Vücut kompartmanlar›nda birikmez ve temel olarak metabolize ol-mam›fl flekilde böbrek yoluyla at›l›r (37). Plazma proteinlerine ba¤-lanmad›¤› için stabil ve önceden tahmin edilebilir bir farmakokine-tik profile sahiptir (37-39). Vücut a¤›rl›¤›, yafl, cinsiyet ve etnik ori-jinden etkilenmez (39). Etkisinin h›zl› bafllamas› ve hepatik sitokrom P450 enzim sisteminden ba¤›ms›z olan metabolizmas› ile düflük bir ilaç etkileflimi potansiyeli vard›r ve g›da etkileflimi bilinmemektedir (38, 39). Böylece koagülasyon monitörizasyonu ve doz ayarlamas› gerekmemektedir (39). Platelet faktör 4’e ba¤lanmad›¤› için hepa-rin gibi trombositopeniye neden olmamaktad›r (40). Önerilen tera-pötik plazma konsantrasyonlar› s›n›rlar› içerisinde melagatran, in-san plazmas›nda in- vitro ve ex- vivo olarak aktive parsiyel trom-boplastin zaman›nda (APTT- intrensek koagülasyon yolunun bir in-dikatörü) ›l›ml› uzamaya yol açar. Sa¤l›kl› gönüllülerde yap›lan bir çal›flmada, ximelagatran›n trombin oluflumu ve platelet aktivasyo-nunu inhibe etti¤i gösterilmifltir. Melagatran ile sa¤lanan platelet aktivasyonu inhibisyonu, enoksaparin ile sa¤lanan dolayl› antit-rombin arac›l› inhibisyondan daha üstündür (41). Ximelagatran›n plateletler üzerindeki bu üstün etkisinin, platelet trombin reseptör-lerinin katalitik olarak aktif trombin’lerce daha az iflgal edilmesine ve küçük moleküler büyüklü¤üne ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir (42). Bu bileflimin warfarine en büyük üstünlü¤ü klinik kullan›m›n›n daha kolay olmas›d›r. Terapötik kan konsantrasyonunu sa¤lamak için her ne kadar günde iki kez oral doz gerekse de antikoagülas-yon monitörizasantikoagülas-yonu gerekmemektedir.Ximelagatran ile yap›lan ilk klinik çal›flmalar, özellikle ortope-dik cerrahi uygulanan venöz tromboemboli riski tafl›yan hastalar-la ilgilidir. METHRO (Mehastalar-lagatran For Thrombin Inhibition In
Ortho-paedic Surgery) çal›flmalar› melagatran- ximelagatran kombinas-yonlar›n›n kullan›m›na ait olumlu kan›tlar›n sa¤land›¤› ilk çal›flma-lard›r (43). METHRO I çal›flmas›nda, kalça ve diz operasyonu ge-çiren hastalarda subkutan melagatran ve ximelagatran kombi-nasyonu ile dalteparin karfl›laflt›r›lm›flt›r. Melagatran- ximelagat-ran kombinasyonu, hemorajik komplikasyonlar› art›rmadan trom-boemboliyi önlemede dalteparin kadar etkili bulunmufltur (44). Bu çal›flmay› genifl ve randomize bir çal›flma olan METHRO II takip etmifltir. METHRO II‘de ayn› grup hasta üzerinde melagatran- xi-melagatran kombinasyonunun üç farkl› dozu ile dalteparin karfl›-laflt›r›lm›flt›r. Dalteparin ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda en yüksek melagat-ran- ximelagatran dozlar›n›n anlaml› olarak düflük venöz trombo-emboli riski ile birlikte olmas› ve venöz trombotrombo-emboli ile melagat-ran- ximelagatran dozlar› aras›nda negatif bir iliflkinin bulunmas› bu çal›flman›n en çarp›c› sonucudur. Ayr›ca en yüksek dozda me-lagatran- ximelagatran kullan›lan gruptaki kanama riskindeki ar-t›fl, dalteparin grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda anlaml› bulunmam›flt›r. Bu sonuçlar, fraksiyone heparine göre bu ajan›n güvenilirli¤ini or-taya koymaktad›r (45). Ortopedik cerrahiyi takiben tromboemboli-nin önlenmesine ait di¤er melagatran- ximelagatran çal›flmalar›-n›n sonuçlar› METHRO çal›flmalar›çal›flmalar›-n›n bulgular›yla uyumludur (46). THRIVE III çal›flmas›nda; 6 ay boyunca standart antikoagülan te-davi alan hastalarda venöz tromboembolinin sekonder koruma-s›nda ximelagatran›n etkinli¤i araflt›r›lm›flt›r. Venöz tromboemboli-ye, ximelagatran alan grupta plaseboya göre anlaml› olarak daha az rastlanm›flt›r (47). Bütün bu çal›flmalar, bu yeni antikoagülan›n karfl›laflt›r›labilir bir güvenilirlik profiliyle tromboemboliyi önleme-deki üstünlü¤ünü ortaya koymaktad›r (46).
Kalça ve diz replasmanlar› sonras›nda venöz tromboemboli-nin ximelagatran ile önlenebilece¤itromboemboli-nin gösterilmesiyle birlikte AF’li hastalarda inmenin önlenmesi problemine yönlenilmifltir. SPORTIF II, çok merkezli, prospektif, randomize, paralel grup, doz belirleme çal›flmas›d›r. Nonvalvüler AF’li hastalarda, üç ayr› sabit doz ximelagatran (20- 40- 60 mg) ile INR 2- 3 olacak flekilde ayar-lanm›fl dozda warfarin güvenilirlik ve tolerabilite aç›s›ndan karfl›-laflt›r›lm›flt›r. Çal›flma süresi 12 hafta oldu¤u için her gruptaki em-bolik komplikasyonlar tam olarak de¤erlendirilememifltir. Gruplar aras›nda klinik ve tromboembolik olaylar aç›s›ndan anlaml› fark bulunmam›flt›r. Fakat bu bulgular›n de¤erlendirilmesi çal›flma sü-resinin k›sal›¤› nedeniyle s›n›rl› olmufltur. Kanama aç›s›ndan xime-lagatran ve warfarin aç›s›ndan fark bulunmamas›, her iki ilac›n karfl›laflt›r›labilir bir güvenilirlik profili oldu¤unu düflündürmüfltür (48). SPORTIF III ve IV çal›flmalar›; AF’li hastalarda tromboemboli-nin önlenmesinde ximelagatran›n rolünü araflt›ran en genifl ve oral direkt trombin inhibitörlerinin güvenilirlik ve etkinli¤ini araflt›-ran ilk faz III çal›flmalard›r (49, 50).
toplam 4941 risk alt›ndaki hasta y›l›na ulafl›lm›fl, primer olaya war-farin grubunda %2.3 (56 hasta) ve ximelagatran grubunda %1.6 (40 hasta) oran›nda saptanm›flt›r. Her y›l için mutlak risk azalmas› her hasta y›l› için % 0.7 (%95 CI-0.1- 1.4) ve görece risk azalmas› ise %29 (%95 CI-6.5- 52) bulunmufltur. Hemorajik inme warfarin grubunda 9, ximelagatran grubunda 4 hastada izlenirken (p=0.266); majör kanama warfarin grubunun %1.8‘inde, ximelagat-ran grubunun ise %1.3‘ünde tespit edilmifltir (p=0.228). Majör ve minör kanama kombine analizinde ise ximelagatran lehine % 14 relatif risk azalmas› bildirilmifltir (p=0.0065) (49). Sonuç olarak; ko-agülasyon monitörizasyonu yap›lmaks›z›n günde iki kez sabit doz-da kullan›lan ximelagatran, NVAF’lu yüksek inme riskine sahip hastalarda tromboembolinin önlenmesinde en az warfarin kadar etkin bulunmufltur (49).
SPORTIF V çal›flmas› birçok yönden SPORTIF III‘e benzemek-tedir. Nonvalvüler AF’li inme için risk faktörü olan hastalarda ayarlanm›fl dozda warfarin ile sabit dozda ximelagatran› karfl›lafl-t›ran 3922 hastay› kapsayan randomize, çift kör bir çal›flmad›r. Protokol, 4000 hasta y›l›n› içeren bir takip süresini kapsamaktad›r. Hastalar günde iki kez 36 mg sabit doz ximelagatran veya warfa-rin (hedef INR 2- 3 olacak flekilde) alacak flekilde iki gruba ayr›l-m›fllard›r. Primer sonlanma noktalar› olan inme veya sistemik em-bolik olay ximelagatran grubunda 51 hastada (y›lda %1.6), warfa-rin grubunda ise 37 hastada (y›lda %1.2) tespit edilmifl ve fark is-tatistiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r (p=0.13). Majör kanama oranlar› her iki grup aras›nda benzer bulunmufltur. Buna ra¤men, kombine majör ve minör kanama oranlar› ximelagatran ile tedavi edilen grupta anlaml› olarak daha az (%37’ ye karfl›l›k %47) bulun-mufltur (p<0.001) (50).
Alanin transaminaz serum seviyeleri ximelagatran alan hasta-lar›n %6‘s›nda, warfarin alanhasta-lar›n ise %0.8‘inde normal seviyenin üst s›n›r›n›n 3 kat›n› aflm›flt›r (p<0.001) (50). Bu etkinin önemsiz bir faktör mü oldu¤u, yoksa bu ilac›n kullan›m›n› s›n›rlayan bir etki mi oldu¤unu belirlemek için faz 4 çal›flmalara ihtiyaç vard›r (43). Se-rum bilirubin seviyesi ise ximelagatran grubundaki hastalar›n % 0.4’ ünde normal seviyenin üst s›n›r›n›n 2 kat›na ç›km›flt›r. Bu de-¤ifliklikler tedavinin ilk alt› ay› boyunca oluflmufl ve tedavi kesilsin veya kesilmesin normale dönmüfltür (50). Bu reaksiyonlar›n meka-nizmas› henüz bilinmese de, ximelagatran tedavisinin bafllang›c›n-dan sonraki ilk aylar içerisinde hepatik fonksiyonlar›n takip edilme gereklili¤ini ortaya koymufltur. Ayr›ca kreatinin klirensi 30ml/ dk‘dan az olan hastalar çal›flmaya dahil edilmedi¤i için böbrek fonksiyonlar› bozulmufl olan hastalarda ximelagatran›n güvenilirlik ve etkinli¤ini belirlemek için ileri çal›flmalara ihtiyaç vard›r (49).
Sonuç
Tromboembolik olaylar, AF’nin mortalite ve morbiditeye se-bep olan en ciddi komplikasyonudur. Warfarin, tromboembolik olaylara karfl›, oldukça yüksek etkinlikte koruma sa¤lasa da etki bafllang›c›n›n geç olmas›, s›k koagülasyon monitörizasyonu ve doz ayarlamas› gereksinimi, potansiyel g›da ve ilaç etkileflimi ve artm›fl kanama riski gibi faktörler kullan›m›n› s›n›rlamaktad›r. Kul-lan›m güçlü¤ü ile beraber özellikle inme riski yüksek yafll› hasta-larda öngörülemeyen etkisi daha güvenilir ve kolay uygulanabilir alternatif ilaçlara ihtiyaç do¤urmufltur. Ximelagatran, ilaç ve g›da etkilefliminin olmamas›, koagülasyon monitörizasyonu ve doz ayarlamas› gerektirmemesi gibi kullan›m kolayl›klar› nedeniyle
tromboembolinin tedavi ve önlenmesinde warfarine alternatif ola-bilecek etkinlikte bir antikoagülan olarak kabul edilmektedir. Nite-kim bugüne kadar yap›lan klinik çal›flmalar, ximelagatran›n gü-venli ve en az warfarin kadar etkili oldu¤unu göstermektedir. Bu-gün için ximelagatran›n warfarine daha üstün oldu¤unu ortaya koyan bir bilgi mevcut de¤ildir. Yak›n gelecekte ximelagatran›n warfarinin yerini alaca¤›n› söyleyebilmek için bu konuda daha fazla çal›flmaya ihtiyaç duyulmaktad›r.
Kaynaklar
1. Hart RG. Atrial fibrillation and stroke prevention. N Engl J Med 2003; 349: 1015-6.
2. Berry C, Alan R, Taylor J, Brady AJ. Atrial fibrillation in the elderly. Br J Cardiol 2003; 10: 373-8.
3. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Petersen P, Singer DE. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 194-206.
4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-8. 5. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306: 1018-22.
6. Gerdts E, Oikarinen L, Palmieri V, Otterstad JE, Wachtell K, Boman K. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study. Correlates of left atrial size in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint Re-duction in Hypertension (LIFE) Study. Hypertension 2002; 39: 739-43. 7. Kamath S, Lip GY. Atrial fibrillation in the elderly: anticoagulation
strategies and indications in the very elderly. Am J Geriatr Cardiol 2002; 11: 357-62.
8. Hamaad A, Tayebjee MH, Lip GYH. Ximelagatran: The future in anti-coagulation practice. Br J Cardiol 2004; 11: 229-34.
9. Kumagai K, Fukunami M, Kitabatake A, Kamada T, Hoki N. Increased cardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 377–80.
10. Sohara H, Amitani S, Kurose M, Miyahara K. Atrial fibrillation acti-vates platelets and coagulation in a time-dependent manner: a study of patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Am Coll Cardi-ol 1997; 29: 106–12.
11. Blann AD, Lip GY. Hypothesis: is soluble P-selectin a new marker of platelet activation? Atherosclerosis 1997; 128: 135–8.
12. Lip GY, Blann A. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? Cardiovasc Res 1997; 34: 255–65. 13. Sabatini T, Frisoni GB, Barbisoni P, Bellelli G, Rozzini R, Trabucchi M. Atrial fibrillation and cognitive disorders in older people. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 387-90.
14. Ezekowitz MD, James KE, Nazarian SM, Davenport J, Broderick JP, Gupta SR. Silent cerebral infarction in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrhe-umatic Atrial Fibrillation Investigators. Circulation 1995; 92: 2178-82. 15. Raiha I, Tarvonen S, Kurki T, Rajala T, Sourander L. Relationship bet-ween vascular factors and white matter low attenuation of the bra-in. Acta Neurol Scand 1993; 87: 286-9.
16. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825-33.
Prac-tice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to deve-lop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pa-cing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22: 1852-923. 18. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after
tran-sient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibril-lation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255-62.
19. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA . Antithrombotic the-rapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
20. Stollberger C, Finsterer J, Langer T, Schneider B, Wehinger C, Hop-meier P, et al. Problems, interventions and complications in long-term oral anticoagulation therapy. J Thromb Thrombolysis 2002; 14: 65-72.
21. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lo-west effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335: 540-6. 22. Hankey GJ. Non-valvular atrial fibrillation and stroke prevention.
National Blood Pressure Advisory Committee of the National Heart Foundation. Med J Aust 2001; 174: 234-9.
23. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Pre-vention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996; 348: 633-8.
24. Pengo V, Zasso A, Barbero F, Banzato A, Nante G, Parissenti L, et al. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of throm-boembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82: 433-7.
25. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic the-rapy in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156: 409-16.
26. McCrory DC, Matchar DB, Samsa G, Sanders LL, Pritchett EL. Physi-cian attitudes about anticoagulation for nonvalvular atrial fibrillation in the elderly. Arch Intern Med 1995; 155: 277-81.
27. Wynne HA, Kamali F, Edwards C, Long A, Kelly P. Effect of ageing upon warfarin dose requirements: a longitudinal study. Age Ageing 1996; 25: 429-31.
28. Weiner DK, Hanlon JT, Studenski SA. Effects of central nervous sys-tem polypharmacy on falls liability in community-dwelling elderly. Gerontology 1998; 44: 217-21.
29. Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibril-lation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1996; 156: 409-16.
30. Sudlow M, Thomson R, Thwaites B, Rodgers H, Kenny RA. Prevalen-ce of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulants in the com-munity. Lancet 1998; 352: 1167-71.
31. Brass LM, Krumholz HM, Scinto JM, Radford M. Warfarin use among patients with atrial fibrillation. Stroke 1997; 28: 2382-9. 32. Lorenzoni R, Lazzerini G, Cocci F, De Caterina R. Short-term
preven-tion of thromboembolic complicapreven-tions in patients with atrial fibril-lation with aspirin plus clopidogrel: the Clopidogrel-Aspirin Atrial Fibrillation (CLAAF) pilot study. Am Heart J 2004; 148: e6.
33. Bredberg U, Eriksson UG, Taure K, Johansson L, Frison L. Gustafs-son D. Effects of melagatran, a novel direct thrombin inhibitor, in healthy volunteers, following intravenous, subcutaneous and oral administration. Blood 1999; 94(Suppl): 28a.
34. Gustafsson D, Nystrom J, Carlsson S, Bredberg U, Eriksson U, Gyzander E, et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res 2001; 101: 171-81. 35. Gustafsson D, Elg M. The pharmacodynamics and
phar-macokinetics of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran and its active metabolite melagatran: a mini-review. Thromb Res 2003; 109 Suppl 1: 9-15.
36. Elg M, Gustafsson D, Deinum J. The importance of enzyme inhibition kinetics for the effect of thrombin inhibitors in a rat model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1286-92.
37. Wahlander K, Lapidus L, Olsson CG, Thuresson A, Eriksson UG, Lar-son G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical ef-fects of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in acute treatment of patients with pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Thromb Res 2002; 107: 93-9.
38. Eriksson UG, Bredberg U, Gislen K, Johansson LC, Frison L, Ahnoff M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ximelagat-ran, a novel oral direct thrombin inhibitor, in young healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 35-43.
39. Johansson LC, Frison F, Logren U, Fager G, Gustafsson D, Eriksson UG.Influence of age on the pharmacokinetics and pharmacody-namics of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor ximelagat-ran. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 485-92.
40. Weitz JI. A novel approach to thrombin inhibition. Thromb Res 2003; 109 Suppl 1: 17-22.
41. Sarich TC, Wolzt M, Eriksson UG, Mattsson C, Schmidt A, Elg S, et al. Effects of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, r-hirudin and enoxaparin on thrombin generation and platelet ac-tivation in healthy male subjects. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 557-64. 42. Bates SM, Weitz JI. Direct thrombin inhibitors for treatment of ar-terial thrombosis: potential differences between bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol 1998; 82: 12-8.
43. Donnan GA, Dewey HM, Chambers BR. Warfarin for atrial fibril-lation: the end of an era? Lancet Neurol 2004; 3: 305-8.
44. Eriksson BI, Arfwidsson AC, Frison L, Eriksson UG, Bylock A, Kalebo P,et al. A dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran, and its subcutaneous form, melagatran, compared with dalteparin in the prophylaxis of thromboembolism after hip or knee replacement: METHRO I. MElagatran for THRombin inhibition in Orthopaedic surgery. Thromb Haemost 2002; 87: 231-7.
45. Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo P, Dahl OE, Lindbratt S, Bylock A, et al. Melagatran for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for preven-tion of venous thromboembolism after total hip or knee rep-lacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: 1441-7. 46. Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR, et al. Ximelagatran versus warfarin for the preven-tion of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2002; 137: 648-55. 47. Eriksson H, Wahlander K, Lundstrom T, Lundstrom T, Clason SB,
Schulman S. For the THRIVE III Investigators. Extended secondary prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran for 18 months after 6 months of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a randomized, placebo-controlled trial. Abst-racts of the American Society of Hematology 44th Annual Meeting; December 6-10, 2002; Philadelphia, Pennsylvania. USA. Blood 2002; 100: Abstract 297.
48. Petersen P, Grind M, Adler J. SPORTIF II Investigators. Ximelagat-ran versus warfarin for stroke prevention in patients with nonval-vular atrial fibrillation. SPORTIF II: a dose-guiding, tolerability, and safety study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1445-51.
49. Olsson SB. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin in-hibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-8.
