Tüberküloz, dünyanın bilinen en eski hastalıkla- rındandır. Spinal tüberkülozun ilk örnekleri, M.Ö.
8000 yılına aittir. İlk asidorezistan basil, M.Ö.
700 yılında yaşamış İnka’lı bir çocuğun iyi ko- runmuş mumyasındaki psoas apsesinden alınan materyalin yaymasında gösterilmiştir (1).
Hipokrat zamanında (M.Ö. 460-370), tüberkü- lozlu hastaların tedavisinde iyi beslenme, süt ve fiziksel egzersizler uygulanmaktaydı. İleri evre hastaların ne yapılırsa yapılsın kaybedileceği öğretilmekteydi. M.S. 2. yy’da Galen (131-201) tedavide istirahat, diyet ve öksürüğün önlenme- sini önermekteydi. 18. yy’da kır havası, hafif eg- zersiz, 19. yy’da soğuk ve taze dağ havası ile ak- ciğerlerin uyarılması, ardından sanatoryum te- davisi ile temiz hava, güneş ve diyet uygulanan tedavi yöntemleri olarak kabul görmekteydi. Bu havadan sudan tedavi yöntemlerinin hiç bir yan etkisi yoktu fakat tedavi edici özellik de taşımı- yorlardı. Uzun dönem sonuçları umut kırıcıydı:
Amerikan istatistiklerine göre, taburcu olurken
“iyileşen”lerin %17’si, “stabil hale gelen”lerin
%51’i ve “düzelen”lerin %72’si (toplam olarak hastaların %60’ı) 6 yıl içinde ölmüştü (1).
Ardından 1920-1942 yılları arasında çeşitli yön- temlerle hasta akciğerin kollapsı sağlanarak so- run giderilmeye çalışıldı. Tüberküloz tedavisinin modern çağı, 1945 yılında streptomisinin keşfiy- le başlar. 1949’de paraamino salisilik asit, 1952’de INH, 1954’de pirazinamid, 1955’de sik- loserin, 1962’de etambutol ve 1963’de rifampi- sin antitüberkülo ilaçlar olarak bildirildiler (1).
Tedavi süresi giderek kısaltıldı, hastane tedavi- sinden ayaktan tedaviye geçildi. Yine de, kombi- ne şekilde kullanılmaları gereken tüberküloz ilaçlarının istenmeyen etkileri sürekli sorun oldu.
Bu yan etkiler arasında en sık rastlananı hepato- toksisitedir.
Türkiye’den bir çalışmada Aktoğu ve arkadaşla- rı, hastalarında tüberküloz tedavisine bağlı hepa- totoksisite gelişme oranı %5.04 olarak bildir- mektedirler ve literatürde Türkiye için oranları
%0.8-18 arasında bulduklarını belirtmektedirler (2).
Hepatotoksisite denince ne anlaşılacağı konusu net değildir. Bazı yazarlar, transaminazlarda yük- selmeye bakmaksızın yalnızca hepatiti değerlen- dirirken bazılarına göre hepatotoksisite karaci- ğer fonksiyon testlerinde bozulma anlamına gel- mektedir. Bu belirsiz durum, konunun her aşa- masında karşımıza çıkmaktadır.
Tüberküloz tedavisi sırasında gelişen karaciğer sorunları, geçici transaminaz yüksekliğinden öl- dürücü yaygın karaciğer nekrozuna dek değişen bir yelpazededir. Karaciğere toksik ilaçlarda ila- cın metabolitlerinin rolü ön plandadır.
Hepatotoksik yan etki gelişme mekanizmaları iki grupta değerlendirilir (3):
1. İntrensek hepatotoksinler: Çoğunlukla sitok- rom P450 mikst oksidaz enzim sistemi ile meta- bolize olan toksik metabolitler, karaciğer makro- moleküllerine kovalent olarak bağlanarak kara- ciğer hasarına yol açarlar. Oksijen ana ürünleri Göksel KITER*
*Eşrefpaşa Verem Savaş Dispanseri, İZMİR
oluşumu ve hücre membranı lipidlerinin peroksi- dasyonu ile de hasar gelişebilir (ör. asetamino- fen).
2. İdiosenkrazik hepatotoksinler: Bunlar, hiper- sensitivite ile ortaya çıkan ilaç reaksiyonları (sensitizasyondan 1-5 hafta sonra) ya da hepa- totoksik metabolitlerin neden olduğu düşünülen reaksiyonlardır (ilaç verilmesinden sonraki bir kaç ayda).
Tüberküloz tedavisinde yer alan ilaçların, belli tedavi rejimlerine göre, birlikte, düzenli ve başka infeksiyon hastalıklarına göre daha uzun süre kullanılmaları gerekmektedir. Bunların hepsi yan etki olasılığını arttırmaktadır. Öte yandan, tüber- küloz tedavisinde ilaç kesip eklemek, direnç ge- lişme riski nedeniyle özellik taşımaktadır. Ayrı- ca, tüberküloz saptanmadığı halde bir grup insa- na koruyucu ilaç, çoğunlukla izoniyazid, yine uzunca bir süre verilebilmektedir. İngiltere’de 1964-1996 yılları arasında tüberküloz tedavisine bağlı 243 hepatotoksisite olgusundan 45’i ölüm- le sonuçlanmış, Singh J ve arkadaşları tüberkü- loz tedavisi alırken hepatotoksisite gelişen 72 hastalarının 9’unda mortalite bildirmişler; Kali- forniya’da 1973-1986 yılları arasında koruyucu izoniyazid tedavisine bağlı 20 ölüm bildirilmiştir (4-6). Bütün bu sonuçlar, konuya dikkatleri çek- mektedir.
Hepatotoksisiteye Yol Açan Tüberküloz İlaçları Hepatotoksisiteden sorumlu tutulan tüberküloz ilaçları: İzoniazid (INH), rifampisin (RİF), pirazi- namid (PZA), etiyonamid (ETH) ve paraamino- salisilik asit (PAS)’tır.
İzoniyazid: Steel MA ve arkadaşlarının yaptığı meta-analize göre, izoniyazid 5 mg/kg günlük dozda kullanıldığında transaminazlarda artış
%10-25, toksik hepatit %0.5-3 sıklığında görül- mektedir. Aynı raporda, klinik hepatit için, tek başına izoniyazidle %0.6, rifampisinsiz çok ilaçlı rejimlerde %1.6 ve rifampisinli çok ilaçlı rejim- lerde %2.7 sıklık bildirilmektedir (7). Genelde hepatoselüler tipte hasar yapar; bazen bu hasa- ra kolestatik tipte hasar da eşlik eder. İdiosenk- razik tipte bir reaksiyon söz konusudur. İlacın kendisinden çok metabolitleri (monoasetil hidra- zin, izonikotinik asit, hidrazin) sorumlu tutul-
maktadır (8). Olasılığı en yüksek olanın hidrazin adlı metabolit olduğu öne sürülmektedir (9,10).
İzoniyazid hepatotoksisitesinin klinik bulguları, halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma gibi prodrom belirtilerle ortaya çıkar; laboratuvar bulgusu ola- rak serum transaminazları yükselir, alkalen fos- fataz orta derecede yüksektir. Çoğunlukla teda- vinin ilk 4-8 haftasında gelişir (3). Genelde bu süre, altı hafta olarak belirtilmiştir fakat bir yıla dek uzayabilir. Rifampisin ile birlikte kullanıldı- ğında daha erken (10 günden az) ve daha sık hepatik hasar gelişmektedir (6,7). Bunun, izoni- yazid ile rifampisin metabolizmalarında erken fa- za sınırlı bir etkileşmeye bağlı olabileceği düşü- nülmüştür (6,11,12).
Dozla ilişkili etki özellikle çocuklarda bildiril- mektedir. İzoniyazid dozunun 20 mg/kg’dan 12 mg/kg’a indirilmesiyle hepatit oranının yarı yarı- ya azaldığı belirtilmektedir (8).
Kötü prognostik faktörler ise bilirubin düzeyinin
> 200 µmol/L olması ve hepatotoksisitenin tü- berküloz tedavisine başladıktan iki ay sonra or- taya çıkması olarak belirtilmektedir (8). Singh ve arkadaşlarının çalışmasında, hepatotoksisite nedeniyle ölen 9 hastanın, yan etki ortaya çık- madan önce geçen tedavi süresi anlamlı biçim- de uzun bulunmuştu (53.22 ± 36.22 güne karşı 31.07 ± 30.30 gün) (5).
Rifampisin: Genelde iyi tolere edilir. Steel MA ve arkadaşlarının meta-analizinde, 10 mg/kg dozu için transaminaz artışı %10-15, klinik hepatit % 2.5 oranında bildirilmektedir (7). Fakat 1986’da Parthasarathy ve arkadaşlarının rifampisinin günlük verilmesinde %21 gibi yüksek bir sıklıkla birlikte, haftada iki kez verilmesinin hepatotoksi- siteyi dört kat azalttığını bildirdikleri belirtilmek- tedir (8).
Rifampisin, karaciğer hücresinden bilirubin salı- nımı ile yarışarak geçici hiperbilirubinemiye ne- den olur. Ayrıca hepatoselüler hasara yol açarak serum transaminazlarını yükseltir (13). Hepato- toksik etki, izoniyazid ile birlikte kullanımında, tek başına kullanımından daha sık olarak görül- mektedir. Bunun olası nedenleri olarak üç hipo- tez ileri sürülmektedir: Additif etkide bilirubin metabolizması, sinerjistik etkide sitokrom P450
mikst oksidaz enzim sistemi indüksiyonu ile mo- noasetil hidrazine asetilasyon ya da INH hidralaz indüksiyonu ile hidrazin metabolitinde artma (6). Yine de, tedavi başarısını olumlu etkilediği ve yan etki insidansını ya da mortaliteyi anlamlı ölçüde değiştirmediği için, rifampisinin rejimden çıkarılması önerilmemektedir (14).
Pirazinamid: İzoniyazid ile yapısal olarak bazı benzerlikleri bulunmaktadır. 1950’lerdeki çalış- malarda transaminaz yüksekliği %20, klinik he- patit %8 sıklıkta bildirilmiştir (8). 1954’de yayın- lanan, izoniyazid ile pirazinamidin kombine kul- lanıldığı bir çalışmada, hepatotoksisitenin %15 gibi kabul edilemez bir oranda saptanması sonu- cunda pirazinamidin ilk seçenek tüberküloz ilacı olarak kullanımının kısıtlandığı belirtilmektedir.
Fakat bu çalışmada 40-70 mg/kg dozda ve uzun süre pirazinamid kullanılmıştır (15). US Halk Sağlığı Merkezinin 1952 yılına ait geniş çaplı bir çalışmasında, izoniyazid ve paraamino salisilik aside ek olarak altı ay boyunca günlük 25 mg/kg dozda pirazinamid alan hastalarda %2-3 oranında; ilacı yine aynı süre, bu kez 40 mg/kg gün alan hastalarda %6 oranında hepatit gelişti- ği saptanmıştır (2). Yine birçok çalışmada izoni- yazid-rifampisin ve pirazinamid (25-35 mg/kg günlük doz, 2 ay süre ile) kombine rejiminde ge- lişen hepatotoksisitenin (%4-9), izoniyazid-ri- fampisinli rejimlerden farklı olmadığı gösterildiği vurgulanmaktadır (15).
Tahaoğlu K’nin derlemesinde, 25-30 mg/kg dozda pirazinamid verilmesiyle transaminaz yüksekliğinin %10, toksik hepatitin %5’den dü- şük sıklıkta geliştiği bildirilmektedir (3).
Etiyonamid: Serum transaminazlarında yüksel- me %10 oranında görülür. Genelde tedavi baş- landıktan sonra 8-12 hafta sonra ortaya çıkar (8). Nedeni tam bilinmemekle birlikte %5 ora- nında da geri dönüşlü hepatite yol açmaktadır (3).
Paraaminosalisilik asit: Nadiren hepatit gelişir.
Hepatotoksisite Gelişmesinde Risk Faktörleri Hepatotoksisite gelişmesi için bazı risk grupla- rından söz edilmektedir. Yaş bunların başında gelmektedir (2, 8). Yirmi yaş altında % 0, 20-34 yaş arasında %0.3, 35-49 yaş arasında %1.2,
50-64 yaş arası %2.3 sıklık bildirilmektedir (2).
Bu etkide, yaşla beraber sitokrom P450 mikst oksidaz enzim sisteminin aktivitesinin azalması rol oynamaktadır; ayrıca azalan renal fonksiyon ve klirens de ilaçların yarılanma ömürlerini uza- tarak buna katkıda bulunmaktadır (3). Çocukla- rın, tek başına izoniyazid kullanıldığında daha az duyarlı olduğu (toksik hepatit %0.2); rifampisin ile birlikte kullanıldığında duyarlılığın arttığı (toksik hepatit %6.9) bildirilmiştir (7).
Kesin bir risk faktörü olarak değerlendirilmese de kadınlarda hepatotoksisitenin daha sık olarak saptandığı çalışmalar vardır (2,6,8,18,19). Hat- ta bir çalışmada ağır hepatotoksisitenin kadın- larda daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır (11). Özellikle risk faktörlerinin araştırıldığı, Pande JN ve arkadaşlarının çalışmasında, cinsi- yet farkı saptanmadığı belirtilmektedir (20). Ge- belik ve postpartum dönemde hepatotoksisite riskinin arttığı bildirilmektedir (3,8).
Düzenli alkol alımının hepatotoksisite için risk faktörü olduğunu vurgulayan çalışmalar bulun- maktadır (2,8,18-20). Fakat Cross FS ve arka- daşları, alkoliklerde SGOT düzeylerinin yüksek olmasına karşın yan etki gelişiminde anlamlı bir fark olmadığını, tedavi öncesinde karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin ve kalıcı bir anor- mallik olmadıkça izoniyazid ve rifampisinin al- koliklerde kontrendike olmadığını vurgulamak- tadırlar (21).
Karaciğer hastalığı olanlarda karaciğer hasarı gelişme oranı fazladır. Hepatit B infeksiyonu olan hastalar ilaca bağlı karaciğer disfonksiyonu gelişmesine daha yatkındırlar. Literatürde, bu hastalarda semptomatik karaciğer hastalığı ge- lişmesi halinde prognozun kötü olduğuna ilişkin çelişkili çalışmalar bulunmaktadır. Mc Glynn KA ve arkadaşları, her ne kadar serum SGPT öl- çümleri daha yüksek değerlere sahipse de hepa- tit B taşıyıcılarında izoniyazid kemoprofilaksisi- nin kontrendikasyon oluşturmadığını bildirmek- tedirler (22).
Geçirilmiş karaciğer ve safra kesesi hastalığının da hepatotoksisite için risk faktörü olduğu bildiril- mektedir (3,23). Fakat Pande JN ve arkadaşları bu sonuca varamamışlardır (20).
Tüberküloz hastalığının yaygınlığı, hipoalbumi- nemi, malnutrisyon, diyabet etnik grup diğer risk faktörleri olarak düşünülmektedir (3,5,8,19, 20,24). Ek hepatotoksik ilaç kullanımı da riski arttırmaktadır. Nolan CM ve arkadaşları tarafın- dan, tüberküloz tedavisi sırasında asetaminofen kullanan üç kadın hastada hepatotoksik reaksi- yon geliştiği bildirilmiştir (25). Gelişmekte olan ülkelerde yaşayanlarda hepatotoksisite gelişimi- nin fazla olduğu bildirilmektedir (3,18). Bir çalış- mada, tüberküloz tedavisi almaktayken hepatit gelişen 40 çocuğun %7.5’inde hepatit A, %35’in- de hepatit B serolojisinin (IgM) pozitif bulunma- sı üzerine, bu sıklığın olasılıkla hepatit virüsleri- ne bağlı olduğu yorumu yapılmıştır (24).
Hepatotoksisiteye Klinik Yaklaşım
Mitchell I ve arkadaşları tüberküloz tedavisine bağlı 4 fulminan hepatik yetmezlik olgusu bildi- rirken karaciğer fonksiyon testleriyle ilgili olarak kılavuza titizlikle uyulması gerektiğini, Israel HL ve arkadaşları izoniazid koruması alırken gelişen 3 fatal hepatitli olgularına dayanarak bu uygula- manın kısıtlanması gerektiğini vurgulamaktadır- lar (26,27). Öte yandan van den Brande P ve ar- kadaşları asemptomatik yaşlı veya genç hasta- larda yineleyen karaciğer fonksiyonlarını izleme- nin gerekli olmadığını, Vidal Pla R ve arkadaşla- rı klinik kontroller sürdürülse de semptom orta- ya çıkmadıkça laboratuar kontrollerine gerek ol- madığını, Salpeter SR bütün yaşlar için, hasta rutin olarak karaciğer toksisitesi yönünden izlen- diğinde izoniyazide bağlı fatal hepatitin göz ardı edilebileceğini savunmaktadırlar (28-30).
Thompson NP ve arkadaşlarına göre, olası he- patotoksisiteden bütün hastaların haberi olmalı, tedavi sırasında alkol ve ek hepatotoksik ilaç kullanımı kısıtlanmalı, prodrom belirtileri veya sarılık geliştiğinde doktorlarına başvurmaları vurgulanmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri, te- davi başında, ilk iki ay iki haftada bir, sonra ay- da bir yapılmalıdır (8).
Görüşler bu denli farklıyken, ortak kabul gören nokta, tedavi ya da koruma amacıyla hepato- toksik potansiyeli olan tüberküloz ilaçlarına baş- lanan kişilerin toksisite semptomları açısından bilgilendirilip bunlardan biri geliştiğinde doktora başvurması konusunda uyarılmasıdır.
American Thoracic Society ve British Thoracic Society kılavuzlarında yer alan önerilere göre:
hastalara tedavi başlangıcında karaciğer fonksi- yon testleri yapılmalıdır; alkolik ve karaciğer hastalığı olanlar ile semptomlular dışında rutin karaciğer fonksiyonlarını izlemeye gerek yoktur (17-31). Bunun yanında, hastalar en az ayda bir sıklıkta sağlık personeli tarafından klinik kont- rolden geçirilmelidirler. British Thoracic Soci- ety’nin anormal karaciğer fonksiyon testleri sap- tandığındaki önerisi, sarılık ve hepatit bulguları olmadıkça tedavi rejiminin devam etmesi, eğer gelişirse bütün ilaçların kesilmesi şeklindedir (31).
Bu konudaki diğer öneriler (8):
İzoniyazid, rifampisin ve pirazinamidin üretici fir- ması Marrion Merrell Dow Ltd., tedaviye başla- madan önce karaciğer fonksiyon testleri yapıl- masını, bozukluk olanlara 2-4 haftada bir testle- rin yinelenmesini, yaşlı, beslenme bozukluğu olan ve iki yaş altındaki hastalara özel önem ve- rilmesini vurgulamaktadır. Hepatoselüler hasarın işaretleri varsa tedaviyi kesmeyi, fakat izole ve orta derecede bilirubin veya transaminaz yük- sekliği söz konusuysa testleri yinelemeyi öner- mektedir. Bu testler için değer belirtilmemiştir.
İzoniyazid üreticisi Cambridge laboratuvarları, karaciğer fonksiyon testlerinin aylık olarak izlen- mesini ve transaminaz düzeyleri normalin üç ka- tına çıktıysa izoniyazidin kesilmesini önermekte- dir.
İzoniyazid ve rifampisin üreticisi Ciba laboratu- varları, karaciğer fonksiyonlarının “periyodik olarak” izlenmesini önermektedir. Risk grubunu Marrion Merrell Dow Ltd. ile aynı tanımlamakta- dır. Uzamış tedavilerde karaciğer fonksiyonları- nın bozulmasını tedaviyi kesme endikasyonu olarak belirtmektedir.
Merck Sharp & Dohme Ltd. karaciğer fonksiyon testlerinin her 2-4 haftada bir yapılmasını öner- mekte ve anormallik saptandığında pirazinami- din mutlaka kesilmesini, hepatoselüler hasar bulguları varsa kesinlikle yeniden verilmemesini vurgulamaktadır.
Center of Disease Control’den RJ O’Brien, tran- saminazlarda normalin üç katı bir artışın, izoni-
yazidi kesmeyi gerektirdiğini, testler normale döndüğünde yeniden verilebileceğini, eğer he- patit gelişirse yerine etambutol verilmesi gerek- tiğini, ağır karaciğer hasarı gelişirse bütün ilaçla- rın kesilmesini ve tedavi verilmesi zorunluysa etambutol veya streptomisinin seçilmesini, ilaç- lar yeniden verilirken birer birer başlanmalarını, pirazinamidin düşük dozda (ör: 20 mg/kg) veril- meye başlanmasını önermektedir (35).
Çeşitli araştırmacılar transaminazlarda normalin 3-8 katına dek izin vermektedirler. Ormerod LP’e göre enzim düzeyinin normalin 5 katını geçmesi veya bilirubinin yükselmesi tedaviyi kesme kriteridir (4).
İlaçların nasıl kesileceği konusu da tartışmalıdır.
İzoniyazid ve rifampisinin tek başlarına ya da birlikte kesilmesi veya bütün ilaçların kesilmesi önerilebilmektedir (3,4,8,26). Bütün ilaçların kesilmesini savunanlar, hangi ilacın hepatotok- sisiteden sorumlu olduğu bilinemediğinden ve az sayıda ilaçla tedaviye devam edilmesinin kaza- nılmış ilaç direnci riski taşımasından söz etmek- tedirler.
Thompson NP ve arkadaşlarının geniş çaplı göz- den geçirmelerinden sonra önerdikleri uygula- maya göre, tüberküloz tedavisine bağlı klinik he- patit veya önemli karaciğer bozukluğunun biyo- kimyasal kanıtları bulunduğunda (özellikle sen- tez fonksiyonunda zedelenmeyi gösteren serum albumin düzeyinde düşme ve protrombin zama- nında uzama gibi) hemen bütün ilaçlar kesilme- lidir. Bu akış şemasında, yalnız bilirubinde artış varsa yakın izlemle tedavinin sürdürülmesi, bili- rubin yüksekliği sürerse rifampisinin kesilmesi önerilmekte transaminazların normalin üç katın- dan az yüksekliği izlenirken üç kattan fazla artış- ta izoniyazid kesilecek olan ilaç olarak belirtil- mektedir (8).
Türkiye’den bildirilen yorumlar arasında Taşkın A ve arkadaşları, hepatotoksik reaksiyon için
%5.7 oranı vermektedir ve transaminazlar nor- malin iki katına yükseldiğinde önce rifampisini, sorun sürerse izoniyazidi kestiklerini belirtmek- tedir (32).
Tahaoğlu K, kendi kliniklerinde (SSK Süreyya- paşa Göğüs Kalp ve Damar Hastalıkları Eğitim
Hastanesi) tedaviyi kesme kriterlerinin, hastanın transaminaz değerleri yükselmese de hepato- toksisiteye ait herhangi bir semptom varlığı ve veya transaminaz değerlerinin normalin 5 katını aşması veya total bilirubin düzeyinin 1.5 mg/dL üzerinde bulunması olarak vermekte ve bu du- rumlarda bütün ilaçların kesildiğini belirtmekte- dir (3).
Verem Savaş Daire Başkanlığı’mızın kılavuzun- da, karaciğer fonksiyon testlerinin ne zaman ya- pılacağı, izlemin hangi aralıklarla gerçekleştirile- ceği konusunda öneri bulunmamaktadır. Kronik karaciğer hastalığı olanlarda (hastanede tedavi edilmelidirler) ve karaciğer bozukluğu olanlarda;
pirazinamidsiz 8 ay ya da pirazinamid ve rifam- pisin olmaksızın 12 ay tedavi verilmesi öneril- mektedir. Bulantı, kusma, sarılık, transaminazla- rın 5 kattan fazla olması ve bilirubinin yükselme- si kriterlerinin varlığında ilaca bağlı hepatit geliş- tiği düşünülerek hastanede tedavi edilmesi ge- rektiği belirtilmektedir. Bu raporda bütün ilaçla- rın birden kesilmesi önerilmektedir (33).
İlaçların yeniden verilmesi bir diğer tartışma ko- nusudur. Önerilerden biri, klinik düzelip enzimler normale döndükten sonra ilaçlara sırayla (izoni- yazid, rifampisin ve pirazinamid) ve kademeli olarak başlamaktır (4,26). Rifampisin ile başla- mak da önerilmektedir (34). British Thoracic Society karaciğer fonksiyon testleri normale döndükten sonra bütün ilaçlara, normal tedavi dozlarında başlanabileceğini bildirmektedir (31).
Thompson ve arkadaşları, hepatotoksisiteden sonraki ilk tedavide izoniyazidin rejimden çıka- rılmasını, yerine etambutol, streptomisin veya kinolon verilebileceğini bildirmektedirler (8).
Taşkın ve arkadaşları, karaciğer fonksiyon test- leri normale dönünce bütün ilaçları teker teker başladıklarını bildirmiş fakat ayrıntı vermemiş- lerdir (32). Tahaoğlu K, karaciğer enzimleri nor- male döndükten sonra, pirazinamid içermeyen streptomisin, etambutol ve dozları düşükten başlayıp arttırılan izoniyazid, rifampisinli rejim ile tedaviyi sorunsuz tamamladıklarını bildir- mektedir (3).
Verem Savaş Daire Başkanlığı’mızın önerilerine göre hasta düzelince aynı ilaçlara yeniden baş- lanmalıdır (33).
O’Brien ve arkadaşları, ilk tedaviden sonra hepa- totoksisite yinelediğinde izoniyazidin rejimden çı- karılmasını, yerine etambutol, streptomisin veya kinolon verilebileceğini bildirmektedirler (34).
Verem Savaş Daire Başkanlığı’mızın kılavuzun- da hepatotoksisitenin yinelemesi durumunda ri- fampisinin ve pirazinamidin rejimden çıkarılma- sı önerilmektedir (33).
Görüldüğü gibi bu konuda, özgün, pratik, kap- samlı ve ortak bir yol gösterici yoktur. Hepato- toksisite insidansının, yüksek riskli grupların araştırılması, hepatotoksisitede tüberküloz teda- visini gereksiz yere kesintiye uğratmayacak ve aynı zamanda hastaları ölümcül riskler altına sokmayacak bir klinik yaklaşım kılavuzunun oluşturulması için çalışmalar yapılmalıdır. Verem Savaş Daire Başkanlığı’nın önerileri kendi verile- rimize dayanan yorumlarla zenginleştirmeli ve sonuçta hepatotoksisiteye yaklaşım konusunda- ki karmaşa sonlandırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Herzog H. History of tuberculosis. Respiration 1998; 65:
5-15.
2. Aktoğu S, Yorgancıoğlu A, Çırak K, et al. Clinical spect- rum of pulmonary and pleural tuberculosis: A report of 5480 case. Eur Respir Dis 1996; 9: 2031-5.
3. Tahaoğlu K. Tüberküloz tedavisinde gelişen hepatotoksi- siteye klinik yaklaşım. ANKEM Derg 1998; 12(no:3):
378-83.
4. Ormerod LP, Skinner C, Wales J. Hepatotoxicity of anti- tuberculosis drugs. Thorax 1996; 51: 111.
5. Singh J, Gark PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to an- tituberculosis therapy. Clinical profile and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996; 22(3): 211-4 (med- line).
6. Moulding TS, Redeker AG, Kanel GJ. Twenty isoniazid- associated deaths in one state. Am Rev Respir Dis. 1989;
140: 700-5.
7. Steel MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with iso- niazid and rifampin. Chest 1991; 99: 467-71.
8. Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, et al. Antituber- culosis medication and the liver: dangers and recommen- dations in management. Eur Respir J 1995; 8: 1384-8.
9. Woo J, Chan CH, Walubo A, Chan KK. Hydrazine-a pos- sible cause of isoniazid-induced hepatic necrosis. J Med 1992; 23(1): 51-9 (medline).
10. Sarich TC, Youssefi M, Adams SP, et al. Role of hydrazi- ne in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in rab- bits. Arch Toxicol 1996; 70(12): 835-40 (medline).
11. Musch E, Eichelbaum M, Wang JK, et al. Incidence of he- patotoxic side effects during tuberculosis therapy (INH, RMP, EMB) in relation to the acetylator pfenotype. Klin Wochenschr 1982; 60(10): 513-9 (medline).
12. Askgaard DS, Wilcke T, Døssing M. Hepatotoxicity ca- used by the combined action of isoniazid and rifampicin.
Thorax 1995; 50(2): 213-4 (medline).
13. Kayaalp SO. Tıbbi Farmakoloji, 6thcilt 1 Ankara: Feryal Matbaacılık, 1991: 299.
14. Chan CH, Or KK, Cheung W, Woo J. Adverse drug reac- tions and outcome of elderly patients on antituberculosis chemotherapy wiyh and without rifampisin. J Med 1995; 26(1-2): 43-52 (medline).
15. Steel MA, Des Prez RM. The role of pyrazinamide in tu- berculosis chemotherapy. Chest 1988; 94: 842-4.
16. Pilheu JA, De Salvo M, Koch O. Liver alterations in anti- tuberculosis regimens containing pyrazinamide. Chest 1981; 80(6): 720-2.
17. American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infections in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1359-74.
18. Schaberg T. The dark side of antituberculosis therapy:
adverse events involving liver function. Eur Respir Rev 1995; 4: 1247-9.
19. Døssing M, Wilcke JT, Askgaard DS, Nybo B. Liver in- jury during antituberculosis treatment: an 11-year study. Tuber Lung Dis 1996; 77(4): 335-40 (medline).
20. Pande JN, Singh SPN, Khlinani, Tandon RK. Risk for he- patotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study. Thorax 1996; 51: 132-6.
21. Cross FS, Long MW, Banner AS, Snider DE Jr. Rifampin- isoniazid therapy of alcoholic and nonalcoholic tubercu- losis patients in U.S. Public Health Service cooperative therapy trial. Am Rev Respir Dis 1980; 122(2): 349-53.
22. Mc Glynn KA, Lustbader ED, Sharrar RG, et al. Isoniazid prophylaxis in hepatitis B carriers. Am Rev Respir Dis 1986; 134(4): 666-8.
23. Ali J. Hepatotoxic effect of antituberculosis therapy. A practical approach to a tricky management problem.
Postgrad Med 1996; 99(5): 217-20, 230-1, 235-6 (medli- ne).
24. Kumar A, Misra PK, Mehotra R, et al. Hepatotoxicity of ri- fampisin and isoniazid. Is it all drug-induced hepatitis?
Am Rev Respir Dis 1991; 143(6): 1350-2.
25. Nolan CM, Sandblom RE, Thummel KE, et al. Hepatoto- xicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest 1994; 105(2): 408-11.
26. Mitchell I, Wendon J, Fitt S, Williams R. Antituberculosis therapy and acute liver failure. Lancet 1995; 345: 555-6.
27. Israel HL, Gottlieb JE, Maddrey WC. Perspective: preven- tive isoniazid therapy and the liver. Chest 1992; 101(5):
1298-302 (medline).
28. van den Brande P, van Steenbergen W, Vervoort G, De- medts M. Aging and hepatotoxicity of isoniazid and ri- fampin in pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Ca- re Med 1995; 152: 1705-8.
29. Vidal Pla R, de Garcia X, Gallego B, et al. The hepatoto- xicity of tuberculosis treatment. Med Clin (Barc) 1991;
97(13): 481-5 (medline).
30. Salpater SR. Fatal isoniazid-induced hepatitis. Its risk during chemoprophylaxis. West J Med 1993; 159(5):
560-4.
31. Ormerod LP. Chemotherapy and management of tuber- culosis in the United Kingdom: recommendation of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic So- ciety. Thorax 1990; 45: 403-8.
32. Taşkın A, Çobanlı B, Ayas G. Tüberküloz tedavisi sırasın- da hepatotoksik reaksiyonlar. Tüberküloz ve Toraks 1993; 41(2): 77-81.
33. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Tü- berkülozlu hastaların tanı-tedavi ve izlenmesi. 1998, An- kara.
34. O’Brien RJ. Hepatotoxic reaction to antituberculosis drugs: adjustment to therapeudic regime. JAMA 1991;
265: 3323-6.
Yazışma Adresi:
Dr. Göksel KITER
Eşrefpaşa Verem Savaş Dispanseri İZMİR
