Glomerüler Bazal Membranda Ýncelmesi Olan Bir Erkek Çocuk-Olgu Sunumu

ZEYNEP KAMÝL TIP BÜLTENÝ CÝLT: 40 YIL : 2009 SAYI: 2

-93-

Glomerüler Bazal Membranda Ýncelmesi Olan Bir Erkek Çocuk- Olgu Sunumu

Emrah Can¹, Seyhun Solakoðlu², Ahmet Nayýr¹ 1 Ýstanbul Üniversitesi,istanbul Týp Fakültesi, Pediyatrik Nefroloji 2 Ýstanbul Üniversitesi,istanbul Týp Fakültesi,Histoloji ve Embriyoloji

Yazýþma Adresi : Çapa- Ýstanbul – Türkiye Cep: 0 532 512 36 06 e-mail: canemrahcan@yahoo.com OLGU SUNUMU

ÖZET :

Ýnce glomerüler bazal membran hastalýðý(IGBMH) ve Alport sendromu(AS), çocuklarýn tekrarlayan hematürilerinin araþtýrýlmasýnda düþünülmesi gereken herediter nefropatilerdendir. Her ikisinde de hastalýðýn tanýsý, klinik belirtilerin yaný sýra aile üyelerinin çok dikkatli incelenmesine ve bazal membran yapýsýnýn elektron mikroskop ile deðerlendirilmesine dayanýr.

Bu yazýda tekrarlayan makroskopik hematüri nedeni ile tetkik edilen 13 yaþýndaki bir erkek çocukta, elektron mikroskopisinde saptanan glomerüler membranda incelme bulgusu tartýþýlacaktýr.

Anahtar Kelimeler: Alport sendromu, çocuk, makroskopik hematüri, ince glomerüler bazal membran hastalýðý.

SUMMARY :

A boy with thinning of glomerular basement membrane - case report

Thin glomerular basement membrane disease and Alport syndrome are two hereditary nephropathies responsible for recurrent macroscopic haematuria in children. Diagnosis of the both diseases usually depends on careful examination of both the clinical features of the patient and those of the family members, and evaluation of the basal membrane via electron microscopy. In this article a 13 year-old boy with recurrent macroscopic haematuria, whose renal biopsy revealed thinning of glomerular basement membrane, was discussed.

Key words: Alport syndrome, child, macroscopic haematuria, thin glomerular basement membrane disease

GÝRÝÞ

Ýdrarda normalden fazla sayýda eritrosit bulunmasý þeklinde tanýmlanan hematüri; bir böbrek hastalýðýnýn veya renal pelvisten distal üretraya kadar olan üriner yolun herhangi bir bölgesindeki lezyonun bulgusu olabileceði gibi, böbrek ve üriner sistemi sekonder olarak tutan sistemik bir bozukluðun belirtisi de olabilir.

Hematüri çeþitli özelliklerine göre tanýmlanabilir. Ýdrarýn rengi ve görünümüne baðlý olarak; eðer idrar belirgin bir þekilde kýrmýzý veya kahverengi görünüm almýþsa makroskopik veya gross hematüri þeklinde adlandýrýlýr. Ýdrarýn görünümünün normal olmasýna karþýlýk mikroskopik incelemesinde normalden fazla sayýda eritrosit bulunmasý m i k r o s k o p i k h e m a t ü r i þ e k l i n d e tanýmlanmaktadýr. Hematürinin, incelenen tüm idrar örneklerinde saptanmasý durumunda persistan hematüri, yalnýzca bazý örneklerde bulunmasý halinde ise intermittan ya da tekrarlayan hematüriden söz edilebilir. Hematüri

ayrýca, böbrek ve üriner yola ait baþka klinik veya laboratuvar bulgularýn eþilik etmesine göre de semptomatik veya asemptomatik hematüri olarak da tanýmlanabilmektedir Makroskopik hematüri ciddi bir yakýnmadýr ve sebebi mutlaka aydýnlatýlmalýdýr. Çocukluk çaðýnda tekrarlayýcý karakterde olan hematürilerde baþta glomerüler patolojiler olmak üzere tüm hematüri nedenlerini düþünmek gerekir. Yapýlacak incelemeler, basitten komplekse doðru planlanmalý ve gereðinde renal biyopsi ve elektron mikroskopik inceleme tetkiklere eklenmelidir OLGU SUNUMU

13 yaþýnda erkek çocuk kanlý idrar yapma, bel aðrýsý ve bulantý yakýnmalarýyla nefroloji polikliniðine baþvurdu. Hikayesinde baþvurusundan 3 ay önce bir kez daha kanlý idrar yakýnmasý olduðu ve üriner sistem

infeksiyonu tanýsýný alarak antibiyotik tedavisi aldýðý öðrenildi. Tedaviden sonra yakýnmasý düzelen hastanýn daha sonra yakýnmasý tekrar etmemiþti. Özgeçmiþinde geçirilmiþ üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü yoktu ve ailede hematüri ya da böbrek hastalýðý hikayesi yoktu. Anne-baba arasýnda akrabalýk yoktu ve bakýlan idrar analizleri normaldi.Fizik muayenesinde patolojik bulgu saptanmadý. Kan basýncý 100/70 mm Hg idi. Olgunun laboratuar deðerlendirmesinde Hb:11.9g/dl, hct:%38, trombosit: 203 000/mm3 idi. Üre:12 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl olarak saptandý. Kanama pýhtýlaþma tetkikleri normaldi. Ýdrar eritrosit morfolojisinde %60 oranýnda dismorfik, %40 morfik eritrositler mevcuttu. Ýdrarda arka arkaya 3 gün bakýlan kalsiyum/kreatinin deðerleri normal sýnýrlarda idi.

Resim 1 : Elektron mikroskobik incelemede tespit edilen glomerüler bazal membranda incelme ve lamina densada lamellasyon .Bazal membran kalýnlýðý 2 nm lik ölçümde 156.26nm ve 159.89 nm olarak ölçülmüþtür.

Renal USG normaldi. PPD testinin 16 mm saptanmasý üzerine çekilen toraks bilgisayarlý tomografisinde tüberküloz ile uyumlu bulgular yoktu. 24 saatlik idrar proteini 200mg/gün olarak tespit edildi. Gözün retina ve kornea muayeneleri ve kulaðýn odyometrik muayenesi normaldi. C3,C4 deðerleri normal olarak tespit edildi. ANA, antids DNA, ANCA negatif bulundu. Böbrek iðne biyopsisinde ýþýk ve immunfloresan mikroskopisinde patoloji saptanmadý. Böbrek biyopsisinin elektron mikroskopik deðerlendirmesinde ise glomerüler bazal membranda incelme ve lamina densada lamellasyon tespit edildi.

TARTIÞMA

Çocukluk yaþ grubunda hematürinin en sýk nedenleri alt üriner sistem infeksiyonlarý, hiperkalsüri, nutcracker fenomeni, primer ve sekonder glomerulonefritler (akut poststreptokoksik glomerulunefrit (APSGN), membranoproliferatif glomerulonefrit (MPGN),fokal glomerulunefrit(FGN), IgA nefropatisi), herediter nefropatiler (ÝGBMH ve AS) ve daha nadir olarak da travmadýr.

Olguda; tam idrar tahlili ve idrar kültürü sonucu üriner sistem infeksiyonu, arka arkaya 3 gün bakýlan Ca/Cr oranýnýn normal olmasý nedeniyle hiperkalsiüri, idrar eritrosit morfolojisi deðerlendirmesinde dismorfik eritrositlerin görülmesi ve dopler USG’de normal bulgular nedeniyle nutcracker fenomeni, böbrek biyopsisinin normal olmasý nedeniyle MPGN, immunflerasan mikroskopi incelemesinin normal olmasý sebebiyle de IgA nefropatisi düþünülmedi.

Elektron mikroskopik(EM) incelemede glomerüler bazal membranda incelme saptanmasý önemli bir bulgu olarak deðerlendirildi (Resim 1). Glomerüler bazal membran (GBM) kalýnlýðý konusunda kesin bir ölçü belirtilmemekte ve pediatrik serilerde kalýnlýðý 100 ve 200 nm arasýnda bildirilmektedir. Hastamýzda EM’de saptanan GBM inceliði, herediter nefropati grubundan AS ve ÝGBMH ayýrýcý tanýsýnýn yapýlmasýný gerekli kýlmýþtýr. ÝGBMH ve AS’nin her ikisinde de en önemli klinik bulgu hematüridir. ÝGBMH hastalýðý ve erken dönem AS’unda glomerül bazal membranýnýn ince olmasý nedeni ile kolay zedelenen bir yapý oluþmakta ve glomerül kapillerlerinde oluþan çatlamalar ile makroskopik hematüriler oluþabilmektedir.

Çocuklarda GBM eriþkine göre relatif olarak daha ince olmakta ve erken dönem AS hastalarýnda çocukluk çaðýnda görülen makroskopik hematüri yaþýn ilerlemesi ve GBM kalýnlaþmasý ile kaybolmaktadýr. ÝGBMH klinik gidiþi genellikle selim olup son derece iyi prognozludur, bu nedenle hastalýk klinikte

“benign familyal hematüri” olarak da bilinmektedir. AS ise böbrek yetersizliðine neden olan önemli bir nefropatidir. Bu nedenle her iki hastalýðýn ayýrýmýnýn yapýlmasý izlem ve prognoz açýsýndan büyük önem taþýr.

ZEYNEP KAMÝL TIP BÜLTENÝ CÝLT: 40 YIL : 2009 SAYI: 2

-94-

Her iki hastalýðýn da sebebi olarak tip 4 kollajen mutasyonlarý sorumlu tutulmaktadýr. AS’undaki mutasyonlarýn tümünün, tip IV kollajenin a- zincir altünitelerinin herhangi birinde meydana geldiði bilinmektedir . Bazal membranlarýn temel içeriði olan tip IV kollajen, 6 farklý alfa zincirinden oluþan multimerik bir proteindir.

Tip IV kollajen glomerül, kornea ve kohleada kendini gösterir ve bu durum hastalýðýn seyrinde nefrit, korneal anomaliler ve sensorinöral duyma kaybý þeklinde ortaya çýkar. Tip IV kollajenin yapýsýný oluþturan 6 zincirin genleri klonlanmýþ, tanýmlanmýþ ve lokalize edilmiþtir.

COL4A1/COL4A2 genleri 13. kromozomda, COL4A3/COL4A4 2.kromozomda ve COL4A5/COL4A6 X kromozomunda yer almaktadýr. Olgularýn çoðunda (%80-85) mutasyonlar, tip IV kollajende alfa-5 zincirini kodlayan genin COL4A5 olduðunu tanýmlamýþ ve bu gendeki muyasyonlarýn X’e baðlý AS’una neden olduðu gösterilmiþtir. X’e baðlý AS’lu hastalarda, tip IV kollagenin alfa-5 geninde bu hastalýða yol açan 300’den fazla mutasyon saptanmýþtýr . Tip IV kollagenin alfa-3 ve alfa- 4 zincirlerinin, hastalýðýn otozomal resesif ve dominant kalýtým þeklinden sorumlu olduðu ve kromozom 2q35-37’de yer aldýklarý bildirilmiþtir. ÝGBMH’nda da COL4A3 ve COL4A4 mutasyonlarý görülmektedir. Son çalýþmalar AS ve ÝGBMH’nýn tek bir hastalýk olduðunu, genetik bozukluk miktarýnýn belirleyicilik taþýdýðýný ve otozomal resesif AS taþýyýcýlarýnýn ÝGBMH ile karþýmýza çýktýðýný göstermektedir. ÝGBMH’nýn, AS’nun erken dönemleriyle gösterdiði benzerlikler nedeniyle en azýndan bazý olgularda otozomal resesif AS’nun taþýyýcý evresini temsil ettiði düþünülmektedir. Yapýlan moleküler genetik çalýþmalarda da ÝGBMH’ýn patogenetik olarak heterojen bir durum olduðu ve 2. kromozom üzerinde ve otozomal tip IV kollajen gen bölgesi ile iliþkili olduðu saptanmýþtýr.

Yapýlan yeni çalýþmalarda ÝGBMH’da ayrýca S969X mutasyonu tanýmlanmýþtýr.

Olgumuzun ailesinde böbrek hastalýðý tanýmlanmamasý nedeniyle, AS’nun otozomal resesif formu, ya da bu formun heterozigot þekli sayýlan ÝGBMH ile uyumlu olabileceði düþünülmüþtür. Esas olarak bazal membranýn etkilendiði bu iki hastalýk arasýndaki morfolojik ayýrýcý tanýda elektron mikroskopik bulgular

önemlidir. AS tanýsý için lamina densa reduplikasyonuna baðlý gözlenen karakteristik GBM kalýnlaþmasý en önemli bulgu olarak kabul edilmektedir. Kalýnlaþmýþ GBM’da genellikle “sepet örgüsü” görünümü dikkati çekmekle birlikte, bu görünümün normal, hatta ÝGBMH’nda da gözlenebildiði bilinmektedir.

Ancak AS’lu hastalarýn tüm biyopsileri bu yapýsal deðiþiklikleri içermemektedir. Yetiþkin kadýn hastalarda ya da çocuklarda, bazal membranýn aþýrý incelmesi bazen elektron mikroskopide görülen temel bozukluk olabildiði için tanýda güçlüklerle karþýlaþýlabilmektedir.

Ultrastrüktürel incelemede tek bulgunun diffüz GBM incelmesi olduðu hastalarda AS’nu, ÝGBMH’ndan ayýrdetmek önem kazanýr.

Ayrýlma ve katman kalýnlýðýnda azalmanýn yaný sýra düzensiz dýþ kontur ya da “sepet örgüsü”

görünümünde kýsa segmentler içeren ince bir GBM, AS için tanýsal kabul edildiði için bu özelliklerin varlýðý daha ileri incelemeyi gerektirmektedir. Olgumuzun yaþýnýn henüz 13 olmasý nedeniyle AS ve ÝGBMH ayýrýcý tanýsýný; AS’nda da erken evrede GBM’da incelme olabileceði için EM inceleme ile kesin olarak yapmak mümkün olamamýþtýr.

AS tedavisi günümüzde tartýþmalý olmakla birlikte kimi çalýþmalarda anti proteinürik tedaviler denemektedir. Bunun nedeni proteinürinin engellenmesiyle son döneme gidiþ hýzýnýn azaltýlmasý düþüncesidir. Siklosporin tedavisi de son yýllarda Alport sendromlu olgularda kullanýlan diðer tedavi edici ajanlardandýr. Hastamýzda AS ile ÝGBMH arasýnda ayýrýcý taný tam olarak yapýlamamýþtýr.

Günlük proteinürinin 200 mg düzeyinde olmasý proteinüri düzeyinin izlenmesini ve antiproteinürik tedavinin baþlanýlmasýný gerekli kýlmaktadýr.ÝGBMH’nda klinik seyir çoðunlukla selim iken, AS’nda renal prognoz kötüdür. Hastamýzda olduðu gibi klinik ve histopatolojik bulgularýn ayýrýcý tanýda yeterli olmadýðý durumlarda moleküler genetik araþtýrmalar yararlý olacaktýr. Moleküler genetik araþtýrmalardaki geliþmelerin bir sonucu olarak, gelecekte pek çok kalýtsal hastalýðýn, özellikle AS’nun tedavisinde gen terapisinin gerçekleþme olasýlýðý yüksek olacaktýr.

ZEYNEP KAMÝL TIP BÜLTENÝ CÝLT: 40 YIL : 2009 SAYI: 2

-95-

KAYNAKLAR

1. Park YH, Choi JY, Chung HS et al. Haematuria and proteinuria in a mass scholl urine screening test. Pediatr Nephrol 2005 ;20:1126-1130 2. Piqueras AI, White RHR, Raafat F et al. Renal biopsy diagnosis in children presenting with haematuria. Pediatr Nephrol 1998 ;12:386-391 3. Liapis H, Foster K, Miner JH. Red cell traverse through thin glomerular basement membrane.

Kidney Int 2002; 61: 762-763

4. Clifford E.Kashtan. Familial haematurias:what we know and what we don’t. Pediatr Nephrol 2005;20:1027-1035

5. Kashtan CE. Animal models of Alport syndrome.

Nephrol Dial Transplant, 2002; 17: 1359-1361 6. Flinter FA, Cameron JS, Chantler C, Houston I, Bobrow M. Genetics of classic Alport’s syndrome.

Lancet, 1988; 29: 1232-1241.

7. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G et al. X-linked Alport syndrome:

Natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J Am Soc Neprol 2000; 11: 649-657.

8. Zhou J, Leinonen A, Tryggvason K. Structure of human type IV collagen COL4A5 gene. J Biol Chem 1994; 269: 6608-6614.

9.Paassen PV, Peter J.C., Vreisman VB et al .Signs and symptoms of thin basement nephropathy:A prospective regional study on primary glomeruler disease. Kidney Int 2004; 66 :909

10.Kashtan CE. Alport syndrome. Kidney Int 1997;

51(Suppl. 58): 69-71

11. Buza M, Dagher H, Wang YY et al. Mutations in the COL4A4 gene in thin basement membrane disease. Kidney Int 2003;63 :447

12. Moghal NE, Milford DV, White RHR et al.

Coexistence oh thin membrane and Alport nephropathies in families with haematuria. Pediatr Nephrol 1999 ;13:778-781

13.Callis L, Villa A, Carrera M, Nieto J. Long-term effects of cyclosporine A in Alport’s syndrome.

Kidney Int 1999; 55: 1051-1056

14. Tryggvason K, Heikkila P, Pettersson E, Tibell A, Thorner P. Can Alport syndrome be treated by gene therapy? Kidney Int, 1997; 51: 1493-149

ZEYNEP KAMÝL TIP BÜLTENÝ CÝLT: 40 YIL : 2009 SAYI: 2

-96-