Tip 2 Diyabet Tedavisinde Bazal İnsülinler. Prof. Dr. Nilgün Güvener Demirağ Başkent Üniversitesi Endokrinoloji BD

(1)

Tip 2 Diyabet Tedavisinde Bazal İnsülinler

Prof. Dr. Nilgün Güvener Demirağ Başkent Üniversitesi

Endokrinoloji BD

(2)

• Hiperglisemik semptomlarla gelen bir diyabetik

hastada HbA1c: %10.2, anlık glukoz: 264 mg/dl olarak geliyor. Hiperglisemiden öncelikli sorumlu

disregülasyon hangisidir?

1. Açlık ve gecelik glukoz değerleri 2. Postprandial glukoz

3. Açlık ve tokluk birlikte Soru-1

(3)

• Metformin ve SU kombinasyonu altında

HbA1c: %9.4 gelen hastada, 3. OAD eklemenin HbA1c’yi <%7 ye indirme olasılığı

aşağıdakilerden hangisidir?

1-<%20 2-%50 3-%75 4->%85

Soru-2

(4)

• Son rehberlerin önerisi doğrultusunda;

“82 yaşında, >23 yıl diyabet ve KAH öyküsü olan, sık hipoglisemik ataklar tarif eden vakada

aşağıdakilerden hangisi hedef HbA1c olmalıdır?

1. <7 2. <8.5 3. <6.5 4. <7.5 Soru-3

(5)

Vaka

• MAE, 55 yaşında kadın hasta

• DM süresi: 5 yıl

• Tedavi: Gliclazide MR 60 mg/gün ve Metformin 2x1000 mg

• Genel diyabet eğitimi, beslenme eğitimi yeterli değil

• Glukometresi var ancak kullanımı rasyonel değil

• Açlık glukoz ölçümlerinde son 4-5 aydır >200 mg/dl

• Annesinde diyabete bağlı görme kaybı mevcut

(6)

– FM : VKİ: 35kg/m2,

-abdominal obezite,

-onikomikoz bulguları saptanıyor.

Retina: nonprolif. DR

– Laboratuvar : açlık glukoz: 220 mg/dL Hb A1C :%9.1*, LDL: 198 mg/dl*, TG: 342 mg/dl*, HDL: 34 mg/dl, * kr: 0.9 mg/dl ALT: 55 U/L*

GGT: 78 U/L* Kr kl: 87ml/dk mikroalbumin: 56mg/gün

(7)

Bu hasta için en uygun yaklaşım aşağıdakilerden hangisidir?

• TZD ekleme

• Basal insulin ekleme

• DPP-IV ekleme

• GLP-1 agonist ekleme

(8)

• Neler yapılmalı?

-Diyabet ekibi (beslenme uzmanı, eğitim hemşiresi, egzersiz uzmanı, podiatrist, davranış terapisti...) ile tanışma

-Hastanın yaşam alışkanlıklarının kalıcı yöntemlerle düzenlenmesi, ailesi ile birlikte beslenme eğitimi,

karbonhidratları tanıma, glisemik indeks kavramı, alışveriş teknikleri, malzeme seçimi ve beslenmede çeşitlilik üzerine eğitim....egzersiz konusunda

bilgilendirme ve yönlendirme

-Genel diyabet, ayak bakımı ve hipoglisemi eğitimleri, önleyici ve sorunla başa çıkma konusunda yönlendirme,

-Glukometre’nin efektif kullanımı, hedef değerler konusunda eğitim, glukoz monitorizasyonu konusunda bilinçlendirme

“HASTANIN TEDAVİYE AKTİF KATILIMININ SAĞLANMASI”

(9)

Ölçüm Normal ADA AACE

Açlık glukozu < 100 mg/dL 90-130 mg/dL < 110 mg/dL

Postprandial glukoz < 140 mg/dL < 180 mg/Dl < 140 mg/dL HbA1C < 6% < 7% ≤ 6.5%

Hedefler?

(10)

(11)

UKPDS: A 1% decrease in HbA_1c is associated with a reduction in complications

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

12% ^Stroke**

* p<0.0001

** p=0.035

1%

HbA_1c

Microvascular

complications e.g. kidney disease and blindness *

37%

Amputation or fatal peripheral blood vessel disease*

43%

Deaths related to diabetes*

21%

Heart attack*

14%

(12)

“Structured Self-Monitoring of Blood Glucose Significantly Reduces

A1C Levels in Poorly Controlled, Noninsulin-Treated Type 2 Diabetes”

Polonsky W. Diabetes Care 34:262–267, 2011

(13)

“Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets - the TITRATE study”

TITRATE Study Group, Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 623–631

(14)

TITRATE Study Group, Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 623–631

(15)

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

(16)

“Treatment Patterns and A1c Reduction After Adding a 3rd Agent to 2 Oral

Antidiabetic Drugs (OADs).”

51 771 hasta, 2 yıllık takip veri-tabanı analizi:

GRUPLAR

• +3.OAD: % 79.3

• +insulin: % 17.3 (en yüksek bazal A1c, ve en yaşlı grup)

• +GLP-1: % 7.4 (en düşük bazal A1c, ve en genç grup)

• 1 ve 2 yıllık takip

Real-World Study,Abstract 986, EASD, 2012

(17)

• 3 OAD sonuçları

• 1 yıl devamlı, 2 yıldan önce değişim: % 8.9

• 1. ve 2. yılda devamlı kullanım: 72%

• 1 yıldan önce değişim: % 8.8

• Toplam 2-yılda A1c düşürücü etki (kullanım süresinden bağımsız): % 0.64 ± 1.65

• İnsulin sonuçları

• 1 yıl devamlı, 2 yıldan önce değişim : % 9.0

• 1. ve 2. yılda devamlı kullanım : % 57.1

• 1 yıldan önce değişim : % 24.7

• Toplam 2-yılda A1c düşürücü etki (kullanım süresinden bağımsız): %0.88 ± 1.92

• GLP-1 Agonist sonuçları

• 1 yıl devamlı, 2 yıldan önce değişim : % 17.3

• 1. ve 2. yılda devamlı kullanım : % 35.6

• 1 yıldan önce değişim : % 39.8

• Toplam 2-yılda A1c düşürücü etki (kullanım süresinden bağımsız): % 0.33 ± 1.52

“Grupların başlangıç özellikleri heterojen, gözlemsel çalışma”

(18)

“Adding a Third Oral Agent: Low Likelihood of Payoff”

Bazal HbA_1c % 9.7

HbA_1c ‘de düşme oranı % -1.3

Ulaşılan hedef HbA_1c <8.0% % 43.0

Ulaşılan hedef HbA_1c <7.0% % 14.0

HbA1c>%8.5...3. OAD ????????

(19)

Tip 2 DM’da  hücre disfonksiyonu

Lebovitz HE. Diabetes Reviews. 1999;7(3):139–153.

2

-12-10 -6 -2 0 6 10 14

Beta hücre fonksiyonu

(%)

0 50 100

75

25

IGT

Teşhisten itibaren geçen süre Postprandial

Hiperglisemi DM

Insulin rezistansı

% 40

Beta-hücre fonksiyonu

% 50

(20)

Tip 2 diyabette insülin tedavisinde;

• Bazal insülin ekleme;

• Premiks insülin karışımları uygulaması;

• Bazal/bolus insülin programı

uygulanabilir.

(21)

Tecrübelerinize göre, diyabet hastalarınıza insulin başlarken karşılaştığınız en önemli

engel hangisidir?

1. Hastanın iğne anksiyetesi

2. Hastanın “hayat boyu kullanılacak” endişesi

3. Hastanın sıkı glisemik kontrolün önemi konusunda bilgi eksikliği

4. Hastanın uyumu, eğitim düzeyi

5. Hekim olarak yeterli zaman ayıramama,

6. Diyabet ekibinin (hemşire, beslenme uzmanı) yetersizliği

7. Hipoglisemi endişesi 8. Kilo alma endişesi 9. Güvenlik endişeleri 10. Finansal problemler

(22)

Riddle et al. Diabetes Care. 1990;13:676-686.

Mainly target Basal hyperglycaemia:

Metformin

Secretagogues TZD’s

Basal insulin

Mainly target Postprandial hyperglycaemia:

Repaglinide Nateglinide Acarbose

Rapid-acting insulin

Glucose (mmol/l) 10.0

5.0

0

0600 1200

Hours

1800 0000 0600

7.5 12.5

2.5

Basal Hyperglycemia

Postprandial Hyperglycemia

(23)

“As patients get closer to HbA_1c target, the need to manage PPG increases”

Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.

30% 40% 45% 50%

70% 60% 55% 50%

70%

30%

>10.2 10.2-9.3 9.2-8.5 8.4-7.3 <7.3

% Contribution to HbA1c

HbA_1c (%) 0

20 40 60 80 100

Fasting Plasma Glucose (FPG) Post Prandial Glucose (PPG)

(24)

("fix the fasting first“)

İnsulin tedavisinde öncelik prensibi:

“açlık glukozun normale indirilmesi”

(25)

Bazal insülin eklenmesi

•Rasyoneli?

-APG ‘de düzelme,

-Gece boyunca β hücresi istirahati ile postprandial cevapta düzelme

-Nispeten basit ve kabul edilebilirliği yüksek

Kural: OAD aynı dozda devam edilir. Akşam tek doz ekleme yapılır (10 U or 0.1-0.2 U/kg)

•NPH

•Insulin glargine

•Insulin detemir

Dozu Açlık glukoz değerine göre ayarlanır;

Her 3-5 günde bir gerektikçe dozu artırılır.

AKG > 120 mg/dL  + 2-3 U AKG > 140 mg/dL  + 4-5 U AKG > 160 mg/dL  + 6-8 U Max bazal doz: 0.5-1 U/kg??

Yatmadan önceki glukoz değerleri ayarlanmalı (100mg/dl)

(26)

NEJM; 361:18; 2009

Bazal HbA1c:%8.5

(27)

NEJM, October 29, 361;18 2009

(28)

GIR = Glucose Infusion Rate

Heise et al. Diabetes 2004; 53 (6): 1614-1620

Insulin detemir

(29)

7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5

0 4 8 12 16 20

Süre (hafta) HbA1c (%)

detemir akşam NPH akşam

ad

-1.48 %Hb -1.74 %Hb

Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006; 28 (10).

(30)

“Bazal analoglar ile daha az hipoglisemi riski”

Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080–3086. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006; 28 (10).

*

^P<0.05

*

(31)

NEJM; 363:15; 2010

(32)

NEJM; 363:15; 2010

(33)

Insülin ve kilo değişimi

• Azalmış glukozuri

• İnsülinin anabolik etkileri (periferik hiperinsülinemi)

• Sıvı retansiyonu

• Hipoglisemi ve kalorili gıda tüketimi

(34)

(35)

(36)

• İnsülin detemir ile; albumine bağlanma ile hepatik ve periferik insülin arasında denge?? Daha

fizyolojik insülin dağılımı?

• Hipotalamik etki (tokluk):

-CNS deki daha düşük albumin

konsantrasyonları nedeniyle, detemir için yüksek

serbest fraksiyon  IR’na bağlı bozulmuş tokluk

sinyalizasyonunun düzelmesi???

(37)

Etkinliğin sürdürülebilirliği

(38)

King AB, Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 69–71

(39)

Rosenstock J et al. Diabetologia 2008;51:408-416

“Head to Head Comparison of Glargine Versus Detemir in Type 2 Diabetes”

Hemoglobin A1c (%)

4 6 8

5

7 7.2 7.1

P = NS

(40)

SOLVE™ Global Gözlemsel Çalışma

SOLVE^™ Kanada, İngiltere, Almanya, Polonya, İtalya, Portekiz, İspanya, Türkiye, İsrail ve Çin’de 3,000’den fazla doktorun tedavi biçimi ile dünya çapında

20,000’e varan hastanın toplandığı randomize olmayan gözlemsel bir çalışmadır.

Türkiye’den 2395 hasta alındı

Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 654–661, 2012.

(41)

Dahil Etme / Dışlama Kriterleri

Dahil Etme Kriterleri:

•Daha önce bir ya da daha fazla OAD kullanmaktayken geçmiş üç ay içerisinde günde bir kez insülin detemir tedavisine başlanmış olan T2DM tanılı hastalar.

Dışlama Kriterleri:

•Bazal insülin analogu başlamadan önce farklı tür insülin kullanmış olan hastalar,

•İnsülin detemir veya bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen ya da şüphe edilen alerjisi olan,

•6 Yaşından küçük hastalar,

•Gebe, emzirmekte olan veya gelecek 6 ay içinde gebe kalmaya niyetli olan hastalar,

(42)

Başlangıçtaki Tıbbi Öykü

30,0%

22,3%

14,5%

7,3%

21,3%

10,5%

9,2%

5,0%

3,7%

2,9%

2,8%

2,3%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Mikrovasküler komplikasyonlar Nöropati Retinopati Nefropati Makrovasküler komplikasyonlar Anjina pektoris Miyokard enfarktüsü Periferik damar hastalığı Kardiyovasküler olay Koroner bypass Anjiyoplasti Geçici iskemik atak

(43)

OAD tedavisi

81.2%

63.7%

23.0%

1.5%

0.1%

16.6%

20.1%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100

% Biguanidler

Glinidler α-glukoz inhibitörleri Sulfonilüre TZD DPP-IV inhibitörleri Diğer

(44)

Başlangıç verileri insüline başlamanın önemli ölçüde geciktiğini düşündürmekte!!

7.6 ± 6.6 yıl 8.1 ± 5.6 yıl

Diyabet süresi

tedavisi OAD süresi

%30.0 Mikrovasküler

komplikasyonlar

Başlangıç gecikmiş

1

2 ^bulguları^Gecikme Makrovasküler ^%21.3 komplikasyonlar

Miyokard %9.2 enfarktüsü

(45)

SOLVE

^™

: Bazal insüline başlamanın faydaları

%-2.2

HbA_1c

FPG

Kilo

Majör hipo

(olay/hasta-yıl)

mg/dl-90 Bazal insulin

(detemir)

Eklenmesi sonrası _-0.2

kg

-0.06

(Olay/hasta-yıl)

(46)

Vaka

• Hastamızın tedavisi için;

-gerekli tüm eğitimleri verildi, -bazal insulin olarak 15 ünite

(0.2U/kg) insulin detemir tedaviye eklendi,

-yakın izleme alındı, 3-4 günde bir açlık glukoz değerlerine göre doz

titrasyonu yapıldı,

(47)

0.2 units/kg olarak başlanan bazal insülin dozunu izlemde nasıl ayarlamayi

tercih edersiniz?

1. Açlık glukoz değeri 110 md/dl hedefine

ulaşana kadar bazal insulin dozunu günlük 5 U artırırım.

2. Tokluk glukoz değerini <140 mg/dl oluncaya kadar 2-3 günde bir dozu %10 artırırım.

3. Açlık glukoz değeri 110 md/dl hedefine

ulaşana kadar bazal insulin dozunu 3-5 günde

bir 3-4 U artırırım.

(48)

• İzlemde hastanın açlık glukoz değerleri, uygun doz titrasyonu ile istenen hedeflere indi.

• Açlık değerlerin kontrol altın aalındıktan sonra bakılan profilde, tokluk değerlerinin de düzeldiği görüldü.

• 6. ay kontrolünde HbA1c: %6.7, açlık ve tokluk glukoz değerleri uygun idi.

• Hasta kendisini monitorize etme konusunda uyarılarak, periodik kontrole çağrıldı.