Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hastanesi’nde Klinik Örneklerden ‹zole Edilen Haemophilus ‹nfluenzae Sufllar›n›n Antibiyotiklere Direnç Durumu (2002-2007)
11
Özet
Amaç: Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hastanesinde 2002 ve 2007 y›llar› aras›nda çeflitli klinik örneklerin- den izole edilen 861 Haemophilus influenzae izolat›- n›n y›llara göre direnç durumunun belirlenmesi amaç- lanm›flt›r.
Gereç ve Yöntem: Sufllar›n ampisilin (Amp), ampisi- lin/sulbaktam (SAM), sefprozil (CPR), sefotaksim (CTX), meropenem (MEM), klaritromisin (CLR), trime- toprim/sülfametoksazol (T/S), siprofloksasin (C‹P), tetrasiklin (TET)’e duyarl›l›klar› “Haemophilus Test“
besiyerinde disk difüzyon yöntemiyle CLSI kriterlerine uygun olarak çal›fl›lm›flt›r. Sufllar›n β-laktamaz aktivi- tesi kromojenik nitrosefin diski kullan›larak belirlen- mifltir.
Bulgular: H. influenzae izolatlar›n›n, 450’si balgam, 198’ü göz, 91’si bronkoalveolar lavaj s›v›s›, 58’i püy, 28’i adenoid doku, 12’si tonsil dokusu, 7’si kulak, 5’i kan, 4’ü beyin omirilik s›v›s›, 3’ü derin trakeal aspirat ve di¤er steril bölgelerden (n=5) izole edilmifltir.
H. influenzae izolatlar›nda 2002-2007 y›llar› aras›nda sefotaksim, meropenem ve siprofloksasin direnci saptanmam›flt›r. Ampisiline %7.2, SAM’a %0.9, CPR ve CLR’e %3.7, T/S’e %23 ve TET’e %1.1 oran›nda direnç saptanm›flt›r. Tüm sufllar›n % 6.1’inde β-lakta- maz üretimi pozitif bulunmufltur.
Sonuç: Y›llara göre direnç da¤›l›m› ampirik tedavi planlan›rken göz önüne al›nmas› gereken önemli bir bulgudur. Çal›flmam›zda en yüksek oranda direnç T/S’ye karfl› belirlenmifltir. β-laktamaz negatif olup ampisiline dirençli olan izolatlar düflük orandad›r (%1.6). Direnç oranlar›nda y›llara göre farkl›l›k gözlen- mifl, buna karfl›n sabit bir art›fl veya azalma saptan- mam›flt›r. (Çocuk Enf Derg 2008; 2: 50-4)
Anahtar kelimeler: Haemophilus influenzae, direnç, β-laktamaz.
Summary A
Aiimm:: To determine the resistance rates to various an- timicrobial agents in 861 H. influenzae isolated from various clinical samples between 2001 and 2007 at Hacettepe University Children’s Hospital.
Material and Method: Susceptibility to ampicillin (Amp), ampicillin/sulbactam (SAM), cefprozil (CPR), cefotaxime (CXM), meropenem (MEM), clarithromycin (CLR), trimethoprim-sulfamethoxazole (T/S), ciproflo- xacin (CIP) and tetracycline (TET) were determined in
“Haemophilus Test Medium” by the disc diffusion method according to CLSI criteria. β-lactamase pro- duction of strains was investigated using the chromo- genic nitrocefin disc method (BD, Sparks, USA).
Results:H. influenzae strains were isolated from 450 sputum, 198 eye, 91 bronchoalveolar lavage, 58 pus, 28 adenoid, 12 tonsil, 7 ear, 5 blood, 4 cerebrospinal fluid, 3 deep-tracheal aspirate, and other sterile sites (n=5). Resistance to cefotaxime, meropenem and ciprofloxacin was not observed between 2001 and 2007. Ampicillin, SAM, CPR, CLR, T/S and TET resis- tance rates were 7.2%, 0.9%, 3.7%, 3.7%, 23% and 1.1% respectively. β−lactamase production was de- tected in 6.1% of H. influenzae isolates.
Conclusion: Resistance rates by year are significant for the clinicians employing empirical therapy for in- fections. In this study, the highest resistance rate was observed for T/S. The number of isolates which are ampicillin resistant and ß-lactamase negative is low (1.6%). Diversity in resistance rates according to ye- ar was observed. However, a steady increase or decrease in the resistance rates was not shown.
(J Pediatr Inf 2008; 2: 50-4)
Key words: Haemophilus influenzae, resistance β-lactamase.
Gelifl Tarihi: 15.05.2008 Kabul Tarihi: 11.06.2008
Yaz›flma Adresi Correspondence Address Dr. Deniz Gür
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi ‹hsan Do¤ramac› Çocuk Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 305 11 79 Gsm: +90 532 563 34 30 E-posta:
dgur@hacettepe.edu.tr
Antimicrobial Resistance in Haemophilus Influenzae Strains Isolated From Various Clinical Samples in Hacettepe University Children’s Hospital (2002-2007)
Belgin Altun, Deniz Gür*
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Ünitesi, Ankara
*Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi ‹hsan Do¤ramac› Çocuk Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›, Ankara, Türkiye
Girifl
Haemophilus influenzae yeni do¤an, çocuk ve yetifl- kinlerde çeflitli enfeksiyonlara neden olabilen, normal flora bakterileri aras›nda bulunan bir mikroorganizmad›r.
Bu mikroorganizmada antibiyotiklere direnç oranlar› ül- kelere göre de¤ifliklik göstermektedir. Ülkemizde bu ko- nuda yap›lan araflt›rmalarda H. influenzae’da çeflitli anti- biyotiklere direnç oranlar› Avrupa ülkelerine göre daha düflük bulunmaktad›r (1-6). H. influenzae enfeksiyonlar›- n›n tedavisinde ampisilin ilk seçenek olmakla birlikte plazmid arac›l› β-laktamaz üretiminden dolay› ampisilin direnci günümüzde Avrupa ülkelerinde %16 civar›ndad›r (6, 7). β-laktamaz d›fl›nda kromozomal mutasyon ile olu- flan ampisilin direnci (BLNAR) ise %16.6 olarak bildiril- mektedir. Bu tür izolatlarda ampisiline direnç olmakla birlikte ß-laktamaz testleri negatiftir. H. influenzae’n›n et- ken oldu¤u enfeksiyonlarda ampirik tedavi gerekebilir ve bu nedenle lokal direnç verilerine gereksinim vard›r. Bu mikroorganizman›n çeflitli antibiyotiklere karfl› direncinin y›llara göre izlenmesi, dirençte art›fl olup olmad›¤›n› gös- terecektir. Bu araflt›rmada Hacettepe Üniversitesi Ço- cuk Hastanesinde izole edilen sufllar›n y›llara göre direnç durumunun belirlenmesi amaçlanm›flt›r. Bu araflt›rma ru- tin test sonuçlar›n›n geriye dönük de¤erlendirmesi de¤il, ileriye dönük bir sürveyans çal›flmas›d›r.
Gereç ve Yöntem
Hacettepe Üniversitesi ‹hsan Do¤ramac› Çocuk Has- tanesi Mikrobiyoloji Laboratuvar›nda 2002 ve 2007 y›lla- r› aras›nda çeflitli kliniklerden gönderilen hasta örnekle- rinden ard›fl›k olarak izole edilen 861 H. influenzae suflu
incelemeye al›nm›flt›r. Her hastadan tek izolat çal›fl›lm›fl- t›r. Sufllar Mueller Hinton agar (BBL) besiyerinde X ve V faktör (BBL, Becton Dickonson, Sparks, ABD) gereksi- nimlerine göre ve BBL Crystal Identification Sistemi (BD, ABD) ile tan›mlanm›flt›r. Sufllar›n ampisilin (10μg), ampi- silin/sulbaktam (10/10μg), sefprozil (30μg), sefotaksim (30Ìg), meropenem (10μg), klaritromisin (15μg), trime- toprim/sülfametoksazol (1.25/23.75μg), siprofloksasin (5μg) ve tetrasiklin (30μg) (BBL, Becton Dickonson, Sparks, ABD) duyarl›l›klar› “Haemophilus Test“ besiye- rinde disk difüzyon yöntemiyle CLSI kriterlerine uygun olarak çal›fl›lm›flt›r (8). Sufllar›n β-laktamaz aktiviteleri kromojenik nitrosefin diski kullan›larak belirlenmifltir (BD, Sparks, ABD).
Bulgular
H. influenzae sufllar›n›n y›llara göre duyarl›l›k ve di- renç sonuçlar› ve β-laktamaz aktiviteleri Tablo 1’de gös- terilmifltir. Orta dirençli sufllar dirençli olarak de¤erlendi- rilmifltir. β-laktamaz negatif olup ampisiline dirençli olan izolatlar düflük orandad›r (%1.6). β-laktamaz üretmesine karfl›n ampisiline direnç saptanmayan 10 izolat (%1.2) bulunmufltur.
H. influenzae izolatlar›n›n izole edildikleri y›llara ve ör- nek türüne göre da¤›l›mlar› Tablo 2’de gösterilmifltir.
H. influenzae sufllar›n›n neden olduklar› enfeksiyon ti- pine göre duyarl›l›k sonuçlar› ve ß-laktamaz aktiviteleri Tablo 3’de gösterilmifltir. Kan, BOS, ve di¤er örneklerin say›lar› az oldu¤u için bunlar “di¤er” enfeksiyon grubu ad› alt›nda; adenoid, kulak, tonsil örnekleri “üst solunum yolu enfeksiyonu”; BAL, DTA ve balgam örnekleri de “alt solunum yolu enfeksiyonu” grubunda toplanm›flt›r.
Tablo 1. H.influenzae ‹zolatlar›n›n Y›llara Göre Duyarl›l›k Sonuçlar› ve β−laktamaz Aktiviteleri (%).
2002 2003 2004 2005 2006 2007 Toplam
n=141 n=160 n=169 n=173 n=129 n=89 n=861
Du* (%) Di* Du Di Du Di Du Di Du Di Du Di Du Di
Amp* 91.9 8.1 93.8 6.7 94.5 5.5 95.9 4.1 89.1 10.9 92.1 7.9 92.8 7.2
SAM 99.2 0.8 99.4 0.6 99.4 0.6 99.4 0.6 98.4 1.6 97.8 2.2 99.1 0.9
CTX 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
CPR 97.0 3.0 99.2 0.8 93.4 6.6 95.3 4.7 98.1 1.9 94.4 5.6 96.3 3.7
MEM 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
CLR 96.0 4.0 93.8 6.2 98.2 1.8 97.6 2.4 93.8 6.2 98.9 1.1 96.3 3.7
T/S 68.4 31.6 77.2 22.8 76.3 23.7 85.3 14.7 75.8 24.2 77.5 22.5 77.0 23.0
C‹P 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
TET 97.3 2.7 98.6 1.4 99.3 0.7 98.7 1.3 100.0 - 100.0 - 98.9 1.1
β(+) 8.2 6.2 4.2 4.1 7.0 8.7 6.1
β-(-) 91.8 93.8 95.8 95.9 93.0 91.3 93.9
Amp: ampisilin, SAM:ampisilin/sulbaktam, CTX:sefotaksim, CPR:sefprozil, MEM:meropenem, CLR:klaritromisin, T/S:trimetoprim/sülfametoksazol, C‹P:siprofloksasin, TET:tetrasiklin, Du: duyarl›, Di: dirençli.
861 H. influenzae suflunun 607’si (%70.5) tüm antibi- yotiklere duyarl› bulunmufltur. Geriye kalan 254 izolatta ise bir veya birden fazla antibiyoti¤e karfl› direnç belir- lenmifltir. Dirençli 254 suflun 35’inde (%13.8) iki farkl›
antibiyoti¤e, 11’inde (%4.3) üç farkl› antibiyoti¤e, 2’sin- de (%0.8) ise 4 farkl› antibiyoti¤e ço¤ul direnç saptan- m›flt›r.
Bu izolatlar›n direnç flekilleri Tablo 4’de gösterilmifltir.
Tart›flma
H. influenzae’n›n neden oldu¤u en önemli hastal›klar çocuklarda pnömoni, menenjit, bakteriyemi, yetiflkinlerde ise toplumdan kazan›lm›fl pnömoni, kronik bronflit, akut otitis media olarak say›labilmektedir. H. influenzae’ya
ba¤l› invaziv enfeksiyonlar›n tedavisinde antibiyotik te- davisi önemlidir. Bu enfeksiyonlarda ampisilin ilk seçe- nektir. Ampisiline direnç ilk olarak 1970’li y›llarda bildiril- mifltir ve direncin en önemli nedeni β-laktamaz üretimi- dir (9). H. influenzae’de iki tip β-laktamaz enzimi (TEM ve ROB) tan›mlanm›flt›r. Her iki enzim de β-laktamaz inhibi- törleri ile inhibe olmakta ve sefalosporinleri etkileme- mektedir (10). Ampisilin direncinin di¤er bir tipi de ‚-lak- tamazdan ba¤›ms›zd›r. Bu izolatlar β-laktamaz negatif ampisilin dirençli (BLNAR) olarak tan›mlanmaktad›r.
BLNAR sufllar penisilin ba¤layan proteinlerde de¤ifliklik sonucu ortaya ç›kmaktad›r. Di¤er bir direnç flekli de her iki direnç mekanizmas›n›n ayn› anda bulunmas›d›r; β- laktamaz pozitif amoksisilin klavulanat dirençli olan bu sufllar BLPACR olarak isimlendirilmektedir (7).
Tablo 2. H.influenzae izolatlar›n›n y›llara ve örnek türlerine göre da¤›l›m›
2002 2003 2004 2005 2006 2007 Toplam
n=141 n=160 n=169 n=173 n=129 n=-89 n=861
BAL 14 22 18 9 14 14 91
Balgam 73 82 80 96 70 49 450
BOS 1 1 2 4
Göz 34 33 38 36 36 21 198
Püy 19 17 7 6 5 4 58
DTA 1 1 1 3
Adenoida 12 15 1 28
Kan 1 2 2 5
Kulak 2 2 3 7
Tonsila 8 4 12
Di¤er 2 1 1 1 5
a Ameliyat doku örne¤i
Tablo 3. H. influenzae ‹zolatlar›n›n etken olduklar› enfeksiyon tiplerine Göre Duyarl›l›k Sonuçlar› ve β−laktamaz Aktiviteleri (%) Alt solunum yolu inf. Üst solunum yolu inf. Göz inf. Yumuflak doku ‹nf. Di¤er ‹nf.
n=544 n=47 n=198 n=58 N=14
Du(%) Di Du Di Du Di Du Di Du Di
Amp* 94.6 5.4 100.0 - 92.9 7.1 91.2 8.8 85.7 14.3
SAM 99.1 0.9 100.0 - 98.5 1.5 100.0 - 100.0 -
CTX 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
CPR 97.5 2.5 100.0 - 92.7 7.3 94.4 5.6 92.9 7.1
MEM 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
CLR 95.1 4.9 100.0 - 97.4 2.6 100.0 - 92.9 7.1
T/S 82.2 17.8 80.9 19.1 65.5 34.5 64.3 35.7 85.7 14.3
C‹P 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 - 100.0 -
TET 99.0 1.0 97.7 2.3 99.4 0.6 100.0 - 92.9 7.1
β(+) 4.7 - 9.1 7.1 14.3
β-(-) 95.3 100.0 90.9 92.9 85.7
Çal›flmam›zda, H. influenzae izolatlar›nda 2002-2007 y›llar› aras›nda sefotaksim, meropenem ve siprofloksasi- ne direnç saptanmam›flt›r. H influenzae’de sefotaksim ve meropenem direnci PBP3A ve PBP3B’deki de¤iflim- ler ile oluflmaktad›r ve bu tip direnç genelde BLNAR ve BLPACR sufllarda ç›kmaktad›r. H. influenzae izolatlar›
aras›nda kinolon direnci nadir olarak bildirilmektedir (7, 11, 12). ‹n vitro koflullarda florokinolon etkisi ile spon- tan kinolon dirençli mutantlar oluflturulabilmifltir. Bizim çal›flmam›zda florokinolon direnci gözlenmemifltir. Flo- rokinolonlar›n çocuklarda lullan›m› ile ilgili FDA onay› ol- mad›¤› için mecbur kalmad›kça verilmemelidir. Floroki- nolon direncinin bu izolatlarda düflük olmas›n›n bir ne- deni bu olabilir.
β-laktamaz negatif olup ampisiline dirençli olan 14 (%1.6) izolat bulunmufltur. Ülkemizde bu konuda yap›- lan di¤er çal›flmalarda BLNAR sufllar belirlenememifltir (2, 3, 4). BLNAR izolatlar ülkemizde Avrupa’ya (%10) k›- yasla daha düflük orandad›r Japonya’da bu oran % 40 civar›nda bildirilmektedir (5, 7).
β-laktamaz üretmesine karfl›n ampisiline direnç sap- tanmayan 10 izolat (%1.2) bulunmufltur, Amerika’da, 406 β-laktamaz pozitif suflun incelendi¤i bir surveyans çal›flmas›nda bir sufl ampisiline duyarl› bulunmufltur (7).
Bu durum ya yeni bir enzimin varl›¤›n› ya da TEM veya ROB enzimlerinin bir varyant›n› düflündürmektedir. Bu da H. influenzae’da ampisiline direncin saptanmas›nda β-laktamaz testinin daha duyarl› oldu¤unu göstermek- tedir.
Çal›flmam›zda en yüksek oranda direnç (%23) T/S’ye karfl› belirlenmifltir. T/S direnci ülkemizde yap›- lan di¤er çal›flmalarda s›ras›yla %27.5 %23.5, %31.8 oranlar›nda bulunmufltur (2, 3, 4). SENTRY’nin 1997-99 y›llar› aras›ndaki surveyans çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre T/S’e direnç oran› A.B.D.’de %14,6, Latin Ameri- ka’da %30,8, Avrupa’da ise %17,8 olarak bildirilmifltir (11). T/S direnci H. influenzae izolatlar› aras›nda olduk- ça s›kt›r.
‹nceledi¤imiz antibiyotiklerin y›llara göre direnç oran- lar›ndaki de¤iflimine bakt›¤›m›zda, direnç oranlar›nda y›l- lara göre farkl›l›k gözlenmifl, buna karfl›n sabit bir art›fl ve- ya azalma saptanmam›flt›r. Antibiyotik direncinin özellik- le ampisilin direncinin önemli sorun oldu¤u H. influenzae sufllar›nda en az›ndan bizim hastanemiz için böyle bir so- runun olmad›¤› görülmektedir.
H. influenzae ‘da ampisilin ve di¤er ‚-laktam antibiyotik- lere direnç genellikle β-laktamaz arac›l›¤› ile olmaktad›r. ‹lk olarak ampisilin direnci 1970’li y›llarda tan›mlanm›fl ve bu sorun o günden günümüze kadar artarak gelmifltir (7, 13).
Ayr›ca H. influenzae sufllar›ndaki ampisilin direnci co¤rafi bölgelere göre büyük farkl›l›klar göstermektedir (7). Çal›fl- mam›zda ampisilin direnci %7.2 ve SAM direnci ise %0.9 oran›nda bulunmufltur. Sufllar›n β-laktamaz üretim oran› ise
%6.1 olarak saptanm›flt›r. β-laktamaz üretimi sufllar›n bü- yük ço¤unlu¤unda ampisilin direncini aç›klamaktad›r. Ülke- mizde H. influenzae ile yap›lan di¤er çal›flmalarda ampisilin direnci %4 -12 aras›nda bildirilmifltir (2, 3, 14, 15, 16, 17).
TARGETed sürveyans çal›flmas›n›n 2005 sonuçlar›na gö- re ampisilin direnci Fransa’da %43, Almanya’da %20.17, Güney Afrika’da %6.38, ABD’de ise %34.75 olarak bildi- rilmifltir (6).
Üst solunum yolu enfeksiyonu etkeni olan H. influenzae sufllar›nda sadece T/S ve TET direnci belirlenirken di¤er antibiyotiklere direnç saptanmam›flt›r. Ampisiline direnç en yüksek oranda di¤er enfeksiyon (kan, BOS ve di¤er örnek izolatlar›) etkeni olan H. influenzae’da görülmüfltür. Alt so- lunum yolu etkeni olarak izole edilen sufllardaki direnç oranlar›n›n, di¤er enfeksiyon türlerinde etken olan H. influenzae sufllar›ndan daha düflük oldu¤u belirlen- mifltir. Göz enfeksiyonu ve yumuflak doku enfeksiyon etkeni olan izolatlarda direnç oranlar›n›n birbirine yak›n oldu¤u bulunmufltur.
Dirençli izolatlar aras›nda %18.9 oran›nda ço¤ul di- renç saptanm›flt›r. Ço¤ul direncin bir çok antibiyoti¤e karfl› direnç geninin ampisiline direnç geni ile ayn› trans- pozonda bulunmas›, ampisiline dirençli izolatlarda art›fl oldu¤unda ço¤ul direncin de artaca¤›n› düflündürmekte- dir (18).
Tablo 4. Dirençli H. influenzae sufllar›nda belirlenen direnç flekilleri
Direnç paterni Say› %
T/S 151 59.4
Amp 25 9.8
CLR 21 8.3
CPR 7 2.7
TET 2 0.8
T/S +CPR 11 4.3
Amp+T/S 10 3.9
CLR+T/S 6 2.4
T/S +TET 3 1.2
Amp+SAM 2 0.8
Amp+TET 2 0.8
Amp+CLR 1 0.4
Amp+SAM+T/S 3 1.2
Amp+ T/S +CPR 3 1.2
Amp+CLR+T/S 2 0.8
Amp+ T/S +TET 1 0.4
Amp+SAM +CPR 1 0.4
CLR+T/S+CPR 1 0.4
Amp+SAM+T/S +CPR 2 0.8
TOPLAM 254
Amp: ampisilin, SAM:ampisilin/sulbaktam, CTX:sefotaksim, CPR:sefprozil, MEM:meropenem, CLR:klaritromisin, T/S:trimetoprim/sülfametoksazol, C‹P:sip- rofloksasin, TET:tetrasiklin.
Sonuç
Y›llara göre direnç da¤›l›m› ampirik tedavi planlan›r- ken göz önüne al›nmas› gereken önemli bir bulgudur.
Çal›flmam›zda en yüksek oranda direnç T/S’ye karfl› be- lirlenmifltir. β-laktamaz negatif olup ampisiline dirençli olan izolatlar düflük orandad›r (%1.6). Direnç oranlar›nda y›llara göre farkl›l›k gözlenmifl, buna karfl›n sabit bir art›fl veya azalma saptanmam›flt›r.
Kaynaklar
1. Berkiten R. Türkiye’de Haemophilus influenzae: beta-laktamaz pozitifli¤i ve antibiyotiklere direnç (1987-2002). ANKEM Derg 2004; 18: 53-60.
2. Budak F, Gür D. Klinik örneklerden izole edilen Haemophilus influenzaesufllar›n›n çeflitli antimikrobik ilaçlara in-vitro duyar- l›l›¤›. Mikrobiyol Bült 2003; 37: 19-25.
3. Gür D, Özalp M, Sümerkan B, Kaygusuz A, Töreci K, Köksal ‹, Över U, Söyletir G. Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalisand Streptococcus pyogenes: results of a multicen- ter study in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 207-11.
4. Özkul H, Özbek ÖA, Çoban H, Gülay Z. Dokuz Eylül Üniversi- tesi hastanesinde 2003-2006 y›llar›nda üretilen Haemophilus influenzae sufllar›n›n antibiyotik duyarl›l›klar›. ANKEM Derg 2007; 21: 86-90.
5. Jansen WTM, Verel A, Beitsma M, Verhoef J, Milatovic D. Lon- gitudinal European surveillance study of antibiotic resistance of Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 2006; 58:
873-7.
6. Rennie RP, ‹brahim KH. Antimicrobial resistance in Haemop- hilus influenzae: how can we prevent the inevitable? commen- tary on antimicrobial resistance in H. influenzaebased on da- ta from the targeted surveillance program. Clin ‹nfect Dis 2005; 41: S234-S2388.
7. Tristram S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Antimicrobial resis- tance in Haemophilus influenzae. Clin Microbiol Rev 2007; 20:
368-89.
8. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eighteenth Informational Supplement. CLSI document M100-S18. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne Pennsylvania, USA, 2008.
9. Cerquetti M, Cardines R, Giufre M, Mastrantonio P, on behalf of the Hi Study Group. Antimicrobial susceptibility of Haemop- hilus influenzaestrains isolated from invasive disease in Italy.
J Antimicrob Chemother 2004; 54:1139-43.
10. Goldstein FW, Acar JF. Epidemiology of antibiotic resistance in Hae- mophilus influenzae. Microbial Drug Resistance 1995; 1: 131-5.
11. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel-Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalisin the SENTRY Antimicrobial Surveillan- ce Program,1997-1999. CID 2001; 32(Suppl 2): 81-93.
12. Schito GC., Debbia EA. And Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexan- der Project. J Antimicrob Chemother2000; 46: 3-9.
13. Karlowsky JA , Draghi DC, Thornsberry C, Jones ME, Critchley IA, Sahm DF. Antimicrobial susceptibilitiesof Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaeand Moraxella catarrha- lisisolated in two successive respiratory seasons in the US. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 76-85.
14. Saydam C, Tünger A, Özinel MA, Tokbafl A. Haemophilus influ- enzaekökenlerinin serotipleri, beta-laktamaz salg›lama özellik- leri ve antibiyotik duyarl›l›klar›. ANKEM Derg 1996; 10: 415-8.
15. Torun MM, Alkan E, Alt›nkum SM, Aks›n E, Kulaks›z B., Yüksel P. Haemophilus influenzae’da antimikrobiklere direnç s›kl›¤›.
Türk Mikrobiyol Cem Derg 1998; 28: 49-57.
16. Dündar G, Pakize ‹. Haemophilus kökenlerinin antimikrobik maddelere duyarl›l›klar› ve beta-laktamaz aktiviteleri. 9. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi, 3-8 Ekim 1999, Antalya.
17. Eflel D, Karaca N, Sümerkan B. Klinik örneklerden izole edilen Haemophilus influenzae sufllar›nda antibiyotiklere duyarl›l›k durumu. IV.Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Klinik-Laboratu- var Uygulamalar› ve Yenilikler,17-19 May›s 1999, ‹stanbul.
18. Levy J., Verhaegen G.,de Mol P.,Couturier M. et al. Molecular characterization of resistance plasmids in epidemiologically unreleated strains of multiresistant Haemophilus Influenzae. J Infect Dis 1993; 168: 177.
