Tümör İmmunolojisi
Dr. Burak Deveci
• İmmunoloji ve Onkoloji bilimleri 19 yüzyıl sonundan itibaren birlikte çalışmaya
başlamışlardır.
• Buna yol açan temel olay ise William Coley isimli cerrahın öldürülmüş bakteri eksterisini sarkom olan bölgeye enjekte ederek tümörün küçüldüğünü göstermesi ile olmuştur.
• Bundan sonra ise tümör hücreleri ile immun sistemin karşılıklı etkileşimleri incelendikçe tümöre karşı immunoterapi pek çok kanser türünde önemli bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır.
Tümör İmmunolojisi
• Tümörlerin tanınması ve rejeksiyonu ile ilgili hücreler:
– CD8+ ve Th1/Th2 (CD4+) T lenfositler.
– NK hücreleri.
– T regülatör hücreler.
– Makrofajlar
Tümöre Karşı İmmun Yanıtın Göstergeleri
• Tümörlü hastalarda tümöre spesifik antikorlar ve T lenfositler (sitotoksisitede ve profileratif cevap testlerinde saptanmış) gözlemlenmiştir.
• Kemik iliği nakli sonrasında hastalık nüksü varlığında donör lenfosit infüzyonunun
hastalığı gerilettiği gösterilmiştir.
• Bazı tümörlerde spontan regresyon görülmektedir.
• Konak çeşitli tümör antijenlerine karşı özgül olarak immünize edilebilir ve immün cevap uyarılabilir.
• Bazı kanserler özellikle immunsupresif
kişilerde görülür (Kaposi sarkomu, Plazoblastik lenfoma, PTLPD).
• Kemoterapiye dirençli bazı tümörlerde immunoterapi daha etkin bulunmuştur.
Tümör İlişkili Antijenler
• Tümor oluşumu sırasında bir çok sayıda gen ekspresyonunda değişiklikler meydana
gelmektedir.
• Tümör oluşumu yeni antijenlerin (neoantijenler) ekspresyonuna veya normal hücrelerde var olan antijenlerde değişikliklere yol açabilir.
• Bu antijenler arasında membran reseptörleri, hücre siklüsü ve apoptozis düzenleyicileri veya sinyal iletim yolaklarında yer alan moleküller yer alabilir.
• Tümör antijenlerinin iki ana tipi bulunmaktadır:
• Tümör spesifik transplantasyon antijenleri (TSTA), bunlar tümör hücrelerinde benzersiz olarak
bulunurlar ve normal hücrelerde eksprese edilmezler. Tümörün rejeksiyonundan
sorumludurlar
• Tümör ilişkili transpalantasyon antijenleri (TATA), bunlar hem normal hem de tümör hücreleri
tarafından eksprese edilirler.
• Tümörlerin büyük bir çoğunluğu sıklıkla zayıf immünojeniktir veya non-immünojeniktir.
• Çoğu durumda, TSTA’lar kolaylıkla
tanımlanamaz. Bazı antijenler sekrete
edilirken diğerleri membranla ilişkili molekül şeklinde bulunabilirler.
Tümör İlişkili Transplantasyon Antijenleri (TATA)
• Tümör antijenlerinin çoğu aynı zamanda normal hücrelerde de bulunur ve “tümör ilişkili
transplantasyon antijenleri” olarak adlandırılırlar.
• Normal hücrelerle kıyaslandığında yüksek
düzeyde eksprese edilebilmektedirler. Alternatif olarak, sadece hücrenin gelişimi süresince
eksprese edilebilirler ve olgun evrede kaybolurlar fakat tümörlerde tekrardan eksprese olurlar.
Tümör İlişkili Gelişimsel Antijenler (Onko-Fetal Antijenler)
• Bu antijenler arasında serumda alfa-
fetoprotein (AFP) ve karsino-embriyonik antijen (CEA) bulunmaktadır.
• AFP hepatoselluler karsinomda bulunurken CEA kolon kanserinde bulunur. Bunlar takipte önemlidir. AFP sadece sekrete protein olarak üretilirken CEA hem hücre membranında hem de sekrete sıvılarda bulunmaktadır.
• İnsanlardaki AFP’nin normal aralığı 0-20 ng/ml’dir.
Bu düzey hapatomalı ve non-seminal testiküler karsinomalı hastalarda oldukça fazla
yükselmektedir.
• Bu proteindeki 5 kat veya daha fazla artış
hepatoma ve testiküler karsinomanın takibinde kullanılmaktadır.
• AFP düzeyi bazı malignensi dışı durumlarda da artabilmektedir, bunların arasında siroz, hepatit ve diğer karaciğer zedelenmeleri yer almaktadır.
• CEA düzeyleri normal popülasyonda 2.5 ng/ml’ye kadar çıkabilmektedir, fakat bazı kanserlerde
anlamlı ölçüde artmaktadır özelliklede kolorektal kanserlerde. Bunlar da malignensi dışı bazı
durumlarda artabilmektedir (örneğin kronik siroz, pulmoner amfizem ve ağır sigara kullanımı).
• Normal düzeyden 4-5 kat fazla olmaları ile kolorektal tümör takibinde kullanılmaktadır.
Terapötik Yaklaşımlar
• Bağışıklık sistemini aktive ederek maligniteyi kontrol etmek için pek çok terapötik yaklaşım araştırılmaktadır.
• Bu yaklaşımlar arasında; sitokinler, T hücreleri (checkpoint inhibitörleri, kostimulator
reseptör agonistleri), T hücre manipulasyonu, onkolitik virüsler, tümör hücrelerine
hedeflenmiş tedaviler ve aşılar yer almaktadır.
Sitokinler
• İmmunoterapiye ilk yaklaşımlar immun sistemin çalışmasını etkileyen sitokinler üzerinden başlamıştır.
• IL-2 ilk bulunan T hücre büyüme faktörüdür.
Yüksek dozda IL-2; CD8+ effektör hücreleri ve NK hücrelerinin sitotoksik aktivitelerini uyarır.
Buna ek olarak CD4+ hücrelerin Th1 ve Th2 hücrelerine farklılaşmasını uyarır.
• IL-2 kullanımı yerini checkpoint inhibitörlerine bırakmasına rağmen, yüksek doz IL-2
uygulamasının melanoma ve böbrek hücreli
kanserli hastaların az bir kısmında yanıt vermiş olması immun sistemin kanser tedavisindeki etkisini göstermesi açısından ilk kanıtlardan biri olarak kabul edilir.
• Lenalidomide ve pomalidomide
immnuomodulatör ajanlardır. IL 2 salınımını inhibe eden proteinleri yok ederek etki
gösterirler.
• IFN alfa 2b Th1 aracılıklı efektör hücre yanıtını
arttırır. Bu etkilerini IL 12 sekresyonunu arttırarak yapar. IL 12 ise Th hücrelerin Th1 hücrelere
farklılaşmasını uyarmaktadır.. Buna ek olarak, T sitotoksik ve NK hücrelerinin sitolitik
fonksiyonlarını artırır.
• BCG: Bacillus Calmette Guerin; attenüe mycobacterium bovis isimli bakteriden türetilen aşıdır (verem aşısı). Mesaneye intravezikal uygulandığında şiddetli bir
inflamatuvar reaksiyon oluşturur. Bu yolla
sekonder olarak süperfisyel mesane kanserine karşı immun yanıt oluşturarak fayda sağlar.
Checkpoint İnhibitörleri
• Programmed cell death 1 (PD-1)
(Programlanmış hücre ölümü); T ve B
lenfositler ile NK hücrelerinden eksprese edilen bir tansmembran molekülüdür.
• PD-1 bir inhibitör proteindir. PD-1 ligandına bağlanır (PD-L).
• PD-L; PD-L1 ve PD-L2 olmak üzere 2 tanedir.
• PD-L1 tümör hücreleri ve hematopoetik hücreler gibi pek çok dokudan sentezlenir.
• PD-L2 diğer dokulardan çok hematopetik hücrelere özgüdür.
• PD PD-L1/2 ye bağlanarak T hücrelerinin effektör fonksiyonları için fizyolojik bir frenleyici görev görür.
• Dolayısıyla PD-1 ve/veya PD-L1/2 yi bloke etmek tümöre karşı olan T hücre aracılıklı immun yanıtı arttırır.
• PD-1 inhibitörleri:
– Pembrolizumab – Nivolumab
• PD-L1 inhibitörleri:
– Atezolizumab – Avelumab
– Durvalumab
• CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4), CD152. (Sitotoksis T lenfosit ilişkili protein-4).
• CTLA4 T lenfositler için bir immun checkpoint inhibitörüdür.
• Bunu hedef alan tedaviler CTLA4 ün inhibe edilerek immun yantın durdurulmasını
engeller.
• CTLA4 inhibitörü: İpilimumab
T Hücre Manipulasyonu
• Kimerik Antijen Reseptörleri: CAR T hücreleri, genetik olarak tasarlanmış yapay T hücresi
reseptörleridir.
• T hücrelerini yönlendirebilir ve tümör antijenlerinin tanınmasını sağlar.
• Teorik olarak, bu modifiye edilmiş hücreler, herhangi bir antijene karşı yönlendirilebilir.
• Hedef tümör hücrelerini öldürme yeteneğini arttırır.
• Aferez yöntemi ile kişinin mononükleer hücreleri toplanır.
• Bu hücreler özel bir merkeze taşınır.
• T hücreleri aktive edilir.
• CAR (tümöre spesifik antijen) kodlayan genetik materyal, vektör vasıtasıyla T hücresi DNA'sına aktarılır.
• CAR T hücreleri terapötik doza ulaşınca dondurulur.
• Güvenlik testleri yapılır.
• Hastanın merkezine gönderilir.
• Hücreler hastaya infüze edilir.
• CAR T hücreleri, tümörlerdeki antijenleri hedefler ve hücreleri yok eder.
TEŞEKKÜRLER
