Akciğer kanserinde tedavi sonuçlarının başarı- sızlığı önemli bir sorundur. En başarılı tedavi yöntemi cerrahi olmasına karşın tüm akciğer kanserlerinin %75-80’i ilk tanı döneminde rezek- siyon şansını yitirmiş durumdadır (1). Küçük hücreli akciğer kanserinde sistemik kemoterapi ile oldukça yüksek yanıt oranları sağlandığı hal- de, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde
(KHOAK) aynı etki sağlanamamıştır. Kombine kemoterapi programlarının, tek ajanlı program- lara göre yanıt oranı ve sağkalım bakımından daha üstün olduğu, en yüksek yanıt oranlarının ifosfamid ile sisplatin veya mitomisinin kombine edilerek uygulandığı kemoterapi programlarında alındığı gösterilmiştir (1,8,18-22).
Kanserinde Mitomisin, İfosfamid ve Sisplatin İçeren Kemoterapi Rejiminin Etkinliğinin Araştırılması #
Rıfat ÖZACAR*, Hatice İVİT*, Mehmet BÖNCÜ*
* İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, İZMİR
ÖZET
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisinde tek ajan olarak en etkili ilaçlar olan mitomisin, ifosfamid ve sisplatinin etkinliğinin saptanması amacıyla 60 KHOAK olgusunda bu ilaçların kombinasyonu uygulanmıştır. Toplam ya- nıt oranı %36.5 olarak bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım yanıt gözlenenlerde %61.5, yanıtsız olgularda %31, progresif grup- ta %20.5 ve tüm grupta %31.5 olarak saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, mitomisin, ifosfamid, sisplatin.
SUMMARY
Mitomycin, Ifosfamide and Cisplatin in Nonsmall Cell Lung Cancer
In an effort to confirm the efficiacy of mitomycine, ifosfamide and cisplatin, 60 evaluable patients with nonsmall cell lung cancer were treated with combination of these drugs. The overall response rate was 36.5%. The 1-year survival of respon- ders was 61.5%, for stationary group was 31%, for progressive group was 20.5% and for the whole group 31.5%.
Key Words: Nonsmall cell lung cancer, mitomycine, ifosfamide, cisplatin.
# Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği (TÜSAD)’nin XXIII. Ulusal Kongresi (11-14 Haziran 1995, İstanbul)’nde sunul- muştur.
Bu çalışmada mitomisin, ifosfamid ve sisplatin- den (MIC) oluşan kombine kemoterapi progra- mının, ileri evre KHOAK’da etkin bir tedavi olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOD
Aralık 1990-Ocak 1997 tarihleri arasında İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastane- si 7A ve 12. servislerinde yatarak KHOAK tanı- sı alan, daha önce hiç tedavi görmemiş, inope- rabl olan veya operasyonu reddeden ancak ke- moterapiyi kabul eden, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün performans statüsüne göre 0, 1, 2 ve 3. derecede yer alan, 70 yaş ve altındaki 60 er- kek hasta çalışmaya alındı. Klinik olarak evre- lendirilmesi tamamlanan olgularda, MIC kemo- terapi programı Tablo 1’de belirtilen dozlarda başlandı.
Kemoterapi programı 3 haftada bir tekrarlandı ve tedavi süresi 6 siklus olarak belirlendi. Her ke- moterapi siklusu öncesinde periferik kan sayımı- na ve kreatinin klerensine bakıldı. Lökosit ≥ 3.0 x 109/L, trombosit ≥ 100 x 109/L ve kreatinin kle- rensi ≥ 50 mL/dak olan olgularda kemoterapi uy- gulandı. Lökosit sayısı ≤ 3.0 x 109/L veya trom- bosit sayısı ≤ 100 x 109/L olan olgularda tedavi siklusu geciktirildi, ardarda olan birkaç gecikme- de ise tedavi dozu 1/3 oranında azaltıldı.
Tedaviye bağlı bulantı ve kusmalar metaklopra- mid ile kontrol altına alındı. Radyolojik yanıt, her kemoterapi siklusu sonrasında ve tedavinin son- landırılmasından 1 ay sonra DSÖ’nün belirlemiş olduğu kriterlere göre değerlendirildi. Yanıtın iz- lenmediği veya tedaviye bağlı tolere edilemez toksik etkilerin ortaya çıktığı olgularda 3. veya 4. siklustan sonra tedavi kesildi.
Yaşam olasılıkları Kaplan-Meier metoduna göre hesaplandı.
BULGULAR
Çalışmaya alınan 34-70 yaş arasındaki (ortala- ma 56.7) 60 erkek olgunun tedaviye yanıtları değerlendirildi. Olguların tedavi öncesi özellikle- ri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Altmış olgunun 30’una 6 siklus, 30’una 4 siklus kemoterapi uygulandı. Tam yanıt %11.5 (7 ol- gu), kısmi yanıt %25 (15 olgu) olmak üzere top- lam yanıt oranı %36.5 bulundu. Olguların
%21.5’inde hastalık stabil, %41.5’inde progresif- ti. Yanıt alınan grupta başlangıç performans sta- tülerinin daha yüksek olduğu görüldü. Kemote- rapi sonrası performans statülerindeki düşme yanıt alınamayan grupta daha fazla oldu. Tedavi öncesi iki gruptaki olguların kiloları arasında fark yoktu. Yanıt alınan olgularda %2.6, diğerle- rinde %4 oranında kilo kaybı oldu.
Olguların histolojik tip, evre ve kemoterapi süre- sine göre yanıt durumları Tablo 3’te gösterilmiş- tir. Yanıt alınan ve alınamayan gruplar arasında histolojik tip dağılımı bakımından anlamlı fark görülmedi. Evre 3B olan olgularda yanıt oranı evre 4 olan olgulara göre daha yüksekti. Evre 4 olguların çoğunluğunda progresif hastalık görül- dü. Evre 1 olgulardan birinde hastalık progresif seyrederken diğer ikisinde regresyon izlendi.
Tablo 2. Olguların tedavi öncesi özellikleri.
Olgu sayısı DSÖ performans statüsü
0 7
1 40
2 11
3 2
Histoloji
Epidermoid 37
Adenokarsinom 6
Adenosquamöz 1
Büyük hücreli 1
Tip tayini yapılamayan 15
Evre
1 3
3B 34
4 16
Evrelendirilemeyen 7
Tablo 1. MIC kemoterapi programı.
Mitomisin 6 mg/m2IV bolus
İfosfamid 3 g/m2IV infüzyon (3 saatte) Sisplatin 50 mg/m2IV infüzyon (1 saatte) Mesna 1.6 g/m2IV bolus
(üç dozda 0, 4, 8. saatlerde)
Sağkalım analizleri, halen takip ettiğimiz veya kemoterapi siklusları tamamlandıktan sonra ke- sin ölüm tarihleri bilinen olgular üzerinde yapıldı.
Yaşam süreleri kemoterapinin başlangıcından ölüm tarihine dek veya çalışmanın sonlandırıldı- ğı Ocak 1997’ye kadar olan süre gözönüne alı- narak hesaplandı. Tüm olguların sağkalımları hesaplandığında, 6 aylık sağkalım %67.5, bir yıl- lık sağkalım %31.5 olarak bulundu. Yanıt alınan 16 olgunun 4’ü halen yaşamakta olup bu grup- ta 6 aylık sağkalım %91, bir yıllık sağkalım
%61.5 olarak bulundu. Yanıt alınamayan olgula- rın stabil hastalık grubunda olanlarında bir yıllık sağkalım %31, progresif olanlarda %20.5 idi.
Hastalığın progresif olduğu olguların tümü çalış- ma sonuna kadar eksitus oldu. Bu grupta orta- lama sağkalım 9.4 ay olarak belirlendi. Yanıt alı- nan olgularda bir yıllık sağkalım, yanıt alınama- yan gruba göre istatistiksel anlamda yüksek bu- lundu (p< 0.05), (Şekil 1).
Evre 3B’de bulunan 28 olguda 6 aylık sağkalım
%90, bir yıllık sağkalım %55 iken evre 4 olan 15 olguda bu rakamlar sırasıyla %65 ve %29 oldu (p< 0.05). Altı siklus kemoterapi verilen olgular- da bir yıllık sağkalım %41 iken 4 siklus verilen- lerde %29 bulundu. İki grup arasında istatistiksel anlamda fark saptanmadı (p= 0.3542).
Tedaviye bağlı olarak orta derecede toksisite gö- rüldü. Olguların %60’ında hafif ve orta derecede bulantı ve kusma görüldü. Yalnız 2 olguda şid- detli bulantı ve kusma oldu. Hematolojik toksisi- te nedeniyle 13 (%21.5) olguda tedavinin birkaç siklusu geciktirildi.
TARTIŞMA
Kanada’da Rapp ve arkadaşları tarafından 1988 yılında yapılan bir çalışmada, ilk kez kemotera- pinin destek tedavisine üstünlüğü objektif olarak gösterilmiştir (9).
1989’da Ganz ve arkadaşları, sisplatin ve vinb- lastin kemoterapisi ile 6 aylık %45 ve bir yıllık
%18 sağkalım elde ettiler (10). Bu sonuçlar da destek tedavisinden anlamlı şekilde üstündü.
KHOAK tedavisinde bugüne dek etkinliği kanıt- lanmış ajanlardan oluşan MIC kemoterapi prog- ramı ile çalışmamızda %32 oranında toplam ya- nıt alındı. Aynı kemoterapi programı ile Giron ve arkadaşları %68, Cullen ve arkadaşları %56, Currie ve arkadaşları %40, Rosell %60 oranında yanıt elde etmişlerdir (5,11-14).
Yapılan çalışmalar, ileri evre KHOAK’da alınan yanıtı ve sağkalımı belirleyen başlıca faktörlerin kemoterapi öncesi performans statüsü, hastalı- Tablo 3. Yanıt oranları.
Yanıt sayısı
Kısmi Tam Toplam Olgu sayısı Oran (%)
Histolojik tip
Epidermoid 10 6 16 37 43
Adenokarsinom 1 0 1 6
Adenosquamöz 1 0 1 1
Büyük hücreli 1 0 1 1
Tip tayini yapılamayan 2 1 3 15
Evre
1 1 1 2 3
3B 11 5 16 34 47
4 2 0 2 16
Evrelendirilemeyen 1 1 2 7
Kemoterapi süresi
6 siklus 8 4 12 30 40
4 siklus 7 3 10 30 33.5
ğın yaygınlığı, metastaz bölgeleri ve yaş olduğu- nu kanıtlamıştır (15). Alınan sonuçların farklı ol- ması olguların tedavi öncesi performanslarının, hastalığın yaygınlığının, metastaz durumunun ve yaş ortalamalarının farklı olmasına bağlanabilir.
Giron ve arkadaşlarının çalışmasına alınan olgu- lar kemoterapi öncesi performans durumları 1 ve 2, uzak organ metastazları ise santral sinir sistemi dışı olarak seçilmiştir. Çalışmamızda ev- re 4 olguların yarısından fazlasında uzak metas- taz bölgesi beyindi. Beyin metastazları çalışma dışı bırakıldığında yanıt oranı %42’ye yüksel- mektedir. Ayrıca Giron ve arkadaşları, yanıt ora- nını yüksek bulmalarına rağmen bir yıllık sağka- lım çalışmamıza benzer bulunmuştur. Cullen ve arkadaşlarının çalışmasında, olguların yarısın- dan fazlası sınırlı hastalık grubundadır. Çalışma- mızda evre 4 olgular değerlendirilmediğinde ya- nıt oranı %52’ye çıkmaktadır. Currie ve arkadaş- larının sonuçları çalışmamıza oldukça yakın ola- rak bildirilmiştir. Yalnız sağkalım değerlerinde çelişki gözlenmektedir. Çalışmamızda progresif hastalık grubunun sağkalım oranı, Currie ve ar- kadaşlarının çalışmasındaki tüm olgulara ait sağkalım oranından daha yüksektir.
İlk tanı dönemindeki tümör büyüklüğü ve yay- gınlığı arttıkça yanıt oranı azalmaktadır. Çalış- mamızda evre 3B ve evre 4 olguların yanıt oran-
larında anlamlı farklılıklar saptanmıştır. Bu fark Goldie ve Coldman tarafından öne sürülen, tü- mör kitlesi arttıkça kemoterapötik ajanlara di- rençli hücre popülasyonunun gelişme riskinin artacağı hipotezine uygundur (16).
ECOG, 1980-1986 yılları arasında 893 akciğer kanseri olgusuna farklı kombine kemoterapi programları uygulamış, bir yıldan uzun sağka- lımı belirleyen önemli bir faktörün tedavi önce- si performans statüsü olduğunu saptamıştır (17). Çalışmamızda performans statüsü 0-1 veya 2-3 olan olguların bir yıllık sağkalımları anlamlı şekilde farklı olarak sırasıyla, %36 ve
%17 olarak bulunmuştur (p< 0.05). Çalışma- mız ile birlikte birçok çalışmada histolojik tipin yanıt oranını etkilemediği görülmüştür.
Sonuçta, evre 3B akciğer kanserli olgularda tümörün kemoterapiye yanıtı oldukça iyidir ve kemoterapi uygulanmalıdır. Evre 4 olgulardan santral sinir sistemi metastazı dışındaki tek or- gan metastazı olanlara kemoterapi verilebilir.
Mevcut kemoterapi ajanlarının kan-beyin bari- yerini terapötik düzeyde geçememesi beyin metastazlı olgularda yanıtı önemli ölçüde dü- şürmektedir. Kemoterapi öncesinde, yaşam kalitesinin bir göstergesi olan performans sta- tüsü değerlendirilerek ECOG’a göre 0-1 olan olgular kemoterapi programına alınmalıdır.
Şekil 1. Yanıt durumuna göre sağkalım zamanı.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Sağkalım (%)
Zaman (ay)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Yanıt alınan Yanıt alınamayan
MIC kombinasyonu KHOAK olgularında etkili bir kemoterapötik olduğunu kanıtlamıştır. Çok yüksek yanıt oranı elde edilememekle birlikte sağkalımı önemli ölçüde arttırmaktadır. Yan etkilerinin tolere edilebilir düzeyde olması da tercih edilmesinin bir nedenidir.
KAYNAKLAR
1. Veeder M, Jett JR, Su JO, et al. A phase III trial of mi- tomycin C alone versus mitomycin C, vinblastin, and sisplatin for metastatic squamous cell lung carcinoma.
Cancer 1992; 70: 2281-7.
2. Wagner H. Rational integration of radiation and che- motherapy in patient with unresectable stage III A or III B NSCLC. Chest 1993; 103: 35-42.
3. Haskell CM. Drugs used in cancer chemotherapy. Can- cer tratment. In: Haskell CM (ed). 3rded. Philadelphia:
W Saunders Company 1990: 44-101.
4. Drings P. European experience with ifosfamide in non- small cell lung cancer. Seminars in Oncology 1989; 16:
22-30.
5. Giron CG, Ordonez A, Jalon I, et al. Combination che- motherapy with ifosfamide, mitomycin, and cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71: 851-3.
6. Paccagnella A, Favaretto A, Brandes A, et al. Cisplatin, etoposide, and ifosfamide in nonsmall cell lung carci- noma. Cancer 1990; 65: 2631-4.
7. Rosell R, Esteve A, Moreno I, et al. A randomized study of two vindesin plus cisplatin-containing regimens with the addition of mitomycin C or ifosfamide in patient with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 1990; 65:
1692-9.
8. Gurney H, Sydney E, Podwell D, et al. Ifosfamide and mitomycine in combination for the treatment of patients with progressive advanced nonsmall cell lung cancer.
Eur J Cancer 1991; 27: 565-8.
9. Rapp E, Pater JL, Willan A, et al. Chemotherapy can pro- long survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer-report of a Canadian multicenter randomi- zed trial. J Clin Oncol 1988; 6: 633-41.
10. Ganz AP, Figlin RA, Haskell CM, et al. Supportive care versus supportive care and combination chemotherapy in metastatic nonsmall cell lung cancer. Cancer 1989; 63:
1271-8.
11. Cullen MH, Joshi R, Chetiyawardana AD, et al. Mitomy- cin, ifosfamide, and cisplatin in nonsmall cell lung can- cer; treatment good enough to compare. Br J Cancer 1988; 58: 359-61.
12. Currie DC, Miles DW, Drake JS, et al. Mitomycine, ifosfa- mide, and cisplatin in nonsmall cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1990; 25: 380-1.
13. Cullen MH. Mitomycin, ifosfamide and cisplatin in nons- mall cell lung cancer. Oncology 1993; 50: 31-4.
14. Rosell R, Maestre J, Font A, et al. A randomized trial of mitomycine/ifosfamide/cisplatin preoperative chemot- herapy plus surgery versus surgery alone in stage III A nonsmall cell lung cancer. Seminars in Oncology 1994;
21: 28-33.
15. Greco FA. The rational for chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Royal society of medicine ser- vices international congress and symposium series, no 150. In: Gralla RJ, Einhorn LH (ed). Nashville, Royal So- ciety of Medicine Services 1989: 95-100.
16. Joss RA, Barki K, Dalquen P, et al. Combination chemot- herapy with mitomycin, vindesin, and cisplatin for non- small cell lung cancer. Cancer 1990; 65: 2426-34.
17. Minna JD, Pass H. Cancer of the lung. In: Devita VT, Hell- man S (eds). Cancer: Principles and practice of oncology.
3rded. Philadelphia: JB Lippincott Company 1989: 591- 687.
18. Crino L, Corgna E, Porrozzi S. A better therapeutic profi- le for the combination of mitomycin-C, ifosfamide and sisplatin (MIC) in advanced nonsmallcell lung cancer: A useful dose-schedule modification. Ann Oncol 1997; 8:
709-11.
19. Palmer AJ, Brandt A. The cost-effectiveness of four sis- platin-containing chemotherapy regimens in the treat- ment of stages III B and IV nonsmall cell lung cancer: An Italian perspective. Monaldi Arch Chest Dis 1996; 51:
279-88.
20. Rosell R, Font A, Pifarre A. The role of induction (neoad- juvant) chemotherapy in stage IIIA NSCLC. Chest 1996;
109(5 Suppl): 102-6.
21. Urban T, Bedin A, Baud M. Efficacy and toxicity of mi- tomycin, ifosfamide, and sisplatin (MIP) in patients with inoperable nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 1996;
14: 109-17.
22. Milroy R, Macbeth F. Neoadjuvant chemotherapy in sta- ge IIIa nonsmall cell lung cancer. Thorax 1995; 50 (Suppl): 25-30.
Yazışma Adresi:
Dr. Rıfat ÖZACAR
İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Yenişehir, İZMİR
