Hangi hastalar fertilite prezervasyonu tedavilerine gidiyor? Meme kanserli hastalarda fertilite prezervasyonunu öngören faktörlerin çok merkezli analizi
Amaç: Meme kanserli hastalarda fertilite koruyucu tedavilere(FPT) gidişi öngörücü faktörleri değerlendirmek
Dizayn: Klinik veri tabanı ikincil analizi
Yer: Üç ayrı akademik fertilite koruma merkezi
Hastalar:2005-2010 yılları arasında fertilite koruyucu tedavilere giren 108 meme kanserli hasta ile tedavi almayan 77 hasta
Asıl sonuç ölçütü: Hastaların demografik ve medikal bilgileri
Sonuçlar: FPT uygulanan hastalar daha yaşlı, daha varlıklı ve daha düşük kanser evreli hastalardı.
Neoadjuvan kemoterapi (NAK) uygulanım oranı FPT uygulananlarda anlamlı olarak daha düşüktü. Yaş, BMI, gelir, kanser evresi, ve merkeze göre veriler ayarlandığında NAK ile FPT arasında negatif korelasyon devam etti (OR 0.091,%95 CI 0.009-0.904). Merkezlere göre hastalara bakıldığında merkez I’deki kadınlarda merkez 2 ve 3’e göre anlamlı oranda daha düşük FPT oranı, düşük parite, yüksek BMI, daha ileri kanser evresi, ve düşük gelir düzeyi vardı. NAK oranları merkez 1’de daha yüksekti.
Çıkarımlar: Her ne kadar yaş, BMI, gelir düzeyi, kanser evresi, merkez ve NAK uygulanımı fertilite koruyucu tedavilere gidişle ilişkili görünseler de içlerinde yalnızca NAK modifiye edilebilir değişkendir.
NAK’ın fertilite prezervasyonu için elde olabilecek zamanı kısıtlaması nedeniyle onkologlar fertilite prezervasyonu ile ilgilenen kadınlarda, NAK’ın yaşam oranlarını açıkça iyileştireceği olgular dışında, adjuvan kemoterapiyi önermeyi düşünebilirler.
Giriş:
Meme kanseri sonrası artan yaşam oranları, embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu gibi fertilite prezervasyonu tedavilerini içeren yaşam kalitesi ile ilgili konuların önemini artırmıştır. Onkologlar hastalarıyla reprodüktif konular hakkında tartışmanın önemi ve uygun olguların fertilite prezervasyonu ile ilgilenen uzmanlara yönlendirilmesi hakkında giderek artan bir farkındalığa ulaşmaktadırlar. Onkologların FPT hakkında görüşmeyi başlatmadaki temel rolleri nedeniyle, Amerikan Klinik Onkologlar Birliği ve Üreme Tıbbı Birliği bu konu hakkında akış şemaları geliştirdi.
Özellikle akış şemaları, onkologların üreme çağında tedavi ettikleri hastalarına infertilite olasılığı hakkında bilgi vermelerini, olası fertilite prezervasyonu yöntemleri hakkında tartışmaya hazırlamalarını veya uygun ve ilgili hastaları üreme tıbbı ile ilgili uzmanlara yönlendirmelerini önermektedir. Günümüzde çoğu akademik merkezde FPT sağlanmaktadır ve yönlendirme ve tedaviyi başlatmak için onkologlar fertilite prezervasyonu uzmanlarıyla birlikte çalışmaktadırlar. Sonuç olarak giderek artan sayıda hasta fertile prezervasyonu uzmanlarına refere edilmektedir. Fakat, refere edilen hastaların tümü FPT’ne gitmemektedirler. Örneğin Avrupa’daki 70 infertilite merkezini içeren yeni yapılan bir çalışma, kemoterapi öncesi fertilite uzmanlarına yönlendirilen meme kanserli hastaların yalnız %7.6’sının FPT aldığını göstermiştir. FPT alması için yönlendirilen hastaların kanser tedavisi sonrası fertiliteleri ile ilgilenen hastalar olduğu düşünüldüğünde başlangıçtaki konsültasyona rağmen sadece küçük bir hasta grubunun FPT alması dikkat çekicidir. FPT alması için hastanın kararını etkileyen birçok faktör vardır. Parite, eğitim durumu, gelir düzeyi, fertilite prezervasyonu olasılıkları
hakkında önceden bilgi sahibi olmanın FPT uygulatma kararını vermede etkili olduğu bulunmuştur.
Kanser tedavi planı (adjuvan veya neoadjuvan kemoterapi), prognoz ve doktorun cesaretlendirmesi gibi diğer faktörler hastanın FPT hakkındaki seçiminde olası etkili olabilirler. Yine de FPT’ lerine giden meme kanserli hastaların karakteristiği ile ilgili veriler sınırlıdır. FPT’e gidişi öngörücü faktörleri anlamak, yardımcı üreme teknikleri kullanımı olasılığını etkileyecek paternleri bulmaya yardımcı olabilir. Bu çalışmanın amacı üç büyük akademik hastanedeki yeni tanı konmuş meme kanserli hastalarda FPT ile ilgili faktörleri belirlemektir.
Materyal ve metod:
Ocak 2005-Aralık 2010 arası, üç ayrı bölgedeki akademik merkezde (merkez 1: North Carolina Üniversitesi, North Carolina; merkez 2: Fertilite Prezervasyonu Enstitüsü, Valhalla, New York; merkez 3: Pennsylvania Üniversitesi, Philadelphia, Pennsylvania) meme kanseri tanılı ve kemoterapi öncesi FP için konsültasyon yapılan hastaların klinik veri tabanlarının sekonder analizi yapılmış. Kabul kriterleri;
yaş≤42, fertilte prezervasyonu konsültasyon ve kemoterapi başlama tarih verilerinin tam oluşu, ve evre I-III hastalık. Hastalarla ilgili demografik ve medikal bilgiler tıbbi kayıtlardan alınmış. Tahmini yıllık gelir, ev adreslerine dayalı gelir vergisi veritabanı aracılığıyla hesaplanmış. Fertilite prezervasyonu tedavilerinden faydalanma oranı, tedavi alan hastaların tüm hasta sayısına bölümü ile hesaplanmış.
Analizlerde ANOVA, t test veya Mann-Whitney U testler ile kategorik verilerde ki kare veya Fisher’s exact test uygulanmış. Çok değişkenli lojistik regresyon, FPT lerine gitmek ile klinik ve tedavi özellikleri arasındaki ilişkiyi saptamada kullanılmış.
Sonuçlar:
236 hasta için konsültasyon ve kemoterapi başlama net tarihleri elde olmuş. Bunlardan 51’i çalışma dışı bırakılmış ( 33’ü 42 yaş üstü, 11’i evre 0, 2’si evre IV, 5’inde evreye ulaşılamamış). 185 hasta çalışma kriterlerine uygun saptanmış. Bu hastaların 36’sı merkez 1’den, 116’sı merkez 2’den ve 33’ü merkez 3’ten imiş. Total 185 hastanın 108’inde (%58.4) FPT uygulanmış. Tek değişkenli analizde FP olan grubun olmayan gruba göre daha düşük BMI’lı, daha varlıklı ve daha düşük kanser evreli olduğu saptanmış. NAK uygulanım oranı FPT uygulanan grupta daha anlamlı olarak daha düşük saptanmış.
Yaş, parite, BRCA mutasyon durumu, infertilite öyküsü, meme/over kanseri için aile öyküsü, hormon reseptör durumu gruplar arasında farklı bulunmamış. Sigorta kapsamı altında olmak ve partner olması durumu iki grup arasında farklı bulunmamış. 108 hastanın 90’nında (%83.3) embriyo kriyoprezervasyonu, 10’unda oosit kriyoprezervasyonu (%9.3) ve 8’inde (%7.4) her iki uygulama birden yapılmış . Grubun 97’sinde(%89.8)ovaryan stimülasyon letrozol-gonadotropinle, 7’sinde(%6.4) antagonist protokolü ve 4’ünde (%3.7)luteal faz long protokolle yapılmış. Merkez 1 ve 3 te letrozol- gonadotropin protokolü prensip olarak estojen reseptör pozitif olanlarda verilirken, merkez 2 de reseptör durumu bakılmaksızın kullanılmış. Merkez 1 deki hastalar içinde merkez 2 ve 3’e kıyasla belirgin olarak daha az oranda nullipar kadın (%50-%87.1 ve %89.5 p=0.009) ile daha az FPT kullanımı (%27.8-%70.7 ve %48.5 p<0.001) izlenmiş. Merkez 2 ile karşılaştırıldığında merkez 1 ve 3’teki hastalar daha genç ve daha düşük gelir seviyeli imiş. Lenf nodu tutulumu ve NAK uygulanımı merkez 1 de anlamlı olarak daha yüksekmiş. Dondurulan oosit ve embryo sayıları gibi IVF sonuçları merkezler arasında farklı değilmiş. Figür 1 de; NAK alanlarda FP için konsültasyon ile kemoterapi başlanması arasında ortalama 14 gün (6-26 gün) izlenirken, tersine cerrahiyi öncelikli olanlarda süre 55 gün gösterilmekte. NAK alan 19 hasta içinde sadece merkez 2 deki 1 hasta FPT’e gitmiş. Çoklu değişkenli lojistik regresyon analizinde BMI, gelir durumu, merkez ve evre için düzenleme sonrasında da olmak
üzere NAK ile FPT arası negatif ilişkinin devam ettiği gözlenmiş (OR 0.091 %95 CI0.009-0.904). FP konsültasyonu ile oosit toplama arası ortalama süre 32 gün (9-69 gün) saptanmış.
Tartışma:
Bu çok değişkenli analizde, FPT’e gitme olasılığı ile ilişkili değişkenleri araştırdık. BMI, gelir durumu, kanser evresi, merkez ve NAK uygulanımı FPT’e gitme olasılığını predikte ediyor görünüyor. İlginç olarak NAK almak, diğer anlamlı değişkenler kontrol edildiğinde bile FPT’e gitmeme ile ilişkiliydi.
Merkezlere göre öngörücü faktörler değişti; merkez 1; merkez 2 ve 3 ile karşılaştırıldığında en yüksek NAK uygulanım oranı ile en düşük FPT kullanımına sahipti. FPT ‘den faydalanma ile ilişkili birçok faktör saptandığı bildiriliyor. İlki, FPT grubunda BMI daha düşük saptanması, ikinci olarak daha yüksek gelir durumu saptanmış. Sigorta kapsamında olmayan veya düşük gelir seviyeli hastalarda maddi nedenler etkili olabilir. Üçüncü olarak daha ileri evredeki hastalar daha az oranda FPT ‘e gidiyorlar, bu hastalar kanser tedavilerine daha çabuk başlamak durumunda olabilirler ve/veya yaşam kalitesi konularında daha az ilgili olabilirler. Dördüncü olarak her merkezin FPT yararlanımı oranları farklı idi. Bu durumu değerlendirirken pek çok faktör düşünülmelidir. Örneğin her merkezin doktorları hastalarına farklı yollarla danışmanlık veriyor olabilirler. Ek olarak her merkezin NAK uygulanım oranı farklı idi (NAK, merkez 1’de çoğunlukla çalışma protokolü altında uygulanmıştı). Beşinci olarak FPT grubundaki hastaların daha ileri yaşta oldukları saptandı. Burada, genellikle, daha ileri yaşta finansal olarak veya ilişki durumları açısından daha stabil olmaları ve bu nedenle FPT’nin bu yaş grubunda daha uygulanabilir bir seçenek olması speküle edilebilir. Ek olarak parite durumu FPT grubunda daha düşük olma eğilimindeydi(p=0.5). Bu bulgu kanser tedavileri sırasında çocuksuz olan kadınların FP konsültasyonu ve tedavilerine daha fazla gitmelerini rapor eden çalışma sonuçları ile benzerdi. En yeni bulgularımızdan biri NAK’ın zaman darlığı, güvenlik endişesi veya NAK alan hasta karakteristikleri ile ilgili olabilecek şekilde, FPT için, diğer anlamlı değişkenlerin ayarlanmasından sonra bile devam eden negatif bir prediktör olması idi. Öncelikle tanı ile NAK arasında kısa zaman aralığı vardır. Genellikle NAK daha ileri evreli hastalarda tercih edilir ve kanser tanısından hemen sonra tedaviye başlanır. Bu durumda, bu hastalarda ovaryan stimülasyon için kısa bir zaman aralığı olacaktır. Çeşitli çalışmalarda meme kanseri cerrahisi ile adjuvan kemoterapi arası süre 12 hafta içinde oldukça, daha kısa zaman aralığıyla karşılaştırıldığında sağkalım ve rekürrens üzerine olumsuz bir etki gösterilmemiştir. Fakat, günümüzde meme kanserli hastalarda NAK başlanmasını geciktirmenin tedavi sonuçlarına etkisi ile ilgili çalışma bulunmamaktadır ve bizde FPT için NAK’ı geciktirmeyi önermiyoruz. Verilerimizde FP için konsültasyon ile NAK başlanması arası süre ortalama 14 gün idi. Optimal FPT protokolünün yaklaşık 2 hafta sürdüğü ve başlamanın siklus gününe bağlı olduğu düşünüldüğünde 14 gün yetersiz bir süre gibi görünmektedir. Fakat, NAK tedavisine giden hastalarda kanser tanısı ile FP için konsültasyona kadar geçen ortalama süre 18 gün idi, bu da hasta daha erken refere edilseydi (örn;tanıdan hemen sonra), NAK tedavisi öncesi kemoterapiyi geciktirmeden FP için yeterli süre olabileceğini göstermektedir.
Verilerimizde, NAK öncesi sadece bir hastada FP uygulanmıştı ve kanser tanısından sadece 3 gün sonra refere edilmişti. Lee ve ark. çalışmalarındaki kanserli hastaların erken refere edilmesinin yararlılığını gösteren çalışma vurgulanıyor. Bu çalışma sadece fertilite prezervasyonu için konsülte edilen hastaları içermektedir oysa NAK planlanan ve zaman kısıtlığı nedeniyle fertilite prezervasyonu düşünmeyen veya tedavi eden onkologlar tarafından refere edilmeyen çok sayıda hasta olması mümkündür.
NAK’ın FPT üzerine negatif predikte edici etkisi ile ilgili bir başka olasılık güvenlikle ilgili endişeler olabilir. Günümüzde meme kanserli hastalarda FPT’nin güvenirliğini araştıran sadece bir çalışma
vardır. Bu çalışma, cerrahi sonrası adjuvan KT alan ve letrozole-gonadotropin protokolü ile FPT uygulanan hastalarda rekürrens riskinde artış olmadığını (Hazard ratio 0.56, %95 CI 0.17-1.9)ve her ne kadar overall sağkalım rapor edilmese de, relaps-free sağkalımda bir farklılık olmadığını (P=0.36) göstermiştir. Medyan takip süresi FPT grubunda 23.4 ay (7.5-63.6) VE FPT almayan grupta 33.05 ay (4.5-63.6) idi. Fakat NAK alan hastalardaki FPT ile ilişkili risk bilinmemektedir. Meme kanserli hastalarda NAK başlamadan önce FPT uygulanabilirliği ve güvenirliği ile ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuçta NAK gerektiren hastaların karakteristikleri FPT ile negatif ilişkiyi açıklayabilir. NAK genellikle inoperabl inflamatuar veya lokal ileri evre (evre III a ve üzeri) hastalarda avantajları nedeniyle tercih edilen bir tedavidir. Bu hastalarda inopere kanserin cerrahi çıkarıma aday hale getirebilmesi, klinik olarak okkült mikrometastazları hedeflemesi ve doğal intakt vaskülerite ile sitotoksik ajanın tümöre ulaşımının sağlanması avantajlarıdır. Ek olarak çeşitli çalışmalarda, inflamatuvar veya lokal ileri evre meme kanseri olan hastalarda yalnız cerrahiyle karşılaştırıldığında sonuçların belirgin olarak daha iyi olduğu gösterilmiştir. NAK’ın ileri evre hastalarda tercih edilmesi nedeniyle, verilerimizde NAK’ın FPT için negatif prediktör olması, prognozu kötü olan ileri evre hastaları tedavi eden onkologların fertilite konusunu görüşmeyi ertelemeleri ile ilgili olabilir. Fakat, çokludeğişkenli regresyon analizinde kanser evresi ve diğer anlamlı prediktif faktörlerin kontrolünden sonra bile NAK, FPT’e gidişte bağımsız olarak negatif ilişkiye sahipti. Bir başka ilginç bulgu, merkez 1’de düşük evre hastalarda bile NAK uygulanımı yaygındı ve araştırma protokolü altında uygulanıyordu. Bu merkezde NAK uygulanan hastaların yalnızca %35.2’si bilinen NAK uygulanım kriterlerini (inopere inflamatuvar veya lokal ileri evre) karşılıyordu. Diğer yandan, NAK merkez 2 ve 3’te sadece ileri evre hastalarda uygulanmıştı, 3 hasta NAK aldı, tümü evre III idi, lenf nodu tutulumu ile birlikte büyük tümöre sahiplerdi (4-6 cm). Bu verilerle, NAK’ın meme kanserli hastalarda FPT için bağımsız bir negatif prediktör olduğu sonucuna vardık. Çalışmamız birçok nedenle özgündür. Bu çalışma, meme kanserli hastalarda FPT uygulanımını predikte eden değişkenlerin araştırıldığı ilk çalışmadır. Her ne kadar birkaç çalışmada fertilite prezervasyonu için konsülte edilen hastaların karakteristikleri değerlendirilse de, tedaviye gidişi predikte eden faktörler araştırılmamıştır. İkinci olarak, bu çalışma üç ayrı yerdeki, üç ayrı akademik hastaneyi içeren çok merkezli bir çalışmadır. Bu durum, çalışmamızda çok çeşitli sosyodemografik geçmişi olan hastaları değerlendirmeyi sağlamıştır. Üçüncü olarak, FPT tanımını embryo ve/veya oosit dondurma olarak sınırladık ve FPT’lerinin %90’ından fazlasında embriyo dondurma uygulandı. Embriyo kriyoprezervasyonunun, kanser hastalarında fertilite prezervasyonu için en kabul gören yardımcı üreme tekniği olması nedeniyle, bunun çalışma için anlamlı bir sonuç olduğuna inanıyoruz. Diğer çalışmalarda, GnRH agonist tedavisi ve ovaryan doku dondurulması gibi fertilite şansını artırdığı henüz kanıtlanmamış deneysel fertilite prezervasyonu teknikleri uygulanımı değerlendirmelere dahil edilmişlerdi.
Çalışmamızın bir takım kısıtlamaları vardı. Retrospektif bir çalışma olması nedeniyle, hastaların FPT’e gidiş kararına katkıda bulunan spesifik nedenler tam olarak belirlenememiştir. Bir başka sınırlama da, yıllık gelir ve sigorta bilgilerinin hastaların posta kodlarına dayanılarak hesaplanmasıydı ki doğruluğu sınırlandırabilir. Eğitim düzeyi ve hastaların fertilite prezervasyonu seçeneklerini kavramaları gibi diğer değişkenler yoktu. Farklı merkezlerdeki kanser tedavileri ve onkoloji yaklaşımlarındaki birtakım farklılıkları değerlendirmek zordur ve FPT’e gidiş kararını etkileyebilir.
Bilgilerimize göre, bu çalışma, meme kanserli hastalarda FPT’e gidişi öngören faktörleri gösteren ilk çok merkezli çalışmadır. Özellikle, bu çalışmada ilk kez NAK uygulamasının FPT üzerine bağımsız negatif bir prediktör olduğunu rapor ediyoruz. NAK, FPT için gerekli zamanı kısıtlar. Dikkatte değer şekilde her ne kadar BMI, gelir durumu, kanser evresi ve NAK uygulanımı FPT’e gidiş olasılığını
öngörür olsa da bunların içinde NAK belirli grup hastada, tek, modifiye edilebilir faktördür. NAK uygulanımı merkezler arası farklılık gösterir; merkez 1 de araştırma protokolü altında daha yaygın kullanımı vardı ve NAK alan birçok hasta erken evre (evreI-II) idi. Her ne kadar, NAK ile mastektomi yerine lumpektomi uygulanım seçeneği sağlanabilse de, NAK’ın adjuvan kemoterapi ile karşılaştırıldığında sağ kalım oranları üzerine ek yararlılığı olmadığı gösterilmiştir. NAK’ın açıkça sağkalım oranlarını artırdığı olgular dışında, onkologlar fertilite prezervasyonu ile ilgilenen kadınlarda NAK yerine adjuvan kemoterapiyi önermeyi düşünebilirler. Kemoterapi öncesi cerrahi, bu hastalarda FPT ‘e yönlenim için yeterli zamanı veren bir seçenek olabilir.
Sonuç olarak, çeşitli faktörlerin FPT’e gidişle ilgili olduğunu ve NAK uygulanımının bunlar içinde tek modifiye edilebilir ve bağımsız bir negatif prediktör olduğunu saptadık. Bu faktörlerin anlaşılması, onkologlar ve fertilite prezervasyonu uzmanlarına, hastaları daha hedefe yönelik danışmanlıkta ve tedavilerdeki olası düzenlemelerle FPT seçeneklerini maksimalize etmede yararlı olabilir.
