Antiviral Tedavinin De¤erlendirilmesi #
Özgür GÜNAL, Kenan HIZEL, Özlem GÜZEL, Murat D‹ZBAY, Fatma ULUTAN, Dilek ARMAN
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
ÖZET
Kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu tedavisinde interferon (IFN) ve nükleozid analoglar› olan lamivudin (LAM) ve adefovir (ADV) kullan›lmaktad›r. Bu çal›flmada, hepatit B virüsü (HBV)’ne ba¤l› kronik hepatit tan›s›yla en az bir y›l tedavi alan hastalar›n virolojik yan›tlar› de¤erlendirilmifltir. Çal›flmaya 42 (35 erkek, 7 kad›n) hasta al›nm›flt›r.
Bu hastalar›n 17 (%40.5)’si HBeAg pozitif, 25 (%59.5)’i HBeAg negatif idi. HBeAg pozitif 17 hastan›n alt›s› IFN, alt›s› LAM, biri IFN + LAM, dördü ADV tedavisi kullanm›flt›r. On ikinci ayda HBV-DNA’s› negatifleflen hasta say›lar›
s›ras›yla 4, 3, 0 ve 1 olarak bulunmufltur. HBeAg negatif 25 hastan›n alt›s› IFN, 10’u LAM, üçü IFN + LAM ve alt›s›
ADV tedavisi kullanm›flt›r. On ikinci ayda HBV-DNA’s› negatifleflen hasta say›lar› s›ras›yla 5, 10, 3 ve 6 olarak bu- lunmufltur. Sonuç olarak, tedavi sonuçlar›na bak›ld›¤›nda kullan›lan tedavi seçenekleri aras›nda hasta say›s› az ol- makla birlikte anlaml› bir fark olmad›¤›, IFN ve oral antivirallerin 12. ay›n sonunda benzer yan›t oran› verdi¤i göz- lenmifl, kronik hepatitli hastalarda tedavi karar›n›n bireysel temelde ele al›nmas› gerekti¤i düflünülmüfltür.
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, tedavi, interferon, lamivudin, adefovir.
SUMMARY
The Evaluation of Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B
Currently, interferon (IFN) and nucleoside analogues (lamivudin-LAM and adefovir-ADV) are used in the treatment of chronic hepatitis B infection. In this study; virologial responses of the patients who have taken at least one year treatment because of chronic hepatitis B were evaluated. Fourty-two patients (35 male, 7 female) were involved in this study. Of these patients, 17 (40.5%) were HBeAg positive, 25 (59.5%) were HBeAg negative. Of 17 HBeAg po- sitive patients; six of them were treated with IFN, six with LAM, one with IFN + LAM, and four with ADV. On 12th month, the rate of negative HBV-DNA levels of these patients were found as 66%, 50%, 0%, 25%, respectively. Of 25 HBeAg negative patients; six of them were treated with IFN, 10 with LAM, three with IFN + LAM, and six with ADV.
On 12thmonth, the rate of negative HBV-DNA levels of these patients were found as 83%, 100%, 10%, 100%, res- pectively. In conclusion, although the number of the patients in the study is low, there was not significantly diffe- rence among the treatment options used. Similar therapeutic responses were observed with both IFN and oral an- tiviral agents at the end of one year. Adverse effects of IFN, and some conditions such as uncertainty of duration of
G‹R‹fi
Kronik hepatit B (KHB) infeksiyonu siroz, hepato- selüler karsinom (HSK) ve ölüme yol açan önemli bir hastal›kt›r. Dünya nüfusunun %5’i hepatit B vi- rüsü (HBV) tafl›y›c›s›d›r ve KHB infeksiyonu Dün- ya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) taraf›ndan ölüm nedenleri aras›nda dokuzuncu s›rada gösterilmektedir (1).
Asya, Afrika ve Pasifik k›y›lar›nda HBV’ye ba¤l›
hastal›klar en önemli üç ölüm nedeninden biridir (2). Ülkemizde toplumun genelinde yap›lan tara- malarda HBsAg pozitifli¤i %1.7-21 aras›nda bulun- mufltur (3). Yine ülkemizde yap›lan çal›flmalarda, en yüksek oranda (%8.6) kronik HBV infeksiyonu 40-59 yafl aras› erkeklerde görülmüfltür (4).
Virüsün moleküler yap›s›n›n çözülmesiyle tedavi alan›nda son y›llarda önemli aflamalar kaydedil- mifltir (5). Tedavide amaç viral replikasyonun bask›lanmas›, siroz ve HSK gibi komplikasyonlar geliflmeden önce karaci¤er hastal›¤›nda remisyon sa¤lanmas›d›r. KHB tedavisinde interferon (IFN) ve nükleozid analoglar› olan lamivudin (LAM) ve adefovir (ADV) kullan›lmaktad›r (6). Önümüzdeki y›llarda tenofovir ve entekavir gibi yeni nükleozid analoglar›n›n da kullan›lmaya bafllanmas›yla te- davi seçeneklerinin artaca¤› düflünülmektedir.
Bu çal›flmada, HBV’ye ba¤l› kronik hepatit tan›- s›yla en az bir y›l tedavi alan hastalar›n virolojik yan›tlar› de¤erlendirilmifltir.
MATERYAL ve METOD
Çal›flmada alt› ay süresince HBsAg pozitif, alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi normalin üst s›n›-
r›ndan en az 1.5 kat yüksek, polimeraz zincir re- aksiyonu (PCR) ile HBV-DNA pozitif (HBeAg pozi- tiflerde > 100.000 kopya/mL, HBeAg negatiflerde
> 10.000 kopya/mL) olan ve histopatolojik olarak kronik aktif hepatit tan›s› alan hastalar geriye dö- nük olarak de¤erlendirildi.
Hastalar bir y›l boyunca tek bafl›na IFN (9 MU haf- tada üç kez), IFN (9 MU haftada üç kez) ile LAM (100 mg/gün) birlikte, tek bafl›na LAM (100 mg/gün) veya ADV (10 mg/gün) tedavisi ald›. Has- talar›n ald›klar› tedavinin üçüncü ve 12. ay›ndaki viral yan›tlar› de¤erlendirildi. IFN tedavisi alan hastalar›n tedavisi 12. ayda sonland›r›ld› ve tedavi bitiminden alt› ay sonraki (kal›c› yan›t) HBV-DNA yan›tlar› kaydedildi. ADV ve LAM alan hastalarda ise tedaviye 12. aydan sonra da devam edildi.
BULGULAR
Kronik aktif hepatit tan›s› alan 42 [35 (%83) erkek, 7 (%17) kad›n] hastan›n yafl ortalamas› 33.5 (yafl aral›¤› 18-62) idi. Bu hastalar›n 17 (%40.5)’si HBe- Ag pozitif, 25 (%59.5)’i HBeAg negatif idi. Hastala- r›n hastal›k süreleri ve aile öyküleri hakk›nda gü- venilir bilgilere ulafl›lamam›flt›r. Hastalar›n altta yatan ek bir hastal›klar› ve alkol kullan›m öyküle- ri ise bulunmamaktad›r.
HBeAg pozitif 17 hastan›n alt›s› IFN, alt›s› LAM, bi- ri IFN + LAM, dördü ADV tedavisi alm›flt›. On ikin- ci ayda HBV-DNA’s› negatifleflen hasta say›lar› s›- ras›yla 4, 3, 0 ve 1 olarak bulunmufltur. Bu hastala- r›n HBV-DNA negatifleflme say›lar› ve tedavi sonu biyokimyasal yan›tlar› Tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 1. HBeAg pozitif hastalarda HBV-DNA negatifleflme say›lar› ve biyokimyasal yan›tlar.
Viral yanıt Biyokimyasal yanıt
Kalıcı yanıt*
Tedavi Hasta sayısı 3. ay 12. ay (Tedavi sonu 6. ay) 12. ay (Tedavi sonu 6. ay)*
IFN 6 4 4 4 3 2
LAM 6 2 3 - 4 -
IFN + LAM 1 0 0 0 0 0
ADV 4 1 1 - 1 -
* IFN için.
antiviral treatment and development of resistance led us to consider that the decision of treatment in patients with chronic hepatitis had to be chosen on individuals base.
Key Words: Chronic hepatitis B, treatment, interferon, lamivudine, adefovir.
#Bu çal›flma, VIII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi (2-5 Eylül 2006, Antalya)’nde poster olarak sunulmufltur.
HBeAg pozitif hastalar›n üçünde IFN ve IFN + LAM tedavileri sonras›nda relaps geliflmesi üzerine ADV tedavisi bafllanm›flt›r. Bu hastalar›n ikisinde ADV tedavisine klinik yan›t al›nm›fl iken, bir has- tada ADV tedavisine yan›t al›namam›fl ve tedavisi kesilmifltir. Bafllang›ç tedavisi olarak ADV baflla- nan bir hastada ise 12. ayda viral yan›t al›namaz- ken, tedavinin 18. ay›nda viral yan›t al›nm›fl ve te- davisine devam edilmifltir.
HBeAg negatif 25 hastan›n alt›s› IFN, 10’u LAM, üçü IFN + LAM ve alt›s› ADV tedavisi kullanm›flt›r.
On ikinci ayda HBV-DNA’s› negatifleflen hasta sa- y›lar› s›ras›yla 5, 10, 3 ve 6 olarak bulunmufltur.
Bu hastalar›n HBV-DNA negatifleflme say›lar› ve tedavi sonu biyokimyasal yan›tlar› Tablo 2’de görülmektedir.
HBeAg negatif hastalar›n birinde IFN sonras› kal›- c› yan›t al›namam›fl, tedavisi IFN + LAM olarak dü- zenlenmifl ve viral yan›t al›nm›flt›r. Bir hastada ise IFN + LAM tedavisi sonras› relaps geliflmesi nede- niyle ADV tedavisine geçilmifl ve viral yan›t al›n- m›flt›r. Bu hasta da ADV kullanan hastalar aras›n- da çal›flmaya dahil edilmifltir.
Tedavi sonunda HBeAg pozitif hastalardan IFN kullanan iki hastada, LAM kullanan iki hastada ve ADV kullanan iki hastada HBeAg serokonversiyo- nu gözlenmifltir. Tedavi sonunda HBsAg serokon- versiyonu veya negatifleflmesi hiçbir hastada tes- pit edilmemifltir.
‹laç yan etkilerine bak›ld›¤›nda, tek bafl›na IFN ya da IFN içeren kombinasyon tedavisi alan hasta- larda en s›k s›ras›yla; halsizlik, lökopeni, miyalji, kafl›nt›, ifltahs›zl›k, bulant›, saç dökülmesi, atefl, libido kayb› ve oral aft olarak saptanm›flt›r. Oral antiviral kullanan hastalarda ise; halsizlik, ifltah- s›zl›k, miyalji ve kilo kayb› gibi yan etkiler saptan- m›flt›r. Hastalardaki yan etkiler ve görülme s›kl›k- lar› Tablo 3’te görülmektedir.
TARTIfiMA
Akdeniz ülkelerinde s›k rastlanan prekor mutant kronik HBV infeksiyonlar›nda anti-HBe varl›¤›na karfl›n viral replikasyon ve karaci¤er hasar› de- vam etmektedir. Prekor mutant kronik HBV gelifl- mesine katk›da bulunan olas› faktörler; HBV’nin vertikal bulaflmas›, infeksiyon süresinin uzun ol- mas› ve cinsiyetin erkek olmas›d›r (7). Bizim ça- l›flmam›zda da ülkemizin co¤rafi konumuna uy- gun olarak prekor mutantlar daha s›k saptanm›fl- t›r. Toplam hasta say›m›z›n 17 (%40.5)’sini HBeAg pozitif, 25 (%59.5)’ini HBeAg negatif olgular olufl- turmaktayd›. Tedaviye yan›tlar› farkl› olabilece-
¤inden, her iki grubu ayr› de¤erlendirmeyi uygun gördük. Ülkemizden bildirilen çal›flmalara benzer, ancak yurt d›fl› çal›flmalardan farkl› olarak, çal›fl- mam›zda HBeAg negatif hastalardaki tedavi yan›t›
Tablo 2. HBeAg negatif hastalarda HBV-DNA negatifleflme say›lar› ve biyokimyasal yan›tlar.
Viral yanıt Biyokimyasal yanıt
Kalıcı yanıt*
Tedavi Hasta sayısı 3. ay 12. ay (Tedavi sonu 6. ay) 12. ay (Tedavi sonu 6. ay)*
IFN 6 6 5 5 3 2
LAM 10 7 10 - 7 -
IFN + LAM 3 3 3 2 3 2
ADV 6 5 6 - 2 -
* IFN için.
Tablo 3. Hastalardaki yan etkiler ve görülme s›kl›¤›.
Görülme sıklığı Yan etki IFN (16) Oral antiviral (26)
Halsizlik 8 5
Lökopeni 5 -
Kaşıntı 4 -
Miyalji 4 1
İştahsızlık 3 5
Bulantı 3 -
Saç dökülmesi 3 -
Ateş 2 -
Libido azalması 1 -
Oral aft 1 -
Kilo kaybı - 1
mutant olmayanlardan (HBeAg pozitif) daha yük- sek saptanm›flt›r (8,9). Bu durum, hasta say›m›z›n az olmas› nedeniyle flüpheli karfl›lanmakla birlik- te, ülkemize özgü bir alt türün olabilece¤i uzak bir düflünce olarak akla gelebilir ve daha genifl çapl›
çal›flmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
Günümüzde kronik viral hepatitlerin standartlafl- m›fl ve tüm dünyada kabul görmüfl tedavi flekli IFN’dir. IFN’ler vücudumuzda do¤al olarak oluflan endojen glikoproteinlerdir. Virüs infeksiyonlar›na yan›t olarak hücrelerde üretilirler. IFN-α, IFN-βve IFN-γolmak üzere üç tipi vard›r. Viral hepatitlerin tedavisinde kullan›lan, IFN-α’d›r. IFN hem RNA hem de DNA hepatit virüslerinin replikasyonunu engeller. Bu etkisini; virüsün hücreye yap›flmas›- n›, k›l›f›n› b›rakmas›n› inhibe ederek ve antiviral ürünleri hücrelere tafl›yan ribonükleaz ve prote- inleri indükleyerek gösterir (10). IFN’nin belirti- len bu etkilerine karfl›n 10 y›l› aflk›n süredir KHB hastalar›ndaki tedavi baflar›s› ancak %30-35 ora- n›nda görülmektedir (11). Ülkemizde yap›lan ça- l›flmalarda KHB infeksiyonunda IFN monoterapi- sinin sonuçlar› çok farkl›d›r. Bu çal›flmalarda te- davi sonu viral yan›t %36.4-60.4 aras›nda de¤ifl- mektedir (12). Bizim çal›flmam›zda, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavi sonu viral ya- n›t say›lar› s›ras›yla alt› hastan›n 4 (%67)’ü ve alt›
hastan›n 5 (%83)’i olarak saptanm›flt›r. Çal›flma- m›zda sonuçlar›n daha iyi ç›kmas›n›n hasta say›s›- n›n az olmas›yla iliflkili olabilece¤i düflünülmüfltür.
LAM, bir sitozin analo¤udur. Monofosfat formu HBV-DNA’ya eklenerek zincir sentezini sonland›- r›r. IFN’den farkl› olarak, LAM tedavisi s›ras›nda HBV-DNA ve ALT azalmalar› nispeten efl zamanl›- d›r; sirotik hastalarda rahatl›kla kullan›labilir (13). Yap›lan çal›flmalarda bir y›l süreyle LAM kul- lanan hastalarda tedavi sonu yan›t oranlar› yakla- fl›k olarak %65 bulunmufltur (14). Bizim çal›flma- m›zda LAM kullanan HBeAg pozitif alt› hastan›n 3 (%50)’ünde, HBeAg negatif 10 hastan›n tamam›n- da (%100) tedavi sonu yan›t saptanm›flt›r. LAM te- davisinin uzun dönem etkinli¤i çok iyi bilinme- mekle birlikte, iki y›l veya daha uzun süreli teda- vi rejimleri daha güvenli ve yüksek yan›t oranlar›
sa¤lamaktad›r (15). Bu nedenle biz de, hastalar›- m›z›n tedavisini 12. ayda kesmeyerek devam et- tirdik. Ancak, LAM’›n uzun süre kullan›m›nda en önemli sorunlardan biri, direnç geliflimidir. Çeflit- li çal›flmalar LAM kullanan hastalar›n %8-17'sinde HBV-DNA'n›n yeniden pozitifleflti¤ini göstermek-
tedir (16,17). Direnç genellikle tedavinin alt›nc›
ay›ndan sonra geliflmektedir. Direnç, LAM kulla- nan hastalarda özellikle pol geninin YMDD moti- findeki mutasyonlar sonucu olmaktad›r (18).
LAM’a karfl› zaman içinde geliflen bu direncin önümüzdeki y›llarda bu ilac›n kullan›m›nda en büyük sorun olaca¤› aç›kt›r. Direnç sorununu afl- mak ve tedavi baflar›s›n› art›rmak amac›yla IFN ve LAM’›n birlikte kullan›m› denenmifl, ancak tekli ilaç tedavilerine bir üstünlü¤ü olmad›¤› saptan- m›flt›r (6,8). Bizim çal›flmam›zda da hasta say›s›
az olmas›na karfl›n, tek bafl›na IFN alanlarla ben- zer yan›t oranlar› gözlenmifltir. LAM tedavisi alan hasta grubumuzda bir y›ll›k tedavi sonunda di- renç geliflimi ise saptanmam›flt›r.
ADV dipivoksil, antiretroviral etkili bir revers transkriptaz inhibitörü (nükleozid)’dür. Adeno- zin monofosfat›n fosfonat nükleotid analo¤u olan ADV’nin oral etkili prodrogudur. Ba¤›rsaklardan h›zla aktif metaboliti olan ADV’ye çevrilir (13).
Hepadnavirüs, retrovirüs ve herpes virüslerinde DNA polimeraz› önemli oranda kompetetif olarak inhibe ederek DNA’n›n zincirini sonland›r›r ve vi- ral replikasyona engel olur. HBeAg pozitif kronik aktif hepatitli 515 hastada yap›lan randomize ça- l›flmada ADV 10 mg/gün, 30 mg/gün ve plasebo grubunun 48 haftal›k tedavi için karfl›laflt›r›ld›¤›
bir çal›flmada, tedavi sonu HBV-DNA negatiflefl- mesi s›ras›yla %21, %39 ve %0 olarak bildirilmifl ve plasebo grubuna göre anlaml› fark bulunmufl- tur (19). HBeAg negatif kronik aktif hepatitli 185 hastada 48 haftal›k ADV tedavisinin plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤› baflka bir çal›flmada ise tedavi so- nu HBV-DNA negatifli¤i %51’e karfl›l›k %0 bulun- mufl ve fark›n istatistiksel olarak anlaml› oldu¤u belirtilmifltir (20). Tedavi öncesi ALT seviyesi dü- flük, hepatik aktivite indeksi düflük ve HBV-DNA seviyesi yüksek olan hastalarda tedaviye cevap oranlar› düflük olmaktad›r (21). Çal›flmam›zda ADV tedavisi alan hastalarda, 12. ayda viral yan›t say›lar› HBeAg pozitif dört hastan›n 1 (%25)’i, HBeAg negatif alt› hastan›n tamam› (%100) olarak saptanm›flt›r. Yap›lan bir çal›flmada, HBeAg nega- tif hastalarda 144 hafta süreyle ADV kullan›m›n›n daha k›sa süreli kullan›mlara oranla daha baflar›- l› sonuçlar verdi¤i belirtilmifltir (22). Bizim çal›fl- mam›zdaki hastalarda da ADV tedavisi 12. ayda sonland›r›lmay›p sürdürülmüfltür.
Tedaviye yan›t al›namayan hastalar›n hepsi erkek olup, tedavi süresi ve ilaç dozlar›na uyum göster- dikleri gözlenmifltir. Tedavi sonuçlar›na bak›ld›-
¤›nda, kullan›lan tedavi seçenekleri aras›nda has- ta say›s› az oldu¤u için istatistiksel de¤erlendir- me yap›lamamakla birlikte, farkl›l›k gözlenmemifl- tir. IFN ile LAM ve ADV’nin 12. ay›n sonunda ben- zer yan›t oran› verdi¤i gözlenmifltir. Çal›flmam›z- da LAM ve ADV kullanan hastalar›n tedavilerinin halen devam etmesi nedeniyle kal›c› viral yan›t (KVY) de¤erlendirilememifltir.
Sonuç olarak, KHB tedavisinde kullan›lan ilaçla- r›n benzer baflar› göstermesi nedeniyle tedavi ka- rar› bireysel ele al›nmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Taşova Y, Saltoğlu N, Erbudak Ö, Aksu HSZ. Kro- nik hepatit B infeksiyonlar›nda interferon tedavisi.
Viral Hepatit Dergisi 1998; 1: 46-50.
2. Curry MP, Chopra S. Acut viral hepatitis. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 6thed. Phila- delphia: Churchill Livingstone, 2005: 1426-41.
3. Taşyaran M. HBV infeksiyonu epidemiyolojisi. Te- keli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit Dergisi 2003: 121-8.
4. Kaygusuz S, K›l›ç D, Ayaşl›oğlu E ve ark. K›r›kka- le’de yaşa ve cinsiyete göre HAV, HBV ve HCV se- ropozitiflik sonuçlar›. Viral Hepatit Dergisi 2003;
8: 160-5.
5. Badur S, Akgün A. Diagnosis of hepatitis B infec- tions and monitoring of treatment. J Clin Virol 2001; 21: 229-37.
6. Akkuş M, Sünbül M, Esen Ş, Eroğlu C, Leblebici- oğlu H. Kronik hepatit B infeksiyonunda antiviral tedavinin değerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9: 5-11.
7. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 617-24.
8. Kaymakoğlu S, Donakoğlu A, Aksoy N ve ark. Na- ive anti-HBe pozitif kronik B hepatitinde tek baş›- na interferon ile interferon + lamivudin kombine tedavisinin karş›laşt›r›lmas›. 19. Ulusal Gastroen- teroloji Haftas› PB7/30. 1-6 Ekim 2002 Antalya.
9. Sünbül M, Leblebicioğlu H, Köksal İ ve ark. Pre- kor mutant ve mutant olmayan kronik hepatit B in- feksiyonlar›nda interferon tedavisine yan›t. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: 286-9.
10. Dianzani F, Antonelli G, Capobianchi MR. The bi- ological basis for the clinical use of interferon. J Hepatol 1990; 11: 5-10.
11. Fried MW. Therapy of chronic viral hepatitis. Med Clin North Am 1996; 80: 957-72.
12. Uygun A, Bağc› S, Erdil A ve ark. Kronik B hepa- titinde interferon tedavisi ile elde edilen sonuçlar.
17. Ulusal Gastroenteroloji Haftas› (3-8 Ekim 2000) Özet Kitapç›ğ›. Antalya, 2000; 343: 96.
13. Beş›ş›k F. Kronik B hepatit tedavisinde nükleozid analoglar›. Tabak F, Bal›k İ, Tekeli E (editörler).
Viral Hepatit 2007. İstanbul: Ohan Matbaas›, 2007; 196-205.
14. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepa- tology 2001; 34: 1225-41.
15. Buti M, Cotrina M, Jardi J. Two years of lamivu- dine therapy in anti-HBe-positive patients whith chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2001; 8: 270-5.
16. Honkoop P, Niesters HG, de Man RA, Osterhaus AD, Schalm SW. Lamivudine resistance in immu- nocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns. J Hepatol 1997; 26: 1393-5.
17. Aye TT, Bartholomeusz A, Shaw T, et al. Hepatitis B virus polymerase mutations during antiviral the- rapy in a patient following liver transplantation.
J Hepatol 1997; 26: 1148-53.
18. Tipples GA, Ma MM, Fischer KP, et al. Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo. Hepatology 1996;
24: 714-7.
19. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir di- pivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen- positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;
348: 808-16.
20. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 800-7.
21. Dusheiko G. Adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: A review of the major clinical studies. J Hepatol 2003; 39: 116-23.
22. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005: 352: 2673-81.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Özgür GÜNAL
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
ANKARA
e-mail: ozgurgunald@yahoo.com.tr
