oer leme T PANKREATITTE DENEYSEL MODELLER

Erciyes Ttp Dergisi 13:272-280, 1991

AKUT PANKREATITTE DENEYSEL MODELLER oer le me

VOcel Anta~*

Ozet: Akut pankreatit patogenezi belirgin olmayan, tedavisi nonspesifik olarak yaptlan bir hastallkttr. lnsanlarda pankreatitle ilgili ara~ttrmalardaki pratik gO<;IOkler nedeniyle hastallgm patogenezi ve tedavisi a<;1s1ndan ilerlemeler kaydedilebilmesi i<;in pankreatitte <;e$itli eksperimental hayvan modelleri geli~tirilmi$tir. $0phesiz hastaltgm ba~lamasma neden olan seiOier mekanizmanm tesbiti, tedavide belirgin ilerlemeler saglayacakt1r. $imdi gorulmektedir ki akut pankreatitin ba~langtcmdaki erken deliller, belki de hucre membranmda veya hucre i<;i seviyede ortaya <;tkmaktadtr. Pankreatit geli$iminin temelindeki hucresel olaylann <;ozulmesi ve yeni teropatik ajanlann uygulama sonu<;lan, pankreatitli hastalarda ger<;ek<;i ve emin bir protokolun haztrlanmasmt saglayacakttr. Bu derlemede akut pankreatitin <;e$itli eksperimental

modelleri tartl$11mt$ttr.

Anahtar kelimeler: Akut pankreatit, deneysel model Experimental models of acute pancreatitis

Summary: Acute pancreatitis remains a disease of uncertain pathogenesis and nonspecific therapy. Because of the practical problems plaguing investigation of pancreatitis in man, investigators have developed various experimental animal models of pancreatitis in order to develop rationale concepts regarding pathogenesis and therapy. Indeed, identification of the cellular mechanisms responsible for the initiation of this disease may allow for significant advances in therapy. It is now apparent that the early initiating events in acute pancreatitis probably occur at a membrane. or intracellular level. The resolution of the cellular events which underlie the development of pancreatitis in combination with the introduction of new therapeutic agents may enable a rational and safe protocol to be developed for the support of patients with pancreatitis. In this review different experimental models of acute pancreatitis are discussed.

Key words: Acute pancreatitis, experimental model

Yuz ytl kadar once Regnald Fitz, ilk defa akut pankreatitin ozelliklerini bildirmi$tir. Buna mukabil pankreatit bugun dahi, patogenezi tam belli olmayan ve nonspesifik olarak tedavi edilen bir hastaltk olarak onumuzde durmaktadtr (12,26,27).

Bugon dahi, ne medikal ne de cerrahi tedavi hastallgm gidi$ini kesin olarak degi$tirebilecek etkinliktedir. Bunun nedeni, pankreatitin patogenezindeki bilgi eksikligidir. Bu hastaiiQtn ba$1angtCinl, ilerlemesini ve tedavisini a<;tkllga kavu~turabilmek i<;in eksperimental ara~ttrma modelleri ortaya attlmt~ttr (12, 26). Ilk modellerde pankreatit htzll bir ~ekilde geli~iyor ve pankreatik harabiyet kontrol edilemiyordu. Sonu<;ta hastaltgm ba~lamasma yol a<;an erken

• Erciyes Oniversitesi Ttp FakU/tesi Genet Cerrahi Anabilim Daft Profesoru

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yuce/.

seiOier mekanizmalan gosterme yonOnden c;ok az mesafe katediliyordu. Son zam c;e§itli noninvaziv ve daha az destruktif metodlar eksperimental pankreatitte kulla a7larda ba§landL Bu modeller arasmda in vitro sistemler de vard1r (14). "' rn;tYa Buradaki derlemenin amac1, eksperimental pankreatit olu§umunda kullan11an klas·k c;agda§ modellerin k1sa bir tarifini vermektir. Ancak hic;bir eksperimental model insandak·1

,:;

pankreatitle tam uyumlu degildir. Her modelin, pankreatitin fizyopatolojisinin ve

~~~

rejimlerinin etkisinin ac;1klanmas1 yonOnden avantaj ve dezavantajlan mevcuttur. a Kapal1 Duodenal Loop

Artml§ duod_~nal basmcm pankreatite yol ac;t1g1 eskid~nbe_ri bilin~ektedir. Ilk deneysel c;all§malar kopeklerde yap1lm1§t1r (18,23). Fakat bu tekn1klenn mod1flye §ekilleri de vard•r Koledogun duodenuma dokOidOgO yerin proksimal ve distalinden duodenum ligate edilerek kapall duodenal loop olu§turulmu§tur. Koledoga sokulan bir top arac•llg1yla da safra jejunuma ak1t1lmaktad1r. Burada duodenal ve pankreatik s1v11ar toplanmakta, kapall duodenal loop distandO hale gelmekte, artan duodenal basmc; nedeniyle de pankreatik kanal sistem1 ic;ine reflux olmaktad1r. Duodenal ligasyondan iki saat sonra, intralobular odem ve hat1t asiner hOcre nekrozu olu§ur.

Pankreatik enzimlerin, duodenal sekresyonlann ve bakterilerin interseiOier alanlarda toplanmas1 bun a nedendir (3, 18). Odem ve akut inflamatuvar hOcre infiltrasyonu gittik~;e

§iddetlenir ve pankreatik kanalclklar rOptOre ugrar. Bu durumda fatal hemorajik pankreat•k geli§ecek ve hemorajik peritoneal s1v1 toplanacakt1r (18}.

Burada olu§an pankreatit, pankreatik kanalln ligasyonu veya kanulasyonu ile engellenebillr (3,23). Bu model, safran1n, pankreatik enzimlerin ve bakteri gibi duodenal luminal muhtevanm pankreatitin patogenezine olan i§tiraklerini gostermesi bak1mmdan onemlidir. Bu hastallkta bakterinin roiO ac;1k degildir ve z1t gorO§Iera vard1r (20)

Bu model invaziv natOrO nedeniyle tenkite ag1kt1r. Klinikte akut afferent loop sendromunda, duodenal basmc; artarsa da §iddetli pankreat.it gorOimez ve pankreatik kanal ic;ine reflux minimaldir (3,23).

Pankreatik Kanal Obstruksiyonu

Pankreatik kanal1n ligate edilerek pankreatit olu§turulmas1yla ilgili klinik c;all§malar bir as•rdan beri yap1lmaktad1r. Ama pankreatik kanalln parsiyel veya tam obstruksiyonu, bilier ta§, odem, infeksiyon, tUmor veya travma gibi degi§ik klinik durumlarda ortaya 91kabilir, fakat mekanik obstruksiyon ve pankreatit arasmdaki ilgiyi gostermek gOgtOr (5,26).

Kopekte ve ratta pankreatik kanal obstruksiyonunun pankreatik kanal basmcm1 art1rd•O•m gosteren raporlar vard1r (7,9). Pankreatik duktal hipertansiyon akut pankreatit geli§imine yol agabilir (7,9). Duktal obstruksiyondan 10-30 dakika sonra a§lrl miktarda s1v1 pankreasta toplanmaya ba§lar (7). Bundan k1sa sOre sonra, lenfatiklerde ve kan sirkulasyo~unda pankreatik enzimler tesbit edilir, ancak hakiki mekanizmas1 tam olarak bilinmemektedlr (7

l·

Erciyes T1p Dergisi/13!1991 273

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yucel.

UltrastruktOrel <;all§malarda pankreatik kanal ligasyonundan bir hafta sonra, asiner hOcrelerdeki zymogen granOI muhtevasmm kayboldugu gosterilmi~tir. Ekzokrin pankreasth yerini fibroz doku alir. Bu olay ratlarda kopekten daha htzli olmaktadtr (7)

su modelin bir variant1 olarak pankreatik kanalin parsiyel obstruksiyonu sonuc;lan

incelenmi~tir (5). Meydana gelen degi~iklikler obstruksiyon derecesine baglldtr. Eger kanaldaki obstruksiyon %75'ten fazla ise, ileri derecede atrofi, kolesistokinin ve sekretin stimulasyonuna cevap olarak protein ve bikarbonat sekresyonunda yetersizlik gozlenmektedir. Obstruksiyonun derecesi eger bundan az ise, sadece enzim sekresyonunda yetmezlik olur. Obstruksiyonun kaldmlmasmdan Oc; ay sonraki enzim ve bikarbonat sekresyonunda bir dOzelme olmaz (5). Parsiyel kana! obstruksiyonunun akut ve kronik pankreatit geli~imine etkileri hakkmda <;ok az bilgi vardtr.

Safra Tuzlanmn Duktal Perfuzyonu

Safra tuzlannm retrograt infuzyonunu kullanan eksperimental pankreatit modelleri ile bilier pankreatit geli~imi oncesine Flit deliller elde etmek mOmkundOr. Bilier pankreatitli hastalann fe<;esinde yuksek insidenste safra ta§tntn bulunduguna dair raporlar, akut pankreatit

geli~iminde bilier ta~ pasajmm onemli etyolojik role sahip oldugu teorisini destekler (1). Daha onceleri kabul edilen gorO§ olan ampullanm obstruktif lezyonlannm pankreatik kanal ic;ine safra reflux'une yol a<;ttgt hususu nadir bir durumdur. Bunun yerine, pankreatik duktal hipertansiyonun kendisi, etyolojiye yonelik daha onemli bir mekanizmadtr.

Baz1 hayvan cinslerinde, safra ve safra tuzlannm pankreatik kanal i<;ine injeksiyonu ile akut pankreatit olu~turulabilir. Burada hemorajik ve nekrotizan pankreatitin §iddetli §ekli olu§ur ve hayvan genellikle uc; gun i<;inde oiOr. Deneysel <;ali~malann gosterdigine gore, safra tek ba§ma etkili bir faktor degildir, safra mevcudiyetinde duktal basm<;ta artma da gereklidir (1,4,12). Safra kanali i<;indeki basmcm, pankreatik kanal bastncmdan daha fazla hale gelmesinin ve bunun sonucu olarak safranm pankreasa olan reflux'unun mekanizmast tam olarak anla§tlamamt§ttr. Burada koordineli olmayari bilier peristaltizm ve sfinkter distansiyonu su<;lanmt§tlf (1,9).

Regrotrat ve anterograt metodlar kullantlarak pankreatik kanala safra infuze edilmi§tir (1,4).

Uygun bOyOklukteki ratlar retrograt teknigin kullantlmast yonunden idealdir. Ortak koledok ve pankreatik kanal yumu~ak polietilen tUple transduodenal olarak kanule edilir. Ezici olmayan klemple veya ligatOrle kapat111r. Safra kanali karaciger hilusunda kuc;Ok bir klemp veya ligatOrle kapatlllr, safra tuzlan infuzyon pompas1 kullantlarak infuze edilir (13). Konjuge olmayan safra tuzlan, konjuge safra tuzlanna gore daha ~iddetli pankreatit olu~tururlar.

lnfuze edilen safra tuzlann1n konsantrasyon ve voiOmO mortalite ile korrele edilebilmektedir (12). Bu solusyona tripsin, phospholipase A veya eksojen caerulein ilavesi mortaliteyi artJrabilir (13,26). Kolesistokinin, %3.5'1uk sodyum taurocholate'm infuzyonundan sonra goroten inflamasyonu art1rmaktad1r (2,19).

Sodyum taurocholate'la olu§an pankreatitin histolojik c;ali§malannda infuzyondan hemen sonra odem ve hemorajik nekroz geli~mektedir (9,30). Akut inflamatuvar cevap, lokosit infiltrasyonu ile karekterizedir (2). Bu mode lie olan pankreatitte insandakine benzer tarzda

Erciyes Ttp Dergisi/1311991 274

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ YiJcel.

gee; komplikasyonlar da olu§ur. Bunlar arasmda pankreatik psodokist ve abse te§ekkOI"

vard1r (2). u de

Safra tuzu kullan1larak olu§turulan pankreatitte, glukagon, somatostatin, cimetidine ile <; ·tr

fibrinoliti~

t_eda~i

etk~!eri

a~a§~lnl_ml§tlr

m~~e:

pank~eat1t1erd~ kol~~~~tok1n1n res~ptor blokaJmm_ faydal1 etk1ler~. gosterilmi§ olup, bu sonu endOJen koles1stokm1n1n pankreat1t olu§umundakl muhtemel roluno telkin edici mahiyetted~

(30). lr

Safra tuzlann1n retrograt perfuzyonu <;abuk ve relatif anlamda pahal1 olmayan ve insanda gorOien akut pankreatitin baz1 belirtilerini de aksettiren bir yontemdir. Mortalite, infuzyon materyelinin kompozisyon ve konsantrasyonunu degi§tirerek kolayllkla kontrol edilebilir (12).

Bu teknigin en onemli dezavantaj1 yOksek derecede standartizasyona ihtiyac; gostermesidir.

~rograd modelde ise, klinik pankreatitin periduktal morfolojik degi§iklikleri gorOiebilmektedir.

Odematoz ve hemorajik pankreatit olu§umunda ve degerlendirmesinde kullan1labilir.

llac;larla olu§turulan pankreatit

Diyetine ethionine ilave edilen ratlarda pankreatitin nonletal §eklinin geli§tigi 40 y11 kadar once bildirilmi§tir (17). Daha sonraki y1llarda hamster, kopek, kedi ve maymunda da benzer bulgular elde edilmi§tir (10,17). Bu hayvan modellerinde, ethionine ilave edilmi§ dietle genellikle mortalite olmamaktad1r. Pankreatik lezyonlarda fokal nekroz ve atrofi, asiner hOcrelerde progressif rejenerasyon ve parenkimde fibroblastik ¹ daksiyon gorOimektedir.

Gene; di§i s1ganlarda, kolin ihtiva etmeyen diete % O.S'Iik ethionine ilavesiyle hemorajik pankreatitin fatal formu geli§tirilebilmektedir (16). Eger hayvanlar sm1rs1z olarak bu diete maruz b1rak1hrsa be§ gun ic;inde % 100 mortalite gorOIOr. Burada geli§en akut hemorajik pankreatitin, diffuz intraperitoneal yag nekrozuyla birlikte oldugu da bildirilmi§tir. Dietin sadece 24 saat tatbik edilmesi durumunda mortalite % SO'ye dO§mektedir (16). Hayvanlar ethionine'le birlikte kolin'den zengin diet veya standart labaratuvar yemi al1rlarsa, akut pankreatit belirtileri gorOimez (10). Bu diyetin pankreatit olu§umundaki biyokimyasal mekanizmas1 ac;1k degildir. Ancak bu dietin zaten kompleks olan protein sentezini bozarak asiner hOcreleri etkiledigi bildirilmi§tir (1 0). Ethionine, yap1 olarak methionine benzemesi nedeniyle, normal biyo§imik gidi§i engelleyebilir. Buna ek olarak ethionine'nin y1kllmas1yla, kolin defisiti olan hayvanlarda seiOier kolin depolannda daha fazla eksiklik olacakt1r. Bu modelde kadm seks hormonlan da onemli rol oynarlar. bstrojenle tedavi edilen gen<; di§i hayvanlarda pankreatit geli§imi yonOnden menfi etki gorOIOrken, erkek s1<;anlarda artl§

oimaktad1r (28). Hem pankreatik injurinin derecesi, hem de mortalite oranlanna etkili olm~~~

nedeniyle bu model pankreatit geli§imindeki erken fakt6rlerin ara§tmlmas1nda kullan1lab1hr.

Her nekadar insandaki pankreatit patogenezinde ethionine'knin roiO a<;1k degilse de, bu model digestiv enzimlerin intraseiOier seviyede aktif hale gec;melerinin mekanizmasmm ara§tlnlmasmda faydal1 olabilir.

Kolin'den fakir ethionine ilaveli dieti takiben, asiner hOcre ic;erisinde stimulus sekresyo~unda bir azalma vard1r (28). Yap1lan gall§malarda sekresyondaki bu blokajm, zymogen granullerle

Erciyes T!p Dergisi/1311991 275

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yuce/.

lizozomlar arasrndaki anormal fuzyon sonucu olu~tugu bildirilmi~tir (28).

Bu modelin noninvasiv olmasr, kolay uygulanabilmesi onemli avantajdrr. Kolesistokinin reseptor antagonisti proglumide ve proteinaz inhibitoro gabexate bu modelde c;alr$rlmr$trr (22,31). Bu mode Ide akut pankreatit geli$meden once gabexate ve proglumide'in tatbikiyle, survikal %37'den %85'e c;rkmr~trr (31). Bu ilac;lar, pankreatit ba~ladrktan sonra verilirse proglumide'le survikal %75'e c;rkarken gabexate'rn etkisi gorOimemi~tir. Aynr c;ah~maya ek olarak nontoksik dozda kolesistokinin 6 saatlik intervallerle verilirse, pankreatitin ~iddetinde

bir artma olmaktadrr (22).

Hiperstimulasyonla akut pankreatit olu~turulmasr

Kolinerjik hiperstimulasyonla pankreasta patolojik degi~iklikler tarif edilmi~tir. Pankreasin uzun sOreli nervoz stimulasyonu veya anestezi altrndaki kopek barsagrna sabun instillasyonu ile sitoplazmada bOyOk vakuoller ve inkluzyon cisimcikleri gorOimO~tor. Asetilkolin injeksiyonu ile benzer sonuc;lar elde edilmi~tir (15). Otorler diger kolinerjik sekratogoglarrn injeksiyonlarr ile de akut pankreatit olu$abilecegini iddia etmi~lerdir (14). Daha sonralarr pankreasrn normal parasempatik stimulasyonu ile hOcresel hasar olu~tugu tesbit edilmi~tir ( 14,15). Ekzokrin pankreasrn caerulein ile hiperstimulasyonu sonucu olu~an bir akut odematoz pankreatit modeli de bildirilmi~tir (25). Caerulein bir kolesistokinin anologu'dur.

Kolesistokinin (CCK), yaglann ve proteinlerina sindirimi srrasrnda, proksimal ince barsaktan salrnan kuvvetli bir pankreatik sekratogog'tur. Sekretuvar roiOne ek olarak, kolesistokinin potent bir pankreatik trofik faktor olarak da bilinir (25).

DO~Ok dozlarda caerulein infuzyonu, pankreatik ekzokrin hOcre sekresyonunu stimOie eder.

Bu hiperstimulasyonun pankreatlt olu§umundsk! roiO agrk degildir. birc;ok ara~trrrcr

mekanizmayr subseiOier dOzeyde ele almr~trr. Watanabe ve ark. supramaksimai cae:~:!eln

stimulasyonu ile sitoplazmik vakuollerde ve Golgi cihazrna kom~u bolgelerde, dijestif zimogenleri ve lizozomal hidrolazlarr bulmu~lardrr (29),

Sekratogoglarrn bu etkisini azaltabilmek amacryla c;e§itli ajanlarla c;alr~malar yaprlmr~trr (21 ,30). Caerulein'le birlikte veya ondan once proflaktik olarak verilen sekretinin etkisi konusunda zrt sonuc;lar elde edilmi§tir (21 ,24). Proteinazlar Ozerine potent inhibitor etkisi olan gabexate mesilate deneysel c;alr§mada farmakolojik dozdaki caerulein ile olu§turulan akut pankreatite kar§r koruyucu bir role sahiptir (31). Son zamanlarda yOksek dozlardaki kolesistokinin antagonistleri olan proglumide ve benzotript'in src;anda caerulein ile

olu~turulan biyo§imik ve yaprsal bozukluklarr belirgin olarak azalttrgr gosterilmi~tir (21 ,22). Bu c;alr§mada yOksek dozda caerulein tatbikiyle olu~an nekrotik proc;es, proglumide ile dramatik bir ~ekilde iyile~mektedir. SeiOier inflamatuvar infiltratlar azalmaktadrr. CCK reseptor antagonistlerinin koruyucu etkisi, caerulein'le olu~an pankreatik tahribatrn nonspesifik toksik etkiden ziyade reseptor mediatoriOgOnde bir proc;es oldugunu telkin eder (21).

Caerulein modelinin avantajr, pankreatitin ba~langrcrnr, geli~imini toksik ajanrn etkisi kalktrktan sonra da rejenerasyonu ve resolusyonu gosterilebilmesidir. Modelin kullanrmr kolaydrr, pahalr degildir, noninvasivdir, birc;ok ac;rdan inceleme yaprlabilir.

Erciyes Tip Dergisi/1311991 276

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yucel.

Supramaksimal dozda kolinerjik ajan tatbikiyle olu~an akut pankreatitin odematoz ~eklin·n

~iddeti

olu~ana

antikolinester~t

intoksikasyonu sonucu postsinaptik reseptorlerde asetilkolin toplanmastnt takiben, otonom ve sentral sinir sistemi degi~iklikleri ba~lar. Pankreastn asetilkolin ve pilokarpinle parasempatik stimulasyonu veya vagal eksitasyon sekretuvar aktmtn artmastna sebep olur ve intraduktal bastng artar (8). Asetilkolinesteraz ozellikteki diazoninin subletal dozda kopeklere tatbiki, interstisyel pankreatik odeme, hiperamilazemia'ya ve asiner hOcre vakuolizasyonuna neden olur. Bu degi~ikliklerin ~iddeti, dO~Ok dozdaki sekretin infuzyonu ile artar, atropin tatbikiyle azalir (8). Bu modele gore antikolinesterase insektisid intoksikasyonu pankreasta hipersekresyon ve duktal obstruksiyon yoluyla pankreatite neden olmaktadtr'.

lnsanda da aynt insektisidle ~iddetli odematoz pankreatit olu~maktadtr (8). L 364, 718 ile CCK reseptor blokajt yaptldtgtnda carbachol ile olu~turulan pankreatitten korunmJk momkOndOr (22). Ratlarda carbachol ile olu~turulan odem bu ilagla engellenebilmekte, serum amilaz ve lipaz yokselmeleri ktsmen bloke olabilmektedir.

In vitro hiperstimulasyon

Son zamanlarda eksperimental pankreatit, izole pankreatik asinilerin supramaksimal dozda CCK ile muamelesi sonucu olu~turulabilmektedir (14). Spesifik olarak asiniler, ge~itli dozlarda CCK ile inkube edildiklerinde, bOyOk vakuoller olu~maktadtr. lmmun elektron mikroskopisiyle, bu vakuollerin hem sekretuvar zymogenleri hem de lizozomal hidrolaz'lan igerdigi tesb1t edilmi~tir. In vitro sistemde, in vivo etkilerle olu~an inflamasyonun, nora! stimulusun ve pankreatik kan aktmtntn etkilerini gostermek mOmkOn degildir. In vitro model ozellikle, subseiOier dOzenleyici mekanizmalann agtkltga kavu~turulmast yonOnden onemlidir. Spesifik olarak, hiperstimulasyona cevapta, fosfat muhtevastndaki major degi~ikliklere yol a<;an zymogen granuller, belirgin bir 44-k Da membran proteiniyle birlikte bulunur (12, 13). Bu protein pankreatitte gozlenen anormal zymogen granOI trafiginin yonlendirilmesinde onemli rol oynar.

Travmatik Modeller

Pankreasrn kOnt travmalan ile iatrojenik injurileri pankreatitin en srk gorOien sebepleri arastnda yer alrr. Bu tip pankreatitin erken delillerini ara~trrabilmek amacryla, hayvan modelleri olu~turulmu~tur. Bu modellerden biri, glanda uygulanan ezici injuriye pankreasrn verdigi cevaptrr. Burada injuri kobay pankreaslannrn ge~itli bolgelerine modifiye doku klemplerinin 15 saniye tatbikiyle olu~turulmaktadrr. Sonug olarak 24 saatte, akut odematoz pankreatit, intraparenkimal kanama ve nekroz alanlan ile gland boyunca sabunla~malar dikkati gekmektedir. 24 saat iginde, serum amilaz ve lipaz seviyeleri belirgin olarak yOkselmektedir. Tedavi amactyla devamlt L 364,718 tatbikiyle pankreatik inflamasyon ve nekrozda belirgin gerileme ve serum enzimlerinde belirgin dO~me tesbit edilmi~tir (19). Bu model pankreatite ek olarak CCK, pankreatik injuriden 24 saat once infuze edilmi~tir.

Sonugta pankreatitin ~iddeti artmr~trr, daha ~iddetli odematoz ve hemorajik degi~ikliklerin yanrnda serum amilaz ve lipaz seviyeleri ileri derecede yOkselmi~tir. Qe~itli tip ve bOyOkiOkteki hayvanlarda bu model dO~Ok mortalite ile kullanrlabilir. lnsanda yava~ geli~en pankreatite yakrn benzerligi nedeniyle <;e~itli ara~trrmalarda ve degi~ik ajanlann tedavideki rollerinin

Erciyes T1p Dergisi/1311991 277

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yucel.

belirlenmesinde bu model avantajlld1r.

Pankreatitte lmmun Modeller

Pankreatitte asiner hOcre injurisi ve immun sistem arasmdaki potansiyel ili~kiyi gosterebilmek igin ge~itli immunolojik modeller tarif edilmi~tir (6, 11 ). Forssman antikoru ihtiva eden serumun intravenoz, intradermal veya intraarteriel injeksiyonu ile diger hayvanlarda anaflaks1, deri nekrozu, veya infarktlar olu~turulabilmektedir (6). Pankreatik vaskulatOr, Forssman antijenleri ihtiva eder ve antikorla kar~1la~t1gmda, pankreasta h1zll bir injuri ve nekroz gorOIOr. Serum injeksiyonunu takiben kopekte gorOien pankreatitin primer mekanizmasmda iskemi onemli rol oynar (6). lnsan serumunun intravenoz tatbikinde kobayda leta I §Ok, ratta renal papiller nekroz geli§mektedir (6, 11 ). S1ganda in san serumunun intraperitoneal injeksiyonundan birkag saat sonra pankreatik asiner hOcre nekrozu ve inflamasyon, yag nekrozu, yOksek serum amilaz dOzeyi ve §oka benzer bir durum ortaya <;1km1§t1r (11). Bu lezyonlann geni~ligi

ve mortalite oran1 uygulanan dozla ilgilidir. lnsan serumuna kar91 pankreatik toksisite ISitma, heparin, zymosan, kobra zehiri faktorO ve s1gan eritrositi absorbsiyonu ile ortadan kald1nlabilir (11).

Bu model basit ve uygun olup, s1ganlarda tatbik olunabilir. Tam anla§llamayan pankreatit patogenezine yeni bir boyut kazand1rabilir. Bu tip pankreatitler i<;in daha ileri <;all§malara ihtiyag vard1r. Tatbik edilen materyelin potansiyel klinik ilgisinin olmamas1 ve muhtemel nonspesifik etkileri, bu konunun daha fazla ara~tmtmasm1 gerekli kllar.

Yukanda tart1§1lan <;e§itli eksperimental modeller, insan akut pankreatiti ile <;e§itli seviyelerde ili§kilendirilir. Her modelin kendine ozgO avantajlan vard1r.

Klinikte akut pankreatitin tedavisine, tamdaki gecikme nedeniyle genellikle ilk 24 saat i<;inde

ba~lanamamaktad1r. Yeni bildirilen pankreatit modelleri patolojik degi§ikliklerin yava§

geli§mesi ve tedavideki alternatif yontemlerin etkisini gosterebilmesi ag1smdan major avantaja sahiptir. Bu modeller, pankreatit geli§me riski yOksek olan durumlarda <;e§itli ajanlann etkisini ara§tlrabilmek yonOnden de yararlld1r. Pankreatik cerrahi veya teropatik i§lemlerden (koledok eksplorasyonu, sfinkterotomi) once uygulanacak teda_viyi belirleyebilir.

Kaynaklar

1. Acosta JM, Ledesma CL: Gallstone migration as a cause of pancreatitis. N Eng J Med 290:484-487, 1974.

2. Aho HJ, Ahola RA, Tolvanen AM, Nevalainen T J: Experimental pancreatitis in the rat.

Changes in pulmonary phospolipids during Na taurocholate induced pancreatitis. Res Exp Med 182:79-84, 1983.

3. Anta§ Y: Kopeklerde deneysel akut afferent loop sendromunda satra ak1mmm onlenmesinin ve venoz staz1n etkileri. Hacettepe Tip/Cerrahi Biiltenl 11:280-283,

1978.

Erciyes T1p Dergisi/1311991 278

Akut Pankreatitte Deneyse/ Modeller:ARITA$ YiJcel.

4. Anta$ Y: Deneysel akut pankreatitte patolojik akci{Jer de{Ji$iklikleri. Ere/yes OniversltesJ Ttp Fakiiltesi Dergisi 7:239-250, 1985.

I

5. Austin JC, Roberts C, Rosenholtz MJ, Reber HAO Effects of partial duct obstruction and drainage on pancreatic function. J Surg Res 28:426-432, 1980.

6. Berkinshaw-Smith EM/, Morgan RS, Payling WG:The action of Forssman antiserum on the blood vessels of the skin in guinea pigs. Brit J Exp Pathol 43:665-670, 1962.

7. Churg A, Richter WR: Early changes in the exocrine pancreas of the dog and rat after ligation of the pancreatic duct. Am J Pat hoi 63:521-528, 19 71.

8. Dressel TO, Goodale RL, Arneson MA, Borner JW:Pancreatitis as a compliacation of anticholinesterase insecticide intoxication. Ann Surg 189:199-204, 1979.

9. Elliott OW, Williams RD, Zollinger RM: Alterations in the pancreas relating to bile in the pathogenesis of acute pancreatitis. Ann Surg 184:669-674, 1975.

10. Gilliand L, Steer ML: Effects of ethionine on digestive enzyme synthesis and discharge by mouse pancreas. Am J Physiol 239:G 418- G 426, 1980.

11. Janigan DT, Nevalainen TJ, Macaulary MA, Vethamany VG:Foreign serum induced pancreatitis. Lab Invest 33:591-596, 1975.

12. Lankisch PG, lhse /:Review of bile induced acute experimental pancreatitis. Scand J Gastroenterol 22:257-266, 1987.

13. Lankisch PG, Winckler K, Bokerman M, Schmidt H: The influence of glucagon on experimental pancreatitis in the rat. Scand J Gastroenterol 9:725-729, 1974.

14. Leach SO, Karapetian 0, Morino CM et at: Hyperstimulation of rat pancreatic acini alters both protein phosphorylation events and zymogen granule traffic. Gastroenterology 96:A293, 1989.

15. Leblond CP, Sergeyeva MA: Vacuolization of the aciner cells in the pancreas of the rat after treatment with thyroxine or acetyl choline. Anat Rec 90:235-240, 1944.

16. Lombardi 8, Estes L W, Longnecker OS: Acute hemorrhagic pancreatitis with fat necrosis induced in mice by DL-ethionine fed with a choline-deficient diet. Amer J Pathol 79:464-480, 1975.

17. Lopes de Almeida A, Grossman Ml: Experimental production of pancreatitis with ethionine. Gastroenterology 20:554-561, 1952.

18. Me Cutcheon AD: Reflux of duodenal contents in the pathogenesis of pancreatitis. Gut 5:260-264, 1964.

Erciyes T1p Dergisi/13/1991 279

Akut Pankreatitte Deneysel Modeller:ARITA$ Yucel.

19. Modlin IM, Bilohik AJ, Zucker KA, et at: Cholecystokinin augmentation of surgical movJels of pancreatitis: Benefits of receptor blockade. Arch Surg 124:574-580, 1989.

20. Nance FC, Cain JL: Studies of hemorrhagic pancreatitis in germ-tree dogs.

Gastroenterology 55:368-375, 1968.

21. Niederau C, Ferrell LD, Grendel/ JH: Caerulein induced acute necrotizing pancreatitis in mice: Protective effects of proglumide, benzotript and secretin. Gastroenterology 88:1192-1205, 1985.

22. Niederau C, Liddle R, Ferrell LD, Grendel/ JH: Beneficial effects of CCK receptor blockade and inhibition of proteolytic enzyme, activity in experimental acute hemorrhagic pancreatitis in mice. J C11n Invest 78:1056-1061, 1986.

23. Pfeffer RB, Stasior 0, Hinton JW:The clinical picture of the sequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in the dog. Surg Forum 8:248, 1957.

24. Renner IG, Wisner RJ, Rinderknecht H: Protective effects of exogenous secretin on ceruletide induced acute pancreatitis in the rat. J Clin Invest 72:1081-1092, 1983.

25. Stake K, Mukai R, Katoy Umeyama K: Effects of caerulein on the normal pancreas and on experimental pancreatic carcinoma in the Syrian golden hamster. Pancreas 1:246-251, 1986.

26. Schiller WR, Suriyapa C, Anderson MA:A reviev of experimental pancreatitis. J Surg Res 16:60-68, 1974.

27. Steer ML: Workshop on experimental pancreatitis. Dig Dis Sci 30:575-581, 1985.

28. Steer ML, Meldolesi J: The cell biology of experimental pancreatitis. N Eng J Med 316:144-149, 1987.

29. Watanabe 0, Baccino FM, Steer ML, Meldolesi J: Supramaximal caerulein stimulation and ultrastructural rat pancreatic acinar cell: Early morphological changes during development of experimental pancreatitis. Am J Physiol 246:G457-G467, 1984.

30. Wisner JR, Renner IG: Asperlicin a nonpeptide CCK receptor antagonist attennuates Na taurocholate induced acute pancreatitis in rats. Pancreas 3:174-179, 1988.

31 Wisner JR, Renner IG, Grendel/ JH, Niederau C:Gabexate mesilate (FOY) protects against ceruletide induced pancreatitis in the rat. Pancreas 2:181-186, 1987.

Erciyes T1p Oergisi/1311991 280