TC.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA SERUM ANTİ-SİKLİK SİTRÜLİNE PEPTİD ANTİKOR İLE HASTALIK İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Yunus AKTAKKA
DANIŞMAN: Prof. Dr. Erdem Göker
TC.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA SERUM ANTİ-SİKLİK SİTRÜLİNE PEPTİT ANTİKOR İLE HASTALIK İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Yunus AKTAKKA
DANIŞMAN:
Prof. Dr. Erdem Göker
DEĞERLENDİRME KURULU ÜYELERİ
(Adı Soyadı) (İmza)
Başkan : ……….. ... (Danışman) Üye : Prof.Dr. ………. ... Üye : Prof.Dr. ………. ... Üye : Prof.Dr. ………. ... Üye : Prof.Dr. ………. ...
I
ÖZET
GİRİŞ VE AMAÇ: Akciğer Kanseri; akciğerlerde anormal hücrelerin kontrolsüz olarak çoğalması sonucunda ortaya çıkar. Sigara akciğer kanseri etiyolojisinde birinci sırada yer almaktadır. Akciğer kanserinin belirtileri; kanserin kendisine, metastaza veya kanser hücreleri tarafından salgılanan hormon benzeri bazı maddelere bağlı olabilir. Paraneoplastik sendromlar uzak bölgelerde gelişen invazyon, obstrüksiyon veya metastaz ile ilişkili olmayan bir grup semptom ve bulgudan ibaret olup, malign hastalığın erken teşhisinde yardımcı olabilir. Bu çalışma, akciğer kanseri olan hastalarda serum Anti-CCP (Anti-Siklik Sitrüline Peptid) antikor düzeyinin, hastalık tipi ve evresi ile olası bir ilişkisini ortaya koymak için amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmaya İç Hastalıkları, Tıbbi Onkoloji, Göğüs Hastalıkları ve Radyasyon Onkolojisi Bölümlerinde akciğer kanseri tanısı ile izlenen 50 hasta alındı. Hastaların rutin kontrolleri sırasında kırmızı tüplerde istenen kanlar laboratuvarda çalışıldıktan sonra imha edilmeden önce toplanıp -20 °C derecede muhafaza edildi.Kontrol grubu ise dahiliye polikliniğine çeşitli sağlık sorunları (Diyabetes Mellitus [DM], Hipertansiyon [HT] vb.) nedeniyle gelen benzer yaş ve cinsiyette hastalardan seçildi. Hasta ve kontrol grubunun kanları tamamlandıktan sonra, alınan kan örneklerinden ELISA yöntemi ile serum Anti-CCP düzeyi bakıldı. Tüm olgulara ait sigara hikayesi, alkol kullanımı, kimyasal maruziyet, önceki medikal durumlar (tip 2 DM, HT, KOAH [Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı], astım, sarkoidoz, RA [Romatoid Artrit]) ve tümör hikayesi (tümör mevcudiyeti, kemoterapi, radyoterapi ve ailede malign hastalık öyküsü) sorgulandı.
BULGULAR: Yaptığımız çalışmada akciğer kanseri hastalarının median yaşı 63 kontrol grubunun ise 68 idi. Hasta ve kontrol grubunun her ikiside de 40 erkek ve 10 kadın bulunuyordu. Akciğer kanserli hastaların 36’sında (%72) sigara öyküsü bulunuyordu 11 (%22) hastanın sigara ile ilgili öyküsüne ulaşılamadı. 1 (%2) hasta hiç sigara kullanmamıştı. Hasta grubunda küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 38, küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) olan 11 hasta vardı. Bir hastada ise KHAK ve KHDAK’nin adenokanser alt tipinin birlikteliği saptandı. KHDAK hastalarından evre 4 olan 16 (%32), evre 3 olan 15 (%30), evre 2 olan 4 (%8), evre 1 olan 2 (%4) ve evresi bilinmeyen 2 (%4) hasta bulunuyordu. KHAK hastalarında ise 6 hasta (%12) yaygın, 5 hasta (%10) ise sınırlı evre grubunda yer aldı. Hastaların anti-CCP değerleri ile bu demografik verileri karşılaştırıldığında anlamlı bir sonuca ulaşılamadı.
SONUÇ: Bizim sonuçlarımıza göre anti-CCP akciğer kanserinin tanısında ve takibinde kullanılabilecek bir işaret olarak saptanmadı. Ancak bazı çalışmalarda akciğer kanseri ile sitrülinlenme ile ilgili bazı işaretlerin anlamlı olarak yüksek bulunması nedeniyle anti-CCP ile yapılacak daha geniş, prospektif ve planlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
II
ABSTRACT
THE RELATIONSHIP BETWEEN SERUM ANTI-CYCLIC CITRULINE PEPTIDE ANTIBODY AND DISEASE IN PATIENTS WITH LUNG CANCER
INTRODUCTION AND AIM: Lung cancer is uncontrolled proliferation of abnormal cells in the lungs. The symptoms of lung cancer may be due to; cancer itself, spread to distant organs or hormone-like substances secreted by cancer cells. Paraneoplastic syndromes are a group of symptoms and signs that are not associated with invasion, obstruction, or metastasis in the remote areas and may be helpful in the early detection of malignant disease. In this study, it was aimed to reveal a possible relationship between serum Anti-CCP antibody level and disease type and and stage in patients with lung cancer.
MATERIALS AND METHODS: Fifty patients with lung cancer diagnosed in the Departments of Internal Medicine, Medical Oncology, Chest Diseases and Radiation Oncology were included in the study. During the routine control of the patients, the blood in red tubes was collected and stored at -20 ° C after being studied in the laboratory. The control group was selected from the patients of similar age and sex who were applied to the internal medicine polyclinic because of various health problems (DM, HT, etc.). After collection of the blood of the patient and the control group was completed, serum Anti-CCP level was measured by ELISA method. All cases were questioned for smoking history, alcohol use, chemical exposure, previous medical conditions (type 2 DM, HT, COPD, asthma, sarcoidosis, RA) and tumor history (tumor presence, chemotherapy, radiotherapy and family history of malignant disease).
RESULTS: In our study, the median age of the lung cancer patients was 63 and the control group was 68. Both the patient and control group had 40 males and 10 females. 36 of lung cancer patients (72%) had a history of smoking, we couldn’t reach 11 (22%) of lung cancer patient’s smoking history. 1 (2%) patient never smoked. There were 38 patients with NSCLC and 11 patients with SCLC in the patient group. In one patient, the coexistence of the adenocancer subtype of SCLC and NSCLC was detected. In the patient group, 16 of patients with NSCLC were stage 4 (32%), 15 were stage 3 (30%), 4 were stage 2 (8%), 2 were stage 1 (4%), and 2 patient’s stage wasn’t known (4%). Six patients (12%) were widespread stage in SCLC patients and 5 patients (10%) were in the limited stage group. When the anti-CCP values of patients were compared with these demographic data, no significant result was obtained.
CONCLUSION: According to our results, anti-CCP was not detected as a sign that could be used in the diagnosis and follow-up of lung cancer. However, in some studies, some signs of citrullination were found to be significantly associated with lung cancer. Therefore, there is a need for wider, prospective and planned work to be done with anti-CCP.
III İÇİNDEKİLER ÖZET……….... I ABSTRACT ... II İÇİNDEKİLER ... III TABLOLAR/ŞEKİLLER/GRAFİKLER LİSTESİ ... IV KISALTMALAR LİSTESİ ……….………. V 1. GİRİŞ………. 1 2. GENEL BİLGİ... 2 2.1. Paraneoplastik Sendrom ... 2 2.2 Anti-CCP ... 4 3. GEREÇ VE YÖNTEM………... 10 3.1 Hastalar ve Örneklem ... 10 3.2 İstatistiksel Analiz ... 11 4. BULGULAR……… 11 5. TARTIŞMA ………... 20 6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 26 7. KAYNAKLAR……… 26 8. TEŞEKKÜR……..……….. 36 ÖZGEÇMİŞ………..………... 37 EKLER ... 38
IV Tablolar/Şekiller/Grafikler Listesi
Tablo 1. Cinsiyete göre hasta grubunda anti-CCP değişkininin karşılaştırılması…..14
Tablo 2. Hasta Grubunda KT Öyküsüne göre yaş ve anti-CCP değişkenlerinin
değerlendirilmesi………...14
Tablo 3. Sigara değişkenine göre YAŞ ve Anti-CCP değişkenlerinde yapılan
Karşılaştırma………15
Tablo 4. Ek Hastalık durumuna göre karşılaştırma………15
Tablo 5. Vitalite durumuna göre değişkenler arasında karşılaştırma……….16
Tablo 6. Vitalite ile Genel Akciğer Kanseri Sınıflandırmasının Karşılaştırılması….16
Tablo 7. Akciğer kanseri sınıflandırmasına göre yaş ve Anti-CCP değişkenlerinin
Karşılaştırılması………16
Tablo 8. Evrelere göre yaş ve Anti-CCP değişkenlerinde karşılaştırma………17
Tablo 9. Hasta ve kontrol grubu arasında yaş ve Anti-CCP değişkenlerinde
Karşılaştırma………18
Tablo 10. Kontrol ve hasta grubu arasında ek hastalık karşılatırması………...18
Tablo 11. Kontrol ve hasta grubu arasında KOAH karşılaştırması………...18
Tablo 12. Kontrol ve hasta grubu arasında sigara kullanımının karşılaştırılması….19
V Kısaltmalar Listesi
KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri ACPA: Antisitrüline protein antikor
Anti-CCP: Anti-Siklik Sitrüline Peptid
PAD: Peptidil arjinin deaminaz
RA: Romatoid artrit
RF: Romatoid faktör
KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı DM: Diyabetes Mellitus
HT: Hipertansiyon
ELISA: Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay
RT: Radyoterapi
KT: Kemoterapi
SE: Ortak epitop
PTH: Parathormon
ADH: Antidiüretik hormon
ACTH: Adrenokortikotropik hormon DİC: Dissemine intravasküler koagülasyon
1 1.GİRİŞ
Akciğer kanseri; akciğerlerde anormal hücrelerin kontrolsüz olarak çoğalması sonucunda ortaya çıkar. Sigara akciğer kanseri etiyolojisinde birinci sırada yer almaktadır(1,2). Akciğer kanserinin belirtileri; kanserin kendisine, metastaza veya kanser hücreleri tarafından salgılanan bazı maddelere bağlı olabilir. Paraneoplastik sendromlar uzak bölgelerde gelişen invazyon, obstrüksiyon veya metastaz ile ilişkili değildir. Paraneoplastik sendromlar malign hastalığın erken teşhisinde yol gösterici olabilir(3). Paraneoplastik sendromların mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak ya tümörün oluşturduğu (hormon benzeri peptidler, polipeptid hormonlar, sitokinler vb.) ya da tümöre cevap olarak oluşan (antikorlar, immün kompleksler vb.) biyolojik aktif maddeler sebebiyle oluşmaktadır.
Antisitrüline protein antikorları (ACPA) sitrülinizasyonun bir göstergesi olarak romatoid artritin (RA) tanısında kullanılan bir belirteçtir. Sigaranın sitrülinizasyon ve Anti-Siklik Sitrüline Peptid (Anti-CCP) oluşumu ile bağlantılı olduğu ve akciğerin bu aşamalarda ara basamak olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada akciğer kanseri olan hastalarda serum Anti-CCP antikor düzeyi ile hastalık tipi ve evresi arasında olası bir ilişkiyi göstermek amaçlanmıştır.
Bu çalışmaya önceden Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi Bornova Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi sonradan Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi Bornova Ek Binası olan hastanenin İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda akciğer kanseri tanısı ile izlenen 50 hasta dahil edilmiştir. Alınan kan örneklerinden Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) yöntemi ile serum Anti-CCP düzeyi bakılmıştır. Ek olarak tümörlerin farklı tiplerinde Anti-CCP düzeyinde farklılık olup olmadığı, sigara ile Anti-CCP düzeyi arasındaki ilişki ve bu hastalarda ek romatolojik hastalık ve/veya paraneoplastik sendrom olup olmadığı değerlendirilmiştir.
2 2.GENEL BİLGİ
Akciğer kanseri, primer respiratuar epitelden kaynaklanan proliferatif malign neoplazidir. Akciğer kanseri genel olarak küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) olmak üzere iki temel histolojik gruba ayrılır. KHDAK tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık % 85'ini oluşturur (4). Akciğer kanseri, dünyada kanser sebebiyle ölümlerin önde gelen nedenidir. 2008 yılında tüm kanser tanısı alan hastaların %13’ü (1.6 milyon kişi) akciğer kanseriydi ve kanser nedeniyle ölenlerin %18’i (1.4 milyon kişi) akciğer kanseri nedeniyle hayatını kaybetti (5).
Akciğer kanserinin bilinen birçok sebebi vardır. Bunlar; aktif sigara içiciliği; sigara dumanına maruziyet (pasif içicilik); pipo ve puro içiciliği; asbest, nikel, krom ve arsenik gibi ajanlara mesleki maruziyet; evlerde ve madenlerde radon gazına maruziyet; kapalı ve açık hava kirliliğine maruziyettir(6).
Nedensel risk faktörleri iyi tanımlandırılmış olmasına rağmen akciğer kanserini küresel bir salgın yapan başlıca sebep sigaradır. Sigara içiciliğinin bu üstünlüğü, ölümcül olan bu ürünün çok uluslu şirketler tarafından yapılan etkili pazarlamasını ve tanıtımını yansıtmaktadır (6).
Akciğer kanserinin etiyolojisi ve patogenezini anlama konusunda yapılan çalışmalar günümüzde hala popülerliğini korumaktadır(6).
2.1 Paraneoplastik Sendrom
Paraneoplastik sendromlar akciğer kanserli hastaların yaklaşık %10-20’sinde görülür. Sık olmakla beraber tanı bulgusu olabilir veya rekürrensi gösterebilir. Bazen de metastatik hastalığı taklit ederek hastaların küratif tedavi almasına engel olabilir. Tümörün başarılı tedavisi sonrası paraneoplastik sendromlar sıklıkla geriler. Paraneoplastik sendromların sistemik, endokrin, nörolojik, kütanöz, hematolojik, romatolojik, renal ve iskelet sistemi bulguları olabilir. Bazı olgularda patofizyoloji, tümörden biyolojik aktif hormon salgılanmasına bağlı olabilir ancak çoğu olguda patofizyoloji bilinmemektedir. Sistemik bulgular genelde spesifik olmamakla beraber yaklaşık %30 olguda anoreksi, kaşeksi, kilo kaybı, ateş ve immünitede baskılanma gibi
3 genelde etiyolojisi bilinmeyen paraneoplastik sendromlar bulunur. Akciğer kanserinin nörolojik ve endokrinolojik bulguları diğer bulgulara göre daha spesifiktir. Akciğer kanserli olguların yaklaşık %12’sinde endokrinolojik sendromlar görülür. KHAK’nden ektopik parathormon (PTH) veya daha yaygın olarak PTH-ilişkili peptid salınımı sonucunda hiperkalsemi ve hipofosfatemi gelişmesi, KHAK’nden uygunsuz anti diüretik hormon (ADH) salınımı veya daha yüksek olasılıkla atrial natriüretik hormon salınımı sonucu hiponatremi gelişmesi ve ektopik ACTH (adrenokortikotropik hormon) salınımı bunlara örnektir. ACTH sekresyonu hipofiz adenomunun olduğu Cushing sendromundaki vücut değişikliklerinden ziyade hipokalemi gibi elektrolit dengesizlikleri oluşturur. İskelet ve bağ dokusu bulguları yaklaşık %30 olguda genellikle KHDAK’nde görülen çomak parmak ve %1-10 olguda da genellikle adenokarsinomda görülen hipertrofik pulmoner osteoartropati şeklindedir. Bu durumlarda ortaya çıkan periostit ve çomaklaşmaya bağlı ağrı, hassasiyet, şişlik ve pozitif kemik sintigrafisi vardır. Çomak parmak bazı pulmoner hastalıklarda da görülmesine rağmen en yaygın akciğer kanserine bağlı ortaya çıkar. Çomak parmak subungal yumuşak dokuda incelme ile ortaya çıkıp genellikle el tırmaklarında görülür ve sonucunda tırnak ve tırnak yatağı arasındaki eğim kaybolur. Ayrıca el tırnakları tırnak yatağına kolayca bastırılır ve süngerimsi bir his verir. Hipertrofik pulmoner osteoartropati genellikle çomak parmak ile ilişkilidir ve hastaların uzun kemiklerinde yumuşama ve hassasiyet görülür(3,7). Periferik nöropati, subakut serebellar dejenerasyon, kortikal dejenerasyon ve polimiyozit gibi nörolojik sendromlar tüm akciğer kanseri histolojik tiplerinde görülebilir. Nörolojik-miyopatik sendrom sadece %1 olguda görülür. KHAK ile beraber olan miyastenik Eaton-Lambert sendromu ve retinal körlüğü içerir. Bulguların çoğu Eaton-Eaton-Lambert sendromunda da görülen voltaj kapılı kalsiyum kanallarına karşı antikor gelişmesi sonucu oluşur. Tromboz, koagülasyon ve diğer hematolojik bulgular da %1-8 olguda görülür. Bunlar; Trousseau’s sendromu olarak bilinen dolaşıcı venöz tromboflebit, arteriyel emboli ile beraber olan marantik yada nonbakterial trombotik endokardit, hemoraji ile beraber olan dissemine intravasküler koagülasyon (DİC), anemi, lökositoz, lökoeritroblastositozdur. Kanserle beraber görülen bu tarz hematolojik bozukluklar kötü prognoz göstergesidir. Dermatomiyozit ve akantozis nigrikans gibi
4 deri bulguları yaygın değildir (%1). Nefrotik sendrom ve glomerulonefrit gibi renal bulgular daha da nadirdir (<%1) (8,9).
Romatolojik paraneoplastik sendromlar: Paraneoplastik artritin bazı öne sürülen karakteristik özellikleri şunlardır; artrit ve malignite başlangıcı arasındaki yakın zamansal ilişki, yaşlılık, asimetrik eklem tutulumu, hızlı başlangıç, ön planda alt ekstremite tutulumu, aile geçmişi yokluğu ve/veya romatoid nodül eksikliği, RA için karakteristik radyografik bulguların olmaması, negatif romatoid faktör (RF), sinovyal doku ve sıvının nonspesifik histopatolojisi(10).
Atipik klinik tabloların eşlik ettiği romatizmal hastalığı olan -özellikle yaşlı- hastalarda, birlikte ortaya çıkan sistemik semptomları olan ve beklenmedik şekilde normal antiromatizmal tedavilere kötü yanıt veren hastalarda altta yatan bir okült malignite olasılığı düşünülebilir. Kemoterapötik ajanlar romatizmal yan etkilere de neden olabilir. Romatolojik paraneoplastik sendromlar ya maligniteden birkaç yıl önce ortaya çıkar ya da malignite tanısı ile eş zamanlı görülür. Farklı romatolojik hastalığı olan bireylerde malignensi riski de artabilir. Daha yaygın ve spesifik romatolojik sendromlardan birisi hipertrofik osteoartropati olup, bulguları distal eklemlerin oligoartrit veya poliartriti, kulak çınlaması, distal uzun kemiklerin duyarlı periostiti ve noninflamatuar sinovyal efüzyonlardır. Hipertrofik osteoartropati akciğer adenokarsinomalı hastaların %10 kadarını etkileyebilmektedir. Akciğer metastazı da dahil olmak üzere çeşitli diğer pulmoner malignitelerle birlikte de görülebilir. Etiyolojisi bilinmemektedir. Tedavisi antiinflamatuar ajanlarla semptomlara yöneliktir. Altta yatan tümörün tedavisi semptomları iyileştirebilir. Laboratuvarda genellikle eritrosit sedimantasyon hızında artış olabilmekte; kemik radyografileri ise; altta yatan korteksten radyolüsen bir bölge ile ayrılan distal uzun kemiklerin lineer ossifikasyonunu göstermektedir(11).
2.2 Anti-CCP
RA, sinoviyal eklemlerin kronik inflamasyonu ile karakterize, yaygın otoimmün bir hastalıktır. Çoğu vakada, bu kronik enflamasyon pannus dokusunun oluşumuna neden olur ve sonuçta eklem hasarına yol açar(12). İlk defa 1998 yılında
5 RA’lı hastalarda arginin aminoasidinden modifiye edilmiş sitrulin içeren proteinler ve peptidlere karşı oluşan otoantikorlar saptandı(13). Bu bulguyu temel alarak, yapay bir antijen olan sentetik siklik sitrullinlenmiş peptid (CCP) kullanılarak ticari bir test geliştirildi. Ardından çok sayıda yayın, bu testin kullanılmasının RA'nın erken tanı ve tedavisini mümkün kıldığını göstermiştir. Bu antikorların test edilmesi, 2010’da yayınlanan RA sınıflandırma kriterlerine yeni bir serolojik kriter olarak dahil edilmiştir(14).
1964 yılında Nienhuis ve Mandema, RA'lı hastalardarın serumlarındaki antikorların yanak mukoza hücrelerinde bulunan keratohyalin granülleri ile çok spesifik bir şekilde reaksiyona girdiğini bildirmiştir(15). Bu bulguyu temel alan serolojik bir test, anti-perinükleer faktör testi idi. 1985 yılında keratohyalin granüllerinin bir bileşeni olan filagrin ve onun öncüsü profilagrinin tanımlanmış olmasına rağmen, keratohyalin granüllerindeki antijen(ler)in biyokimyasal kimliği uzun yıllardır bilinemedi(16). Birkaç yıl sonra, Hoet ve arkadaları perinükleer faktörün (pro)filagrin ile kolokalize olduğunu gösterdi(17). Bununla birlikte, antijenin yalnızca tam diferansiye skuamöz epitel hücre tabakalarında mevcut olduğunu kaydettiler. Aynı araştırmacılar başka bir çalışmada, bu granüllerde (pro)filagrin varlığına rağmen antijenin hücre kültüründeki bukkal mukoza hücrelerinin keratohyalin granüllerinde bulunmadığını göstermişlerdir(18). Birkaç yıl sonra, başka bir grup araştırmacı filagrinlerin farklılaşmış cilt dokusundaki perinükleer faktör ile aynı olduğunu gösterdi(19,20). Bu raporlar arasında görünüşte çelişkili olan sonuçlar göz önüne alındığında, tam diferensiye epiteldeki olgun filagrin, kültür bukkal mukoza hücrelerinde profilagrinden kısmen farklı bir kimyasal yapı içeriyordu. Bu durum, (pro)filagrin proteininin epidermal hücrelerin farklılaşması sırasında modifiye edildiği ve olgun filagrin proteinindeki bu modifikasyonun antijenite açısından esas olduğu hipotezine yol açtı. O zamanlar filagrinin bilinen en belirgin modifikasyonu, arginin amino asitinin deiminasyon ürünü olan sitrulin'in varlığıydı. Tamamen farklılaşmış bukkal mukoza hücrelerindeki (büyük ölü hücreler) filagrin, canlı hücre kültüründeki profilagrinin tersine sitrulinlenmiştir. Bu varsayımların doğru olduğu ortaya çıktı ve sitrulin'in, RA'ya özgü otoantikorlar tarafından tanınan antijenik belirleyicilerin vazgeçilmez bir bileşeni olduğu gösterildi(13). Bu bulgu daha sonra Serre ve arkadaşları tarafından doğrulandı(21). Bu antikorların varlığını saptamak için yapılan
6 ilk testlerde, doğrusal sitrülinli peptidler veya sitrullinlenmiş filagrinler antijen olarak kullanıldı. Özgüllük çok yüksek olmasına rağmen elde edilen duyarlılıklar çoğu zaman nispeten düşüktü. Schellekens ve arkadaşları tarafından kullanılan sitrulin-içeren peptit, ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay) duyarlılığını arttırmak için, siklik hale getirildi (yani, sitrullinlenmiş epitopun hastanın antikorları tarafından daha iyi tanımlandığı bir yapı alacak şekilde modifiye edildi). Bu yaklaşım ile CCP’ye karşı oluşmuş antikorlar %98 spesifite ile RA’lı hastaların serumlarında %68 oranında saptanabildi. Birinci nesil CCP ELISA testinde (CCP1 testi), antijenik substrat olarak filagrin türevi siklik peptid kullanılmıştır. Filagrin, iltihaplı eklemde bulunmadığından, muhtemelen sitrullinlenmiş sinovyal proteinlerden türetilmiş daha iyi antijenik peptidlerin bulunabileceği varsayılmıştır. Sentetik peptid kütüphanelerinden yaklaşık 12 milyon peptid RA hasta serumlarında tarandı ve en iyi sitrülinlenmiş peptidler, ikinci nesil CCP testi (CCP2 testi) olarak adlandırılan yeni bir formatta literatüre dahil edildi. Bu test ilk kez 2002 yılında piyasaya sürüldü ve o zamandan beri değiştirilmedi. Literatüre göre, CCP2 testi anti-sitrullinatlı peptit/protein antikorlarının (ACPA) test edilmesinde hala altın standart olarak kabul edilmektedir(14,22).
Sitrülinlenme, vücudun ölen birçok hücresinde oluşan normal bir fizyolojik süreçtir. Bu nedenle bağışıklık sisteminin normalde sitrülinlenmiş proteinlere rastlamadığını bilmek önemlidir. Ölen hücre fenotipindeki değişimden kısa süre sonra makrofajlar ve aktiflenen diğer apoptotik hücreler tarafından sindirilir. Temizleme sistemi veya kapasite yetersiz olduğunda (örneğin, kitlesel hücre ölümü meydana geldiğinde) peptidil arginin deaminaz (PAD) enzimleri ve sitrullinlenmiş proteinler nekrotizan hücreden sızabilir ve bağışıklık sistemi ile karşılaşır(12). Serbest kalan PAD enzimleri, arginin içeren bir çok hücre dışı proteini sitrulinize ederek büyük bir sitrullinli antijen havuzu oluşturur. İnflamasyon sırasında, birçok hücre apoptoz veya nekrozla öldüğünde, hayvansal inflamasyon modellerinde ve RA'lı ya da RA olmayan hastaların inflame olmuş sinovyal dokularında, sitrullinlenmiş proteinleri inflamasyon bölgesinde tespit etmek mümkündür. Bununla birlikte, sitrullinlenmiş proteinlerin varlığı, mutlaka Anti-Sitrülinlenmiş Peptid Antikor’un (ACPA) oluşumuna neden olmaz; bu tür antikorların üretiminin, hastanın genetik zeminine kuvvetle bağlı olduğu düşünülmektedir(23).
7 40 yılı aşkın süredir, bazı MHC sınıf II allellerinin RA için önemli bir genetik risk faktörü olduğu bilinmektedir(12). Nitekim çok sayıda çalışmada, HLA-DRB1 ortak epitop (SE) alelleri ile RA arasında ilişki gösterilmiştir. Hill ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sitrullinlenmiş fibrinojenin transgenik farelerde artrite neden olduğunu gösterdi(24). Argininin sitrulin'e dönüşmesi ile, RA ve ACPA ile güçlü bir şekilde ilişkili olan birkaç SE allelinden biri olan DRB1*1001 ile bağlanabilen ve sunulabilen peptidler üretilir(25). Dolayısıyla, bu ve diğer birçok çalışmadan SE'nin ACPA gelişme riskini önemli ölçüde arttırdığı sonucuna varılabilir(26,27). ACPA üretimi sonuçta RA olarak adlandırdığımız kronik eklem iltihabının nihai sonucu ile immün komplekslerin oluşmasına ve inflamasyonun devam etmesine yol açabilir(28,29).
Rutinde anti-CCP antikorları ve diğer ACPA testlerinin yaygın bir şekilde kullanılması nedeniyle, bu serolojik parametre kısa bir süre önce ACR (American College of Rheumatology) ve EULAR'ın (European League Against Rheumatism) ortak bir çalışma grubu tarafından oluşturulan yeni 2010 RA sınıflandırma kriterlerine dahil edilmiştir. Bu yeni sınıflandırma sisteminde, 1987 ACR kriterlerinde olduğu gibi, hastalığın son aşama özellikleriyle tanımlanandan ziyade hastalığın erken evrelerinde saptanabilen parametreler seçildi(30). Günlük pratikte bu yeni sınıflandırma kriterlerinin hızla benimsenmesi muhtemel olduğu için hangi ACPA testinin klinisyen için en uygun olduğunu bilmek önemlidir(31). 2010 RA kriterlerine rağmen halen yüksek seviyede romatoid faktörün (RF) ACPA pozitifliğine kıyasla sınırlı bir değere sahip olduğu görülmektedir (32).
RA döngüsü hipotezinde, apoptotik temizleme mekanizması ile ölmekte olan hücrelerin zamanla ortadan kaldırılamadığı zaman aktif PAD enzimlerinin (ve vimentin ve histon gibi sitrülinli hücresel proteinlerin) salındığı varsayılmıştır. Serbest bırakılan sitrülinlenmiş proteinlerin, bağışıklık sistemi tarafından karşılaşılan ilk sitruline antijenler olarak işlev gördüğünü iddia edebiliriz. Salınan ve aktive edilmiş PAD enzimleri ayrıca sinovyumdaki birçok arginin içeren proteini (kollajen ve fibrin/fibrinojen gibi) sitrulinize ederek bağışıklık sistemine maruz kalmasına yol açar. ACPA oluşumu RA döngüsünde erken bir basamaktır ve kesinlikle hastalığın klinik olarak tanınmasından önce saptanabilir(29). Yakın zamanda yapılan çalışmalar bu RA
8 döngüsünün pek çok aşamasını doğrulamaktadır. Jansen ve arkadaşları erken artritte ACPA'nın prediktif değerini tanımlamıştır(33). Ayrıca, Van Der Woude ve arkadaşları da, ACPA yanıtının epitop yayılımının, sitrülinatlı antijenlerin sayısında artış ile birlikte hastalığın başlangıcından önce oluştuğunu ortaya koydu(34). Çoklu sitrulinlenmiş antijenin tanınması sadece ACPA pozitif RA'da gözlenir ve HLA-DRB1*04 ile ilişkilidir(35). Ayrıca, RA döngüsü modeline göre, spesifik ACPA düzeylerinin sinovyal sıvıda yükseldiği ve bunun nedeni olarak da yerel antikor üretimi ve/veya inflamasyon yerinde ACPA'nın tutulduğu düşünülmektedir(36). Makrofajlarda bulunan PAD2 ve lökositlerde bulunan PAD4, her ikisi de enflamasyon bölgelerinde bulunur. Bir PAD enziminin kendi kendini sitruline edebileceğini varsaymak mantıksız olmadığından, iltihaplı sinovyumda sitrullinlenmiş PAD enzimlerinin varlığı da anti-PAD antikorlarının oluşmasına neden olabilir(37). Gerçekten, PAD4'e karşı serum IgG otoantikorları, anti-CCP antikor pozitifliği ile ilişkili görünmektedir ve RA'lı hastaların yaklaşık %20-40'ında ve RA'nın preklinik fazındaki hastaların bir alt grubunda saptanmıştır(38,39). Çoğu ACPA IgG yapısında olup IgA, IgM ve IgE antikor yapısında olanlar da tarif edilmiştir(40,41). Anti-CCP2 reaktivitesi, RA olmayan hastalık kontrollerinde (genellikle romatizmal ve inflamatuar hastalıklardan muzdarip hastalarda) sağlıklı kontrollere göre daha sık bulunur. Birkaç çalışmada, ACPA testinde RA olmayan hasta serumlarının (örneğin, sistemik lupus eritematosus, otoimmün hepatit veya tüberkülozlu hastalar) pozitif reaksiyonunun sıklıkla sitrulinsiz hedef molekülü tanıyan antikorların varlığından kaynaklandığı belirtildi(42,43). Bu nedenle, bu serumlar analiz edildiğinde teste sitrulin olmayan bir kontrol antijeninin eklenmesi önerildi. 2003'te, anti-CCP antikorlarının artritin ilk klinik semptomlarının ortaya çıkmasından yıllar önce mevcut olabileceği ilk kez bildirildi(44). ACPA pozitif ve negatif hasta grupları erken dönemde benzer bir klinik tabloya sahip olmakla birlikte, ACPA pozitif hastalar daha eroziv hastalık ile kuvvetli bir şekilde ilişkilidir. Sigara gibi çevre faktörlerinin ACPA gelişme riskini artırdığını ve ACPA pozitifliğinin iskemik kalp rahatsızlığı geliştirme riskini artırdığını belirtmek önemlidir(45,46). Ayrıca, erken artritli bazı ACPA pozitif hastalarda metotreksat tedavisinin remisyona neden olduğu ancak ACPA negatif hastalarda böyle bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir(47). Bir diğer konu da serokonversiyondur. Bu dönüşümlerle ilgili yayınlanmış bir veri yoktur ve deneyimlere göre bu dönüşümler, hastalıkta çok
9 erken ortaya çıkabilir; bu da ciddi ölçüde artmış anti-CCP antikor titrelerinden kaynaklanıyor olabilir. Bu açıdan, erken RA'lı hastalarda anti-CCP antikorlarının yaygınlığının, yerleşmiş RA'lı hastalardan daha düşük olduğunu unutmamak önemlidir. Bir hasta ACPA pozitif olduğunda genellikle öyle kalır. Çoğu hastada, anti-CCP antikor titresinde yavaş bir artış gözlenebilir(44).
ACPA pozitif RA hastalarının çoğunluğu IgM yapısında olan RF'yi birlikte ürettiği için, hastalığın eroziv seyri ile ilişkili olarak ACPA ve RF'nin göreceli önemini çözmek zor olmuştur. IgM yapısındaki RF çok farklı akut ve kronik enflamatuvar hastalıkta ortaya çıkar, bu da otoantikoru RA'nın nispeten nonspesifik bir biyolojik işareti haline getirir (22). Son yıllardaki veriler, ACPA pozitif RA hastalarının erozyonu daha erken geliştirdiklerini ve erozyonların ACPA negatif olan hastalardakine göre daha yaygın olduğunu göstermektedir (48). Erken inflamatuvar sinovitin ilerlemesini önlemek için RA'nın kronik eklem yıkıcı fazına yönelik tedavi penceresi dardır bu yüzden erken teşhis ve hastalık düzenleyici ajanlarla erken tedavi zorunludur(49). Bir kişinin serumunda anti-CCP bulunması, bu kişinin hayatın ilerleyen dönemlerinde RA geliştireceğini gösterebilir (44,50). ACPA üretimi, RA’da hastalık öncesi dönemde serumda görülen başlangıç inflamatuar sitokin yanıtından birkaç yıl önce gelir (50). Başlangıçta artriti olan hastalarda, ACPA'nın serumda bulunması, sadece RA tanısını değil aynı zamanda hastalığın tahrip edici bir erozif formunun gelişme ihtimalinin daha yüksek olduğunu gösterir (51). Bu nedenle, bu biyolojik işaretin saptanması klinisyene romatizmal hastalık düzenleyici ajanlarla erken tedavi başlatması konusunda ışık tutar (49). Artrit hastalarının serumunda ACPA varlığı kuvvetle erken RA'ya işaret etse de, antikorlar, diğer tüm artrit formları olan hastaların düşük bir yüzdesinde görülebilir; bunların hepsinde ortak özellik, erozif artrit gelişme eğilimidir(51). RA geliştikten sonra ACPA serum yüzdesi çok değişmez. ACPA tespiti için CCP2 testini 2002 ila 2009 yılları arasında araştıran çalışmalarda, yakın zamanda RA geliştiren hastaların yaklaşık %61'inde, bilinen RA hastalarının %75'inde ACPA pozitif olduğu gösterilmiştir(14).
Yukarıda belirtildiği gibi, sigara içimi de dahil olmak üzere genetik ve çevresel faktörler RA'nın patogenezinde önemli bir role sahiptir(52,53). Birçok çalışma, ACPA'nın klinik hastalık gelişiminden önce geldiğini göstermiştir(54,55). Ayrıca
10 artralji semptomu bulunan hastalarda ACPA veya anti-CCP antikorlarının varlığı, art arda artrit gelişimini öngörmekte ve sitrulinasyonun ACPA pozitif RA'nın gelişimine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir(29). ACPA pozitifliği ve küçük eklem artriti, artritin erken dönemindeki hastalarda kronik artrit gelişeceğini düşündürür(56). Deneysel hayvan modellerinde yapılan bazı çalışmalarda ACPA'nın sadece artriti indüklemediği, ayrıca artriti arttırdığı gösterilmiştir(57). Bir in vitro modelde, Clavel ve arkadaşları, ACPA içeren immün kompleksler makrofajların yüzeyinde bulunan FcγRIIa ile etkileşim yoluyla bu hücreler tarafından tümör nekroz faktör sekresyonunu başlattığını gösterdi(58). ACPA veya anti-CCP antikorları, kompleman sistemini klasik ve alternatif yolaklar yoluyla in vitro olarak aktive eder; bu onların patofizyolojik etki mekanizmasının güçlü bir göstergesidir(59).
Sonuç olarak; ACPA’lar erozif artrititler ve özellikle RA için spesifik belirteçlerdir. ACPA üretimi, birçok vakada RA'nın klinik semptomları ortaya çıkmadan çok erken başlar. Erken RA'da hastaların yarısından fazlası ACPA pozitiftir. Anti-CCP2 testi, diğer ACPA testlerinden daha üstündür. Büyük popülasyonlu ve kesin tanılı RA hastaları ile yapılmış karşılaştırmalı çalışmalar, diğer inflamatuar hastalıklarla yapılan ayırıcı tanı çalışmalarına kıyasla hala eksiktir(22).
11 3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1 Hastalar ve Örneklem
Bu çalışmaya önceden Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi Bornova Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi sonradan Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi Bornova Ek Binası olan hastanenin İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda akciğer kanseri tanısı ile izlenen 50 hasta dahil edildi. Hastalardan aydınlatılmış onam formları alındı. Çalışma için Şifa Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 160-50 referans numarası ile onay alındı. Hastaların rutin kontrolleri sırasında kırmızı tüplerde istenen kanlar laboratuvarda çalışıldıktan sonra imha edilmeden önce toplanıp -20 °C derecede muhafaza edildi. 50 hastadan üçünün saklanan kan örneği uygun olmadığı için anti-CCP çalışmasına dahil edilemedi. Kontrol grubu ise iç hastalıkları polikliniğine çeşitli sağlık sorunları (Diyabetes Mellitus [DM], Hipertansiyon [HT] vb.) nedeniyle gelen benzer yaş ve cinsiyette hastalardan seçildi. Hasta ve kontrol grubunun kanları tamamlandıkta sonra alınan kan örneklerinden ELISA yöntemi ile serum Anti-CCP düzeyi bakıldı. Tüm olgulara sigara hikayesi, alkol kullanımı, kimyasal maruziyet, önceki medikal durumlar, (tip 2 DM, HT, KOAH, astım, sarkoidoz, RA) ve tümör hikayesi (tümör mevcudiyeti, kemoterapi, radyoterapi ve ailede malign hastalık öyküsü) hakkında sorular soruldu.
3.2 İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler SPSS V.17.0 yazılımı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu analitik yöntemler (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) kullanılarak incelendi. Tanımlayıcı istatistikler normal dağılan değişkenler için ortalama ± standart sapma verilerek, normal dağılmayan değişkenlerde medyan (IQR) değeri verilerek yapıldı. Sürekli değişkenler arasındaki bağımsız grupların karşılaştırılmasında normal dağılıma uyan değişkenlerde bağımsız gruplarda t testi, normal dağılmayan durumda Mann-Whitney U testi ile analiz edildi. Hasta grubu içinde sigara öyküsü, ek hastalık varlığını inceleyen değişkenlerde ikiden çok grubun
12 birbiriyle karşılaştırılmasında tek yönlü ANOVA testi kullanıldı. Varyansların homojenliği Levene testi ile değerlendirildi. Gruplar arasında anlamlı farklılık bulunan durumlarda, ikişerli post-hoc karşılaştırmalar için varyansların homojen olduğu durumlarda Tukey, varyansların homojen olmadığı durumlarda Dunnett T3 testi kullanılarak yapıldı. Kesikli (kategorik) değişkenler arasında grupların karşılaştırılmasında Pearson’ın ki-kare testi ya da Fisher'ın kesin (exact) ki-kare testi uygulandı. P-değerinin 0,05’in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
13 4. BULGULAR
Şifa Üniversitesi Bornova Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi’nde yapılan çalışmaya 50 hasta 50 kontrol olmak üzere toplam 100 hasta dahil edildi. Hasta ve kontrol grubundaki hastalar yaş ve cinsiyet olarak benzerdi. 50 kişilik hasta grubunun 40’ı (%80) erkek ve 10’u (%20) kadındı. Kontrol grubunun da 40’ı (%80) erkek ve 10’u (%20) kadındı. Akciğer kanseri olan gruptaki hastaların yaşları ortalamaları 63 ve sağlıklı kontrol grubundaki kişilerin yaş ortalamaları 68 idi.
Hasta ve kontrol grubunda ek hastalığı olan toplam 87 (%87,9) kişi, bilinen bir hastalığı olmayan ise 12 (%12,1) kişi vardı. 1 kişinin ek hastalıkları ile ilgili bilgilerine ulaşılamadı. Hipertansiyonu olan 42 (%42,4), diyabeti olan 25 (%25,3), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan 20 (%20,2) hasta vardı.
Hasta ve kontrol grubundaki toplam 100 kişiden 34’ü (%34) aktif sigara kullanıyordu, 24’ü (%24) geçmişte kullanmış ancak çalışma sırasında kullanmıyordu, 31’i (%31) hiç kullanmamıştı. 11 kişininse (%11) sigara öyküsüne ulaşılamadı. Akciğer kanserli hastaların olduğu grupta aktif olarak sigara içmeye devam eden 20 (%40) hasta vardı. Ayrıca farklı zamanlarda sigara kullanıp bırakan 18 (%36) hasta bulunuyordu. 11 (%22) hastanın sigara ile ilgili öyküsüne ulaşılamadı. 1 (%2) hasta hiç sigara kullanmamıştı. Sağlıklı kontrol grubunda ise 30 (%60) kişi hiç sigara kullanmamıştı, 14 (%28) kişi aktif sigara içmeye devam etmekteydi ve 6 (%12) kişi de sigara kullanmayı bırakmıştı.
Çalışma grubunun tamamı değerlendirildiğinde; geçmişte, akciğer kanseri nedeniyle veya başka herhangi bir sebeple kemoterapi öyküsü olan 10 (%10) kişi bulunuyordu. Hasta grubunda bulunan 6 hasta daha önce akciğer kanseri nedeniyle kemoterapi tedavisi almıştı. Sağlıklı kontrol grubunda ise 4 hastada çeşitli nedenlerle kemoterapi öyküsü bulunuyordu.
Akciğer kanseri nedeniyle takip edilen grupta 50 hastanın 38’i KHDAK, 11’i KHAK idi. Bir hastada ise KHAK ve KHDAK’nin adenokanser alt tipinin birlikteliği saptandı. KHDAK hastalarının patolojik alt tipleri değerlendirildiğinde; hastaların 16’sının skuamoz hücreli karsinom, 7’sinin adenokanser, 2’sinin adenoskuamoz, 1’inin büyük hücreli nöroendokrin karsinom olduğu gözlendi. 12 hastanın ise patolojik alt tipi belirlenemedi.
14 KHDAK hastalarından evre 4 olan 16 (%32), evre 3 olan 15 (%30), evre 2 olan 4 (%8), evre 1 olan 2 (%4) ve evresi bilinmeyen 2 (%4) hasta bulunuyordu. KHAK hastalarında ise 6 hasta (%12) yaygın, 5 hasta (%10) ise sınırlı evre grubunda yer aldı. Hasta grubundan 32 hasta kaybedildi, 15 hasta halen yaşıyor ve 3 hasta da takibi bıraktığından dolayı bu bilgisine ulaşılamadı.
Hasta grubunda yaş ortalaması (n=50) 63,3 ± 10,0 olarak hesaplandı. Yaş aralığı minimum 40, maksimum 83 olarak saptandı.
Anti-CCP değişkeninde (n=47) ortalama 16,3 ± 39,3'dir. Anti-CCP aralığı minimum 7, maksimum 277 olarak saptandı.
Tablo 1. Cinsiyete göre hasta grubunda anti-CCP değişkininin karşılaştırılması
Değişkenler Cinsiyet N Ortalama Std. Sapma Std. Hata p-Değeri Anti-CCP Erkek 37 16,85 44,0 7,2 0,851 Kadın 10 14,18 12,0 3,8
Cinsiyete göre yapılan karşılatırmada kadın ve erkek grupları arasında anti-CCP değişkeninde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,851). Mann Whitney U testi yapıldı.
Tablo 2. Hasta Grubunda KT Öyküsüne göre yaş ve anti-CCP değişkenlerinin değerlendirilmesi
KT
Öyküsü N Ortalama
Std.
Sapma Std. Hata p-Değeri
YAŞ Almamış 44 63,59 10,314 1,6 0,636 Almış 6 61,50 7,817 3,2 CCP Almamış 42 16,98 41,567 6,4 0,728 Almış 5 10,41 2,375 1,1
Hasta grubundaki kişilerin kemoterapi öyküsü olup olmamasına göre anti-CCP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,728). Kemoterapi öyküsüyle yaş değişkeni karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p= 0,636).
15
Tablo 3. Sigara değişkenine göre YAŞ ve Anti-CCP değişkenlerinde yapılan karşılaştırma Değişkenler Gruplar N Ortalama Std.
Sapma Std. Hata
%95 GA
Min. Maks. P-Değeri Alt Sınır Üst Sınır Anti-CCP KULLANMAMIŞ 1 10,20 . . . . 10 10 0,771 İÇİYOR 18 12,24 9,221 2,174 7,65 16,83 7 48 BIRAKMIŞ 18 24,10 63,126 14,879 -7,29 55,49 7 277 BİLİNMİYOR 10 10,10 2,498 0,790 8,31 11,89 7 15 TOTAL 47 16,28 39,303 5,733 4,74 27,82 7 277 YAŞ KULLANMAMIŞ 1 81,00 . . . . 81 81 0,220 İÇİYOR 20 61,30 12,188 2,725 55,60 67,00 40 83 BIRAKMIŞ 18 64,94 7,050 1,662 61,44 68,45 54 78 BİLİNMİYOR 11 62,82 8,897 2,683 56,84 68,80 48 75 TOTAL 50 63,34 10,003 1,415 60,50 66,18 40 83
Hasta grubundaki sigara kullanan ve kullanmayan kişilerin anti-CCP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,771). Sigara ve yaş karşılaştırıldığında da yine istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,220).
Tablo 4. Ek Hastalık durumuna göre karşılaştırma Değişkenler Gruplar N Ortalama Std.
Sapma Std. Hata
%95 GA
Min. Maks. P-Değeri Alt Sınır Üst Sınır Ant i-CCP EK HASTALIK YOK 12 13,11 11,1 3,2 6,04 20,18 7 48 0,246 DİĞER 24 9,94 2,1 0,4 9,05 10,83 7 16 ESKİ AKC CA TANILI 11 33,59 80,8 24,3 -20,66 87,84 7 277 TOPLAM 47 16,28 39,3 5,7 4,74 27,82 7 277 YAŞ EK HASTALIK YOK 12 58,50 11,5 3,3 51,22 65,78 40 82 0,091 DİĞER 26 66,00 9,5 1,9 62,15 69,85 41 83 ESKİ AKC CA TANILI 12 62,42 8,1 2,3 57,29 67,55 52 75 TOPLAM 50 63,34 10,0 1,4 60,50 66,18 40 83
Ek hastalık durumuna göre karşılaştırma yapıldığında ek hastalığı olmayan, geçmişte akciğer kanseri tanısı olan ve diğer ek hastalıkları olan hastaların anti-CCP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,246). Bu gruplar arasında yaş değişkeni karşılaştırıldığında da yine istatistiksel olarak anlamlı fark
16 bulunmadı (p=0,091). ANOVA analizine bağlı olarak post hoc testlerden Tukey analizi yapıldı.
Tablo 5. Vitalite durumuna göre değişkenler arasında karşılaştırma
Değişkenler Gruplar N Ortalama Std.
Sapma Std. Hata p-Değeri YAŞ Öldü Yaşıyor 32 62,9 10,9 1,9 0,691 15 64,2 9,0 2,3 Anti-CCP Öldü 30 11,3 7,2 1,3 0,404 Yaşıyor 14 9,6 2,0 0,5
Vitalite gruplarına göre yaş ve anti-CCP değişkenlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (sırasıyla; p=0,691 ve p=0,404). Mann-Whitney U testi analizi kullanıldı.
Tablo 6. Vitalite ile Genel Akciğer Kanseri Sınıflandırmasının Karşılaştırılması
Değişken Gruplar Genel Sınıflandırma Toplam
KHAK KHDAK Vitalite Grup Öldü 8 24 32 25,0% 75,0% 100,0% Yaşıyor 3 11 14 21,4% 78,6% 100,0% Toplam 11 35 46 23,9% 76,1% 100,0%
Akciğer kanseri genel sınıflandırmaya göre KHAK ile KHDAK arasında vitaliteye göre istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,794). Fisher's (chi-square) Exact Test ile analiz yapıldı.
Tablo 7. Akciğer kanseri sınıflandırmasına göre yaş ve Anti-CCP değişkenlerinin karşılaştırılması
Değişkenler Kanseri Akciğer
Sınıflandırma N Ortalama Std. Sapma Std. Hata p-Değeri YAŞ KHAK 11 63,7 10,1 3,04 0,777 KHDAK 38 62,8 9,8 1,6 Anti-CCP KHAK 9 9,5 1,7 0,6 0,566 KHDAK 37 18,1 44,2 7,3
17 Akciğer kanseri genel sınıflandırmaya göre KHAK olan ve KHDAK olan hastaların anti-CCP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,566) KHAK ve KHDAK olan hastaların yaşları arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,777). Mann-Whitney U testi analizi kullanıldı.
Tablo 8. Evrelere göre yaş ve Anti-CCP değişkenlerinde karşılaştırma Değişkenl er Evre N Ortala ma Std. Sapm a Std. Hata %95 GA Minimu m Maksimu m P-Değeri Alt Sınır Üst Sınır YAŞ 1 2 11,86 4,023 2,845 -24,29 48,00 9 15 0,322 2 4 76,02 133,98 8 66,99 4 -137,1 8 289,2 3 8 277 3 1 5 9,11 1,724 ,445 8,15 10,06 7 14 4 1 5 13,21 9,852 2,544 7,75 18,66 7 48 Yaygı n 4 10,05 2,135 1,067 6,66 13,45 8 13 0,522 Sınırlı 5 9,07 1,366 ,611 7,37 10,76 7 10 CCP 1 2 57,00 5,657 4,000 6,18 107,8 2 53 61 0,379 2 4 69,50 8,583 4,291 55,84 83,16 62 81 3 1 5 63,53 7,763 2,004 59,23 67,83 53 82 4 1 6 60,94 12,304 3,076 54,38 67,49 40 83 Yaygı n 6 62,17 11,566 4,722 50,03 74,30 48 80 0,806 Sınırlı 5 65,60 8,849 3,957 54,61 76,59 54 78
KHDAK'ın 4 evresinde karşılaştırma yapıldığında anti-CCP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,379). KHAK grubunda ise yaygın ve sınırlı evreleri arasında anti-CCP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,806). Her iki grup hastada da evreler ve yaşlar karşılaştırıldığında evreler arasında anlamlı bir fark görülmedi. (sırasıyla p=0,32 ve p=0,522)
Tablo 9. Hasta ve kontrol grubu arasında yaş ve Anti-CCP değişkenlerinde karşılaştırma
Değişkenler Deney Grup N Ortalama Std.
Sapma Std. Hata p-Değeri Yaş Kontrol 50 68,3 8,0 1,1 0,007 Akc. CA Hasta 50 63,3 10,0 1,4 Anti-CCP Kontrol 46 11,3 5,7 0,8 0,593 Akc. CA Hasta 46 10,6 6,0 0,9
18 Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında hasta grubu istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha genç bulunmuştur (p=0,007). Ancak, anti-CCP değişkeninde kontrol ve hasta grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,593).
Tablo 10. Kontrol ve hasta grubu arasında ek hastalık karşılatırması Ek Hastalık Bulgusu Toplam Yok Var Deney Grup Kontrol 2 48 50 4,0% 96,0% 100,0% Hasta 10 39 49 20,4% 79,6% 100,0% Toplam 12 87 99 12,1% 87,9% 100,0%
Kontrol ve hasta grubu arasında ek hastalık bulunma durumuna göre karşılaştırma yapıldığında hasta grubunda ek hastalık bulunan hasta sayısı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha az bulundu (p=0,015). Bu durumun kontrol grubunu iç hastalıkları polikliniğine çeşitli sağlık sorunları ile başvuran hastalardan seçmemizden kaynaklandığı düşünüldü. Fisher's (chi-square) Exact Test ile analiz yapıldı.
Tablo 11. Kontrol ve hasta grubu arasında KOAH karşılaştırması KOAH Total Yok Var Deney Grup Kontrol 45 5 50 90,0% 10,0% 100,0% Akc. CA Hasta 34 15 49 69,4% 30,6% 100,0% Total 79 20 99 79,8% 20,2% 100,0%
Kontrol ve hasta grubu arasında yapılan karşılaştırmada hasta grubunda KOAH olan hasta sayısı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla bulundu (p=0,013). Fisher's (chi-square) Exact Test ile analiz yapıldı.
19 Tablo 12. Kontrol ve hasta grubu arasında sigara kullanımının
karşılaştırılması Sigara Grup Toplam Kullanmadı Sigara
İçiyor Bırakmış Bilinmiyor Deney Grup Kontrol 30 14 6 0 50 60,0% 28,0% 12,0% ,0% 100,0% Hasta 1 20 18 11 50 2,0% 40,0% 36,0% 22,0% 100,0% Toplam 31 34 24 11 100 31,0% 34,0% 24,0% 11,0% 100,0%
Sigara öyküsüne göre kontrol ve hasta grubu arasında yapılan karşılaştırmada hasta grubunda sigara kullananların sayısı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla bulundu (p=0,000). Pearson's chi-square Testi ile analiz yapıldı.
Tablo 13. Kontrol ve hasta grubunda kemoterapi (KT) öyküsü karşılaştırması
KT grup Toplam Yok Var Deney Grup Kontrol 46 4 50 92,0% 8,0% 100,0% Akc. CA Hasta 44 6 50 88,0% 12,0% 100,0% Toplam 90 10 100 90,0% 10,0% 100,0%
KT öyküsü bulunma oranına göre kontrol ve hasta grubu arasında yapılan karşılaştırmada istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,741). Fisher's (chi-square) Exact Test ile analiz yapıldı.
20 5. TARTIŞMA
Akciğer kanseri, çoğu solid tümörde olduğu gibi, maalesef geç tanı alır. Tanı anından itibaren 5 yıllık ölüm oranı yaklaşık % 85 ile % 90 arasındadır(3).
Paraneoplastik sendromlar, primer veya metastatik tümörün fiziksel etkileri ile doğrudan ilgili olmayan malign hastalıklarla ilişkili bir grup klinik hastalıktır. Mekanizması halen tam olarak anlaşılamamıştır(60). Paraneoplastik belirtilerin derecesi primer tümörün boyutuyla ilgisizdir ve bazı vakalarda malign hastalık tanısından önce ortaya çıkabilir. Primer hastalıkta takip sırasında ortaya çıkabileceği gibi tekrarlamanın ilk işareti de olabilirler. Paraneoplastik sendromlar hem tümör tarafından salınan hem de tümöre yanıt olarak salınan biyolojik açıdan aktif maddelerin (örn., Polipeptit hormonları, hormona benzer peptidler, antikorlar veya immün kompleksler, prostaglandinler veya sitokinler) üretilmesine bağlı olabilir(61). Sigara maruziyeti, özelikle HLA-DRB1 taşıyan kişilerde ACPA üretimini artırmaktadır(62,63). Akciğer kanserinin etiyolojisinde sigaranın çok önemli bir rolü olduğundan bu çalışmada; akciğer kanseri olan hastalarda; hastalara ait demografik veriler, akciğer kanseri histolojik tipleri ve evreleri ile anti-CCP düzeyleri arasında ilişki olup olmadığını göstermeye çalıştık.
Sigaranın RA’li hastalarda sitrülinizasyon ve ACPA oluşumu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir ve eklem iltihabı yönünde ara basamak akciğerde oluşabilir(63). Yapılan çalışmalarda sigara içen RA’li hastalarda anti-CCP titreleri daha yüksek bulunmuştur; RA’li hastaların sinoviumunda artan PAD2 ve PAD4 üretimi ile sitrülinizasyon kanıtlanmıştır(64,65). Sağlıklı sigara içicilerinin bronkoalveolar lavajında (BAL) içmeyenlerle karşılaştırıldığında sitrülinizasyon ve PAD2 üretiminin arttığı gösterilmiştir(66). Özellikle adenokarsinomda olmak üzere çoğu malign tümör tipinde artan PAD4 serum seviyeleri ve dokularda PAD4 üretimi nedeniyle, PAD4’ün tümör oluşumunda rolü olabileceği düşünülmüştür(67,68). RA’daki pannus da tümör dokusu ile birçok benzerlik gösterir: hiperprolifere pannus dokusunda artan onkogen üretimi, anjiogenez ve metastaz yeteneği bunlara örnek olarak verilebilir. Ek olarak her iki hastalığın tedavisinde de immünsüpresif ilaçlar kullanılır(69).
21 Kanserlerde tümör merkezinde kan dolaşımı yetersiz olabilir. Bu durum immün sistem hücrelerine artmış otoantijen sunumuna katkıda bulunabilir ve otoantikor oluşmasını tetikleyebilir. Bu nedenle bazı tümörler, dermatomyozit veya RA gibi ikincil bir otoimmün rahatsızlığa yol açan paraneoplastik sendromlarla ilişkili olabilir(63).
Baka ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında sigara içen akciğer kanserli hastaların serumunda anlamlı bir şekilde RF ve PAD4 seviyeleri artmıştır. Biyopsi örneklerinden elde edilen sonuçlarda PAD4 doku boyanması ve sitrülinlenme artmış ancak, sigara öyküsüne göre farklılık göstermediği gözlenmiştir(63). Makrygiannakis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise sigara içmeyenlerle karşılaştırdığında sağlıklı sigara içenlerin bronkoalveolar lavaj hücrelerinde PAD2 ve sitrülinlenmenin anlamlı derecede daha yüksek olduğu gösterilmiştir(66). Artan sitrülinlenme ve PAD4 üretimi tümör gelişmesinin sebebi veya sonucu olabilir. Tümörün cinsine göre PAD4 üretimi farklılık göstermiştir. PAD4 üretimi ve sitrülinlenme KHAK'de KHDAK'e göre anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır. Bu da bize KHAK ve KHDAK patogenezlerinde farklı mekanizmaların rol oynadığını düşündürebilir. Baka ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada herhangi bir romatolojik yakınması ve otoimmün hastalık öyküsü olmayan sigara kullanan 2 hastada (%5,9) anti-CCP pozitifliği saptanmış ancak bu artış istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmemiştir(63). Bizim çalışmamızda da 47 hastadan herhangi bir otoimmün hastalık öyküsü ve romatizmal yakınması olmayan 2’sinde (%4,2) anti-CCP pozitifliği saptandı. Bu hastalarda sigara öyküsü vardı. Hastaların ikisinin de patolojik tanısı KHDAK’nin adenokanser alttipi idi. Anti-CCP artışı istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ayrıca Baka ile benzer şekilde KOAH, astım, DM, HT gibi ek hastalığı olan hastalarda anti-CCP seviyesi farklılık göstermedi.
Dong ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada PAD4 üretiminin östrojen tarafından etkilendiği belirtilmiştir ancak Baka ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada PAD4 üretimi ve sitrülinlenme iki cinsiyette karşılaştırılmış ve fark görülmemiştir(70). Biz de çalışmamızda da cinsiyet ile anti-CCP arasındaki ilişkiyi karşılaştırdık ve cinsiyetler arasında anlamlı bir fark saptamadık.
22 Heliovaara ve arkadaşları RF pozitifliğinin sağlıklı sigara içenlerde sigara içmeyenlerden 2 kat daha sık görüldüğünü göstermişlerdir ve bu bulgu Baka’nın yaptığı çalışmayı desteklemektedir(71).
Durieux ve arkadaşları yaptıkları derlemede akciğer kanseri ile ilişkili paraneoplastik poliartrit sendromlarının litaratürdeki klinik olgularını taramışlar. Otantikorlar, 7 hastada (%50) saptanmıştır. 4 hastada romatoid faktör (RF) veya antinüklear antikorlar (ANA) pozitiftir ve 2 hastada da her iki test de pozitif bulunmuştur. Bir hastada ise anti-CCP pozitif paraneoplastik artrit saptanmıştır. Kanser tedavisinden sonra (cerrahi, kemoterapi veya kombine tedavi) %78.5'inde poliartrit semptomları düzelmiş veya gerilemiştir(72). Paraneoplastik poliartrit akciğer kanseri hastalarında tanıdan birkaç ay önce gelişebilen nadir bir semptom olabilir.
Hakkou ve arkadaşlarının romatolojik paraneoplastik sendromların saptandığı çeşitli maligniteleri olan hastaların sunulduğu derlemesi 8 vaka sunumunu içermektedir. Hastaların tanıları nazofarinks kanseri, skuamoz hücreli serviks kanseri, 2 prostat adenokanseri, akut lenfoblastik lösemi, kronik miyeloid lösemi, B hücreli lenfoma ve deri skuamoz hücreli karsinomudur. Hastalarda hipertrofik osteoartropati, bilateral omuz el sendromu, polimiyalji romatika, poliartrit, paraneoplastik skleroderma, akut artrit, inflamatuar artralji ve dijital clubbingi içeren paraneoplastik sendromlar görülmüştür. Bu çalışmadaki 8 hastanın 5’inin tedavi sonrası romatizmal şikayetleri gerilemiştir(73). Bizim çalışmamızdaki akciğer kanserli hastalardan romatolojik paraneoplastik sendromu olan yoktu.
Morel ve arkadaşlarının yaptıkları derlemede 26 paraneoplastik artrit olgusu bulunmaktadır. Hastaların doktora en sık başvuru şikayeti el-el bileği simetrik poliartriti (%85) olmuştur. Hastaların çoğu (%88.5) eklem bulgularının görülmesinden sonra kanser tanısı almıştır. Romatizmal şikayetlerin başlaması ile kanser tanısı arasında ortalama olarak 3.6 ay (0-21.2) geçmiştir. Hastaların 20’si solid, 6’sı hematolojik malignite tanısı almıştır. En sık görülen solid kanser türü akciğer adenokarsinomu (%60) olmuştur. Tedavi sonrası eklem bulguları solid tümörlerde anlamlı bir şekilde daha fazla iyileşme göstermiştir(74).
23 Morel ve arkadaşlarının daha önce yaptığı bir çalışmada, farklılaşmamış artrit için değerlendirilen 43 hastada ileri tetkik ve 5 yıllık izlem sonucunda 1 hasta (%2.3) paraneoplastik artrit tanısı almıştır(75). Bazen, romatoid artriti andıran simetrik poliartrit, kanser artritinin göstergesi olabilir. Bizim hastalarımızın eklem bulguları ve romatizmal şikayeti yoktu. Hastaların mevcut kemik ağrılarının metastazlara bağlı olduğu düşünüldü. Sadece 1 hasta RA nedeniyle takipte iken akciğer kanseri tanısı aldı ancak bu durumun paraneoplastik artrit mi yoksa tesadüfi bir birliktelik mi olduğu anlaşılamadı.
Cantini ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada romatizmal bozukluğu olan 6654 yeni poliklinik hastası 6 yıl boyunca takip edilmiştir. Bu hastaların 296'sı (% 4.4) dizin izole monoartriti ile başvurmuştur. 296 hastanın beşinde (%1,7) bu durumun KHDAK'un erken evre bulgusu olduğu düşünülmüştür. Diz monoartriti tedavi sonrası tekrarlamamıştır(76). Diz monoartriti bazı durumlarda erken evre KHDAK'ni düşündürecek bir paraneoplastik sendrom olabilir. Monoartrit ortopedi, fizik tedavi ve rehabilitasyon, iç hastalıkları bölümlerine sık başvuru nedenlerinden biridir. Bu hastaları değerlendirirken monoatritin paraneoplastik sendrom bulgusu olabileceği akılda bulundurulmalıdır. Özellikle sigara ve aile öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda ileri inceleme düşünülebilir.
Larson ve arkadaşlarının hazırladıkları bir vaka raporunda romatoloji kliniğine poliartrit nedeniyle başvuran 45 yaşında bir kadın hasta sunulmuştur. Hastaya yapılan kan tetkiklerinde anti-CCP ve RF testleri pozitif bulunmuş ve RA tanısı konmuştur. Hastada ateş, dispne ve taşikardi gelişmesi üzerine yapılan tetkiklerde pulmoner emboli saptanmış ve yapılan bronkospik sitolojik incelemede adenokarsinom varlığı belirlenmiştir. Bu hastadaki poliartritin akciğer adenokarsinomuna bağlı paraneoplastik artit olduğu düşünülmüştür(10). Poliartrit de monoartrit gibi paraneoplastik sendrom bulgusu olabilir. Bizim çalışmamızda artrit şikayeti olmayan ancak anti-CCP pozitifliği saptanan hastalarımızın ikisinin de patolojisi adenokarsinom idi. Histolojik tipe göre bakıldığında bu yükselme istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Raja ve arkadaşlarının hazırladıkları vaka raporunda acil servise 3 ay önce başlayıp yavaş yavaş artan diz, el ve ayak bileklerinde simetrik poliartrit, alt ekstremite
24 ve sırtta makülopapüler döküntü, egzersizde ılımlı nefes darlığı ve subfebril ateş şikayeti ile başvuran bir hasta sunulmuştur. Hastanın 8 paket/yıl sigara öyküsü mevcuttur. Hastaya yapılan kan ve görüntüleme tetkikleri ile RA tanısı koyulup oral 20 mg/gün prednizon tedavisi başlanmıştır. Birkaç hafta sonra hastanın dispnesi kötüleşmiş, hiperkalsemi nedeniyle paratiroid hormonu baskılanmış, anjiotensin dönüştürücü enzim seviyesi yükselmiş ve oral glukokortikoid tedavisi sırasında subkutanöz nodüler ile birlikte çoklu akciğer nodülleri gelişmeye başlamıştır. Hastaya sarkoidoz tanısı konmuş ve glukokortikoid tedavisinin dozu arttırılmıştır. Tedavisi devam eden hastada ateş, gece terlemesi, letarji ve belirgin kilo kaybı şikayetleri ortaya çıkması üzerine yapılan cilt biyopsisi ile hastaya lenfomatoid granülomatozis tanısı koyulmuştur(77). Bu hastada da poliartritin mevcut maligniteye bağlı paraneoplastik sendrom olduğu düşünülebilir.
Lambova ve arkadaşlarının hazırladıkları vaka raporunda paraneoplastik Raynaud fenomeni olan 3 olgu sunulmuştur. 2 hasta dermatomiyozit, diğeri psöriatik artrit nedeniyle takipli iken soğuk maruziyeti ile klasik Raynaud fenomeni saptanan bu hastalardan ikisi akciğer kanseri birisi tiroid kanseri tanısı almıştır(78). Bu durum, tümör hücreleri tarafından vazoaktif maddelerin salgılanması ve organizmanın bağışıklık yanıtından kaynaklanabilir. 60 yaşından sonra yeni ortaya çıkan Raynaud fenomeni, paraneoplastik bir bulgu ve altta yatan bir malignite için önemli bir ipucu olabilir. Bizim hastalarımızda Raynaud fenomeni yoktu ancak çalışmada bahsedilen 2 akciğer kanseri olan hastada paraneoplastik Raynaud fenomeni saptanması, bize romatolojik semptomların dikkatlice irdelenmesi gerektiğini göstermektedir.
Akciğer kanserinde oluşan otoantikorlar nedeniyle birçok farklı paraneoplastik sendrom görülebilir. Bazı immün mekanizmaların bunun arka planında yer aldığı ve immün sistemin tümör antijenlerine karşı otoantikor üretimi ile olduğu düşünülmektedir. İmmün sistemin akciğer kanseri ile uzun süreli karşılaşması immünitenin oluşması ve otoantikorların üretilebilmesi için daha iyi bir fırsat sunar(63). Ancak her zaman otoimmünite gelişimi için yeterli süre olmayabilir. Ayrıca akciğer kanserli hastaların çoğunun bağışıklık sistemini baskılayan KT ve/veya RT alması otoimmünite gelişimi için bir engel olabilir. Buna ek olarak otoimmünite gelişimi için genetik yatkınlık da gerekli olabilir. Bu nedenlerden dolayı bizim akciğer
25 kanseri nedeniyle takip ettiğimiz hastalarda anti-CCP sadece 2 hastada pozitif gelmiş olabilir. Çünkü anti-CCP, hastalarımız KT veya RT alırken takiplere geldiği zaman kontrol amacıyla onlardan alınan kanlardan çalışıldı. Bu immün sistemi baskılı hastalarda alınan örnekler sonuçları tam olarak yansıtamayabilir. Ayrıca RA nedeniyle takipli bir hastada akciğer kanseri gelişti ve bu hastanın kırmızı tüpteki kanı -20 derecede saklanırken bozulduğu için anti-CCP çalışılamadı. Bu hastamızda RA’nın paraneoplastik bir süreç olarak mı başlayıp geliştiği yoksa tesadüfi bir üstüste gelme mi olduğu net değerledirilemedi. Ancak litaratürde de poliartriti olan, anti-CCP pozitif saptanıp RA tanısı alan ve bunun daha sonra paraneoplastik bir süreç olduğu öne sürülen vaka raporları mevcuttur. Aynı zamanda uzun yıllar RA nedeniyle takipteyken yeni gelişen malignite saptanan hastaların da olduğunu biliyoruz.
RA nedeniyle takipli hastalar diğer toplumdaki kişilere göre malignite açısından artmış bir risk barındırmaktadır. Bu nedenle artrit şikayeti ile gelen veya RA nedeniyle takip edilen hastalarda malignite riski açısından diğer sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında yüksek riskli olması nedeniyle klinisyenler olarak bu hastalarda erken tanı ve tedavi amacıyla tedbirli olmalıyız.
Litaratürde akciğer kanseri ile anti-CCP ilişkisini araştıran sadece bir çalışma bulundu. Ve bu çalışmada akciğer kanseri ile anti-CCP ilişkili bulunmadı. Ancak vaka raporu şeklinde anti-CCP pozitif birçok yeni tanı alan RA hastasında aslında bunun akciğer kanseri nedeniyle olduğu ve bunun paraneoplastik süreç olduğu belirtildi. Aynı zamanda tedavi sonrasında da romatizmal şikayetlerinin gerilediği ve %75’inde tekrarlamadığı saptandı.
26 6. SONUÇ VE ÖNERİLER
Yeni başlangıçlı poliartrit, sigara içen ve özellikle kronik hastalığı olan erkek hastalarda altta yatan neoplazi düşünülmelidir. Daha sonra, erken safhalarda kanseri teşhis etmek için ek tetkikler yapılmalıdır.
Bizim sonuçlarımıza göre, anti-CCP, akciğer kanserinin takibinde kullanılabilecek bir işaret olarak saptanmadı. Ancak bazı çalışmalarda, akciğer kanseri ile sitrülinlenme ile ilgili bazı işaretlerin anlamlı olarak yüksek bulunması nedeniyle, anti-CCP ile yapılacak prospektif ve hasta sayısının daha fazla olduğu çalışmalara ihtiyaç duyulabilir.
27 7. KAYNAKLAR
1. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM. Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 SUPPL.):29S–55S.
2. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of Lung Cancer*. Chest. 2003 Jan;123(1):21S– 49S.
3. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, Rudd RM. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest. 2003;123(1 Suppl):97S–104S.
4. Goldman Lee SIA. Goldman’s Cecil Medicine. 25 th Ed. Columbia University New York: Saunders; 2012. 1264-1272 p.
5. Jemal A, Bray F, Ferlay J. Global Cancer Statistics: 2011. CA Cancer J Clin. 1999;49(2):1,33-64.
6. Alberg AJ, Brock M V., Ford JG, Samet JM, Spivack SD. Epidemiology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 SUPPL):1– 29.
7. Maxine A. Papadakis SJM. CURRENT MEDICAL TREATMENT & DIAGNOSIS. 52. Rabow MW, editor. 2013. 1595-1600 p.
8. Collins LG, Haines C, Perkel R, Enck RE. Lung cancer: Diagnosis and management. Am Fam Physician. 2007;75(1):56–63.
9. Spiro SG, Gould MK, Colice GL. Initial evaluation of the patient with lung cancer: Symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3):149–60.
10. Larson E, Etwaru D, Siva C, Lawlor K. Report of anti-CCP antibody positive paraneoplastic polyarthritis and review of the literature. Rheumatol Int. 2011;31(12):1635–8.
11. Callemeyn J, Van Haecke P, Peetermans WE, Blockmans D. Clubbing and hypertrophic osteoarthropathy: insights in diagnosis, pathophysiology, and clinical
28 significance. Acta Clin Belg. 2016;71(3):123–30.
12. van Venrooij WJ, van Beers JJBC, Pruijn GJM. Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):391–8.
13. Schellekens GA, De Jong BAW, Van Den Hoogen FHJ, Van De Putte LBA, Van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest. 1998;101(1):273–81.
14. Pruijn GJ, Wiik A, van Venrooij WJ. The use of citrullinated peptides and proteins for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):203.
15. Nienhuis RL, Mandema E. a New Serum Factor in Patients With Rheumatoid Arthritis; the Antiperinuclear Factor. Ann Rheum Dis. 1964;23:302–5.
16. Dale BA, Holbrook KA, Kimball JR, Hoff M, Sun TT. Expression of epidermal keratins and filaggrin during human fetal skin development. J Cell Biol. 1985;101(4):1257–69.
17. Hoet RM, Boerbooms AM, Arends M, Ruiter DJ, van Venrooij WJ. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin. Ann Rheum Dis. 1991;50(9):611–8.
18. Hoet RM, Voorsmit RACA, Vanvenrooij WJ. The Perinuclear Factor, a Rheumatoid Arthritis-Specific Autoantigen, Is Not Present in Keratohyalin Granules of Cultured Buccal Mucosa Cells. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):59–65.
19. Simon M, Girbal E, Sebbag M, Gomès-Daudrix V, Vincent C, Salama G, et al. The cytokeratin filament-aggregating protein filaggrin is the target of the so-called “antikeratin antibodies,” autoantibodies specific for rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 1993;92(3):1387–93.
20. Sebbag M, Simon M, Vincent C, Masson-Bessiere C, Girbal E, Durieux - JJ, et al. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest. 1995;95(6):2672–9.
21. Girbal-Neuhauser E et al. The Epitopes Targeted by the Rheumatoid Arthritis-Associated Antifilaggrin Autoantibodies are Posttranslationally Generated on Various Sites of (Pro)Filaggrin by Deimination of Arginine Residues. J Immuology. 1999;162:585–94.
