A 10-year follow up of reproductive function in women treated for childhood cancer

A 10-year follow up of reproductive function in women treated for childhood cancer

A 10-year follow up of reproductive function in women treated for childhood cancer

SN Nielsen a, AN Andersen a, KT Schmidt a, C Rechnitzer b, K Schmiegelow b, JG Bentzen a, EC Larsen a,

* a The Fertility Clinic, The Juliane Marie Centre, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 Copenhagen, Denmark; b Pediatrics and Adolescent Medicine, The Juliane Marie Centre, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 Copenhagen, Denmark

Özet: BU makalede çocukluk çağı kanserleri nedeni ile yüksek doz ve düşük doz kemoterapi- radyoterapi alan hastalarda reprodüktif fonksiyonlar değerlendirilmiştir

Abstract

Önceden bu araştırma grubu çocukluk çağı kanserinden kurtulan kadınların erken fertilite kaybı yönünden riskli olabileceğini saptamıştır. Sunulan bu çalışmanın amacı aynı hasta grubunun ilk yapılan çalışmadan 10 yıl sonraki üreme fonksiyonlarını değerlendirmektir. 100 kişilik orijinal kohorttan 71’i tekrar değerlendirmeye alınmıştır. Otuz altı olgunun adetlerinin düzenli olduğu raporlanmış. 210 kişilik kontrol grubu ile karşılaştırma yapıldığında antral folikül sayısı bakımından farklılık olduğu (AFC) (medyan 15’e 18, P=0,047) ancak anti-mülleryan hormon (AMH) yönünden anlamlı farklılık saptanmamıştır (medtan 13’e 17,8 pmol/l). Minimal gonadotoksik tedavi alanlar; gerek potansiyel gonadotoksik tedavi alanlar gerekse de alkile edici kemoterapi veya overyan radyasyona maruz kalanlara nazaran, hafifçe daha yüksek AMH ve AFC değerlerine sahip olduğu saptanmıştır (sırasıyla 20.0,5,8 ve < 3pmol/l, P<0.001; ve 15,9 ve 2, P=0,03). Sekiz olgunun en az bir canlı doğum yaptığı anlaşılmaktadır. İkinci trimester gebelik kaybı, öncelikle pelvik organları etkileyen radyoterapi alan olgularda saptanmıştır. Sonuç olarak, çocukluk çağı kanserinden kurtulan olgularda azalmış over rezervini gösteren bulgular vardır. Ancak, yirmili yaşların ortalarında over fonksiyonunun korunduğu saptanırda bu durumun otuzlu yaşların ortalarına kadar devam edebileceği, bu dönem çocuk yapmak için uygun bir zaman olduğu düşünülmektedir.

Giriş

Antineoplastik tedavilerdeki gelişme neticesinde çocukluk cağı kanserlerinin prognozu iyileşmiş olup, uzun dönem yaşam süresi %70’in üzerine çıkmıştır (Kaatsch,2010). Bu hususta, tedavi olan olguların bir çoğu üreme yaş grubuna ulaşmaktadır (( Curry et al., 2006; Gatta et al., 2005; Ries et al., 2006) Gonadal hasar hususunda overlerin radyasyona ve alkile edici ajanlara maruziyeti en önemli

bağımsız risk faktörü olarak belirlenmiştir (Lie et al., 2009;vab Beek et al.,2007). Sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında olguların gebelik oranlarının daha düşük olduğu ancak olguların bir çoğunun gebe kalabildiği (Dama et al.,2009 ; Green et al.,2009a;Madana t ey al., 2008; Reulen et al., 2009) ve gebeliklerin büyük bir kısmının canlı doğum ile sonuçlandığı, konjenital malformasyon veya doğan çocuklarda kanser risk artışı olmadığı saptanmıştır ( Chiarelli et al., 2000; Green et al., 2002; Lie et al., 2010; Madanat-Harjuoja et al., 2010; Sankila et al., 1998; Winter et al., 2004,2009).

Çocukluk çağı kanserinden kurtulan 100 olgunun incelendiği populasyon bazlı çalışmada over fonksiyonlarının hem endokrinolojik hem de sonografik olarak azaldığına yönelik bulgular saptanmıştır.( Larsen et al., 2003). Olguların %17’sinde muhtemel kanser tedavisine bağlı olarak overyan yetmezlik ortaya çıktı. Olguların %70’inin adetlerinin düzenli olması ve FSH değerlerinin normal sınırlarda olmasına rağmen,aynı yaş grubundaki sağlıklı kişilere kıyasla bozulmuş over fonksiyonu bulgusu olan, azalmış AFC ve erken foliküler fazda azalmış inhibin b, artmış estradiol konsantrasyonlarının varlığı tespit edilmiş. Kanser tedavisi sonrasında düzenli adet görüyor olmak over fonksiyonlarının komple korunduğu anlamına gelmemekte olup, bu kadınların fertilite sürecinin daha kısa olabileceği ve erken menopoza girebileceği düşünülmektedir.

Bu araştırmanın amacı; hasta grubunun ilk yapılan çalışmadan 10 yıl sonraki üreme fonksiyonlarını aynı overyan rezerv belirteçlerini ve kullanıma yeni giren AMH iledeğerlendirmektir.

Ayrıca, gebelik ve doğum açısından da olguların fertilitesini değerlendirmek hedeflenmiştir.

Materyal ve Metodlar Hasta grubu

2000 yılında Danimarka çocukluk çağı kanserleri kayıtlarından 100 kişiden oluşan kanser tedavisi sonrası kurtulan olgular belirlendi. Araştırmaya dahil olma kriterli: (i) ocak 1976 ile aralık 1996 yılları arasında tanı almış olmak; (ii) tanı esnasında 15 yaşından küçük olmak; (iii) redyoterapi ve/veya kemoterapi tedavisi görmüş olmak; (iv) tedavisiz 1 yıl geçirmiş olmak; (v) komplet remisyonda olmak;

ve (vi) araştırma esnasında en az 18 yaşında olmak (Larsen et al., 2003)

2010 yılında yapılan takipte, olguların dördünün ölmesi ve üçünün taşınması nedeniyle , sayı 100 kişiden 93 kişiye geriledi. Bu 93 kişinin dördü araştırmaya katılmayı reddetti ve 17’sinden yanıt alınamadı. Bir katılımcıya eski çalışma sürecindeki aşırı olumsuz kaygıları olması nedeniyle irtibata geçilmedi. Böylece bu araştırmada 71 (%76) katılımcıya ulaşıldı.

2010 yılı itibariyle olguların tanıları; akut lenfoblastik lösemi (n=35), akut myeloid lösemi (n=2), kronik myeloid lösemi (n=1), non-Hodgkin’s lenfoma (n=3), Hodgkin’s Lenfoma (n=6), Wilm’s tümörü (n=13), nöroblastom (n=6), Ewing’s sarkom (n= 2), yumuşak doku sarkomu (n=1) ve malign teratom (n=2). Beyin tümörü olan olgular bu çalışmaya dahil edilmemiştir.

Görüşme, sonografi ve endokrinoloji

Düzenli adet gören olgular erken foliküler fazda değerlendirmeye alındı, ( adetin 2. Ve 5.

günleri arasında). Oral kontraseptif veya östrojen-progesteron replasman tedavisi alan olgularda geri çekilme kanamasının olduğu dönemde kanamanın 2. Ve 5. günleri arasında değerlendirme yapıldı.

Değerlendirmenin bir parçası olarak olguların boyları, kilosu ve bütün reproduktif öykleri not edildi. Olguların tanılarına ve yapılmış olan tedavilerine yönelik bilgileri ilk yapılan çalışmanın datasından elde edildi (Larsen et al., 2003). Her olgu için kemoterapötik ajanın total dozu, toplam maruz kalınan radyasyon dozu olguların orijinal dosyalarından ve röntgen filmlerinden elde edildi.

Overler transvajinal ultrasonografi ile ( 4-9 MHz prob, Endovajinal Endfire Tranducer tip 8806) profokus ultrason tarayıcısı (Tip 2202, Sınıf 1 Tip B) ile B-K medikal, Herlev, Danimarka’da gerçekleştrildi. Sagital planda overlerin eni ve boyu ülçülüp genişliği ise transducer 90 derece çevrildikten sonra değerlendirildi. Over hacmi d1 x d2 x d3 x Ω/6, formülü ile hesaplandı bu formülde d1,d2,d3 overin longitudinal, anteroposterior ve transvers kesitlerini belirtmektedir. Over volümü her iki over volümünün ortalaması alınarak hesaplandı. Overde buluna 2-10mm arasındaki foliküller antral foliküller olarak değerlendirildi, her iki overdeki toplam sayı hesaplandı. Tek bir overin saptandığı durumda o overe ait antral folikül sayısı ve over volümü hesaplandı. Bütün değerlendirmeler aynı fertilite uzmanı tarafından hem 2000 hem de 2010 yılında yapıldı.

Olguların endokrin değerlendirmesi ultrasonun yapıldığı günde kan numuneleri alınarak bazal FSH,LH, östradiol, inhibin B ve AMH değerleri çalışıldı. FSH, LH ve östradiol değerleri klinik biyokimya bölümünde, Rigshospitalet’de çalışıldı. FSH, LH ve östradiol analizleri elektrokemilüminesens immümasay ile Roche Elecsys kiti ile çalışıldı ( Roche Diagnostics Corp., indianapolis, ABD). İnhibin B, gen II asay ile (DSL Beckmann) çalışıldı. AMH, utrasandwich enzim immunometrik asay ile EIA AMH/MIS kiti ( Immunotech A16507; Beckman Coulter, Marsilya, Fransa)kullanılarak çalışıldı. İntra ve inter asay katsayı değişimleri üretici tarafından sırasıyla ≤12,3% ve≤14,2 % olarak, AMH için en düşük konsantrasyon 0,7pmol/l olarak belirlendi. Fonksiyonel sensitivite ≤ 25%’den az olan günden güne en düşük değişim olarak, 3pmol/l olarak tanımlandı. Analitik sensitivite ile mukayese edildiğinde fonksiyonel sensitivite daha iyibir belirleyici olup AMH için en düşük saptama limitini 3pmol/l olarak ortaya koymaktadır. AMH konsantrasyonu spektrofotometre ile ölçülüp (Power wave XS; Bio – Tek İnstruments) kalibratör eğrisine 450nm ekleyerek ölçüldü. Bütün numunelerde, AMH değerleri iki kere çalışıldı ve her iki analizde %15’den fazla fark çıkması halinde o numune yeniden değerlendirilmeye alındı. Kontrol olgularının AMH’ları aynı kit ve aynı laboratuar tarafından en düşük saptama miktarı 0,7pmol/l olacak şekilde çalışıldı.

Kontroller

Kontrol grubundaki olguları 20-40 aralığındaki sağlıklı over rezervine ilişkin PhD çalışmasında bulunan kadınlar oluşturdu. Bu olgular arasında yaşları örtüşen adet düzeni normal olan ve iki overe sahip olan kişiler randomize olarak tercih edildi. Her olgu için en az 6 kontrol olgusu ortaya çıktı.

Data analizi

Sonuçlar medyan ve range olarak ortaya koyuldu. Bağımsız değişkenler için Q kare testi, kategori edilebilir değişimler için Fisher’s Exact testi kullanıldı. Kontrol ve hasta grubundaki sürekli değişimler için Mann-Whithney U-testi kullanıldı. İki ve daha fazla grubun subgrup analizi için Kruskal-Wallis testi, tekrarlayan değişkenler için Wilcoxon işaretleme testi kullanıldı. AMH ve AFC korelasyonunu belirlemede Spearman’s testi kullanıldı.

Kontrol grubu randomize olarak benzer yaş grubunda olan olgulardan seçildi. Vaka grubu 1-2 yaş aralıkları ile gruplandırıldı. Kontrol grubu ile olan karışılaştırmayı benzer yaş grupları ile bilgisayar

tarafından yapıldı. Her vaka olgusu için karşılaştırma için olabilecek en fazla sayıda kontrol grubu aynı oran olacak şekilde ayarlandı. Vaka grubundan üç olgu ( biri düzenli menstural paterni olan, diğer ikisi oral kontraseptif kullanan ) ileri yaşta oldukları için karşılaştırma analizinden çıkartıldı. Bütün kontrol grubu siklus karakteresitiği olarak vaka grubuna uyum sağladı. 35 gün ve daha az süren adet siklusu düzenli adet siklusu olarak tanımlandı.

P değeri < 0.05 istatiksel olarak anlamlı olarak değelendirildi. İstatistik analizi sosyal bilimlerin istatistik paket versiyonu olan SPSS 19.0 (Chicago,IL, USA) ile gerçekleştirildi.

Etik

Bütüm katılımcılar yazılı onam formu imzaladı. Çalışma bölgesel etik komite tarafından onaylandı (proje ID: H-3-2010-029, kabul tarihi 11 mayıs 2010) Helsinki II deklerasyonuna uygun şekilde yapıldı.

Sonuçlar

Şekil 1 71 katılımcının hem 2000 hem de 2010 yıllarındaki siklus düzenini özetlemekte. On yıl önce 71 vaka grubundaki olgulardan 53’ünün düzenli adet siklusları bulunmakta, tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan prematür over yetmezliği nedeniyle olgulardan 8 kişi oral kontraseptif ilaç, 10 kişi ise HRT kullanıyor. Sonraki grubun 2010 yılında da overyan kapasitesi değişmemiş olup halen 9’u HRT almaya devam ederken, 1 tanesi ise oosit donası ile gebe kalmış. Oks kullanan 8 olgudan 1’i oks kullanmaya devam ederken, 1 olguda oligomenore gelişmiş, diğer 6’sı oks kullanmayı bırakıp normal adet düzenine kavuşmuş. Sonuç olarak, adetleri düzenli olan 53 kişiden 10 tanesi şuan oks kullanmakta, 5 tanesi gebe kalmış, 5 tanesinde oligomenore ortaya çıkmış ( siklus süresi > 35) ve 3 tanesinde amenore ortaya çıkmış ve HRT almaya başlamışlar. Toplamda 30 olgu halen düzenli mensural siklusa sahip olduğunu belirtmekte. Bu otuz olgunun 2000 ve 2010 yıllarındaki FSH,östradiol ve AFC sayıları karşılaştırıldığında bir farklılık saptanmamakta. ( Tablo 1)

Tanlo 2 71 olgunun 2010 yılındaki endokrin proflini göstermekte. Vaka olgularından takip periyodu neticesine menopoza giren 3 olgu ile HRT alan 9 olgunun median FSH konsantrasyonu artmış olup ( 35.0IU/l) olarak belirlendi. AMH konsantrasyonları 3pmol/l ‘nin altında, overlerin ise hacmen ve folikül sayısı olarak azaldığı saptanmış ve prematur overyan yetmezlik tablosunu doğrulamaktadır.

Vaka grubunda 10 yıl sonunda oligomenore ortaya çıkan 6 kişide yüksek AMH konsantrasyonu ( Median 38.0 pmol/l), ve yüksek AFC değeri olması polikistik over sendromu geliştiğini düşündürmüştür. AMH konsantrasyonu ve AFC yüksek miktarda koraledeir (r= 8.83;P<0.001) (şekil 2)

Tablo 3’te 2010 yılına adetleri düzenli olan 35 olgu ile yaş ve adet düzeni bakımından benzer 210 kişi karşılaştırılmıştır. Her iki grum yaş ve vücut kitle indeksi açısından karşılaştırılabilirdir. Over rezervi parametrelerinden AFC vaka grubundaki olgulardan kontrol grubuna oranla daha düşüktür (median 15’ e 18); P=0.047). AMH konsantrasyonları açısından istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamış olup vaka grubundaki olguların AMH değerleri kontrol grubundaki olgulara kıyasla daha düşük olarak saptanmıştır( median 13’e 17,8pmol//l). Araştırma OKS kullanan 11 olgu ile benzer yaş grubunda OKS kullanan 54 kontrol grubundaki olgu karşılaştırıldığında over rezervi açısından belirgin farklılık saptanmamıştır.

Tedavi karakteristiğinin Ovaryen rezerv ile ilişkisi;

Tablo 4 ovaryen reserv ve tedavi yoğunuğu ilişkisini göstermektedir. Grup 1 (minimal gonadotoksik tedavi) non alkile kemoterapi (kt) ile tedavi olan ve 7 vakada ek olarak overleri içermeyen radyoterapi

(rt) alanları da kapsamakta. Grup 2 (potansiyel gonadotoksik tedavi) alkile kt alan ve 4 vakada ek olarak overleri içermeyen rt alan hastaları kapsamakta. Grup 3 (maksimum GONADOTOKSİK tedavi ) alan ve hem alkile kt ve ovaryen irradyasyon alan hastaları içermekte. Hem AMH konsantrasyonları ve AFC belirgin olarak bu 3 grup arasında değişmekte. (p<0,001 ve p =0,003). Ek olarak subgrup analizi yapıldığı zaman AMH konsantrasyonu grup 2 ve 3 ile karşılaştırıldığında grup 1 deki hastalarda daha yüksek. Ek olarak grup 2 AMH değerleri grup 3 ten anlamlı olarak yüksek bulunmuş.(şekil 3 )

Tedavi yoğunluğuna bağlı olarak Fertilite ve gebelik sonucu

71 hastanın 46’ sı (%65) gebe kalmış, ve 85 gebeliğin 18’i fertilite tedavisi sonrası başarılı olmuş, 8’i eşinin semeniyle inseminasyonuyla, 2’si donor semeniyle inseminasyonla, 5’i oosit donasyonuyla, 1’i IVF ve 2’si intrasitoplazmik sperm injeksiyonuyla gebe kalmış. 38 kadın en az bir kere canlı doğum yapmış. 38 hastanın toplam canlı doğum sayısı 59 ve canlı doğum oranı %69 (59/85) olarak ve bütün kohorttaki olgu başına düşen çocuk sayısı 0,8 olarak (59/71) belirlenmiş. Canlı doğum yapan 38 kadının median yaşı 35,1 yıl ( 28,4-48,6 yıl arasında), doğum yapamayan 33 kadının median yaşı 34,9 yıl ( 27,5-53,6 yıl arasında); çocuk sahibi olamayan 33 kişinin 12’si çocuk sahibi olmak isteyip olamamaktadır.

Grup 1’de (n=36), 19 kadın 32 canlı doğum gerçekleştirmiş. Grup 2 (n=26 ) ve grup 3 (n=9)’te sırası ile 18 olgudan 26 canlı doğum, 1 olgudan 1 canlı doğum gerçekleştirilmiş. Grup 1’deki 3 olgu 4 kere 1. Trimesterde komplike olmayan gebelik kaybı yaşamış. Grup 2’den 4 kişi 5 kere spontan düşük yapmış ve bunlardan 2’si ikinci trimesterde gerçekleşmiş ve şiddetli uterin kanama ile komplike olmuş.

Grup 3’teki 9 olgudan sadece 4’ü gebe kalabilmiş bunlardan 1’i donor yumurtası ile gerçekleşmiş ve erken doğum yapmış. Diğer 3 gebelik olumsuz neticelenmiş ve bunlardan 2’si 2. Trimesterde şiddetli uterin kanama ile neticelenmiş.

Tartışma

Vaka grubunu on yıl önce over rezervi açısından değerlendirilen, çocukluk kanserinden uzun dönemde kurtulan 100 olgu oluşturmakta. Olguların çoğu endokrin ve sonografik olarak azalmış over fonksiyon bulgusu barındırmalarına rağmen yirmili yaşların ortalarında sağlam over fonksiyonuna sahiptiler. Bu çalışma şu zamana kadar yapılmış 10 yıl zarfında çocukluk çağı kanser tedavisnden fayda gören olguların over rezervini değerlendiren ilk çalışmadır. Çalışmanın temel bulgusu yirmili yaşlarda adetleri düzenli olan olguların over fonksiyonları otuzlu yaşların ortalarına kadar sürmektedir. Ayrıca olguların yarısından fazlası en az bir kere canlı doğum gerçekleştirmiştir. Ancak, benzer yaş grubundaki kontrol grubuna oranla daha düşük AFC sayısına sahip olan vaka grubundaki olguların daha kısa bir reproduktif zamana sahip oldukları düşünülebilir. Vaka grubundan 53 olgudan sekizinin (%15) takiplerinde adet düzeni bozulmasına rağmen, sadece 3 olgu (%6) neden olarak prematür over yetmezliği ortaya koyulmuştur.

Adetleri düzenli seyreden olguların hem 2000 yılında ki hem de 2010 yılında ki AFC ve FSH konsantrasyonu farklılık göstermemektedir. Menapoza geçişin sonlarına doğru FSH değişiminin ortaya çıktığını unutmamak gerekir. Ancak AFC her dekatta değişim gösterir. Bu çalışma düşük sayıdaki katılımcı dolayısıyla (n=10) bu düşüşü gösterememiştir. Ek olarak, 2000 yılında kullanılan ultrason cihazı 2010 yılında kullanılan ultrason cihazı kadar yüksek çözünürlüğe sahip olmadığı için küçük foliküllerin bir kısmı ilk değerlendirmede gözden kaçmış olabilir.

Klinik çalışmaların az ve küçük ölçütlü olmasına rağmen bir çok soru bazlı çalışmada çocukluk dönemi kanser surveyinde ovaryen foınksiyonu tanımlamıştır. .sklar et al (2006) yaptığı büyük retrospektif çalışmada 2819 çocıukluk dönemi kanser hastasının cerrahi olamayan prematür menapoz oranı %8 oranında bulmuştur. Hastaların median yaşı 29 (18-50 yaş arası ) ve hepsinde tanılarını takiben en az 5 yılı takiben spontan menstrüel siklusları olmuştu. Menapoz gebelik ve hormonal

tedavi hariç menstrüel periyodun 6 ay veya daha fazla görülmemesi olarak tanımlanmıştır.buna rağmen oligo veya amenorenin dışlandıpı belirgin değildir. Prematür menapozun kümülatif insidansı sklat 2006 ve şimdiki çalışmada geçici olarak düşünülmüş ,buna her iki kohorttaki hasların prematür menapoza ulaşma riski özellikle her iki cohortta genç yaşta genç yaş göz önüne getirilmelidir.

Overyan hasarda en önemli bağımsız risk anti neo plastik tedavinin tipi kabul edilmektedir. Bu çalışmalara göre; şimdiki çalışmada da hastaklardan overyan radyasyon ile ciddi reserv düşmekte ve alkali ajanlarla tedavi edilenlerin daha düşük reserve sahip olduğu gösterilmiştir.

Siklus varyasyonların derecesi amh konsantrasyonuna etkisi tartışmalıdır. AMH konsantrasyonu yüksek olan kadınlarda foliküler fazdaki yükselme ,siklus varyasyonlarını genellikle limitlemektedir. Bu çalışmada kontrol ve çalışma grubunda AMH konsantrasyonuna erkenb foliküler fazda bakılmaktadır.

Buna rağmen median AMH konsantrasyonu hasta grubunda 4,8 pmol kontrol grubundan daha düşüktür. Çalışmada bu durum istatistiksel olarak alamlı değildir. Antral folikül sayısında kontrol ve hasta grubunda anlamlı fark saptanmıştır. Ultrasonla muayeneyi desekleyecek sekilde AMH değerlerinin AFC ile korele olması gerekmektedir.bath et al. (20003) 10 cocukluk çağı kanser hastasını sağlıklı kontrol grubu ile karşılastırmış ve hasta grubunda düşük AMH seviyesi tespit etmiştir.

Lie et al (2009) 185 cocukluk çağı kanser hastası ve 42 sağlıklı hastayı karşılaştırmış ve AMH konsantrasyonları açısından fark saptamamıştır. Buna rağmen hastaların %27 sinde AMH seviyeleri 10 persentilin altında ve alkali kemoterapi ve abdominal radyoterapi alanlarda belirgin düşük AMH konsantrasyonu mevcuttur. Mevcut çalışmalarda Lie ‘ın çalışmasını desteklemektedir.

AMH daki varyasyonlar 277 regüler sikluslu kadın (La Marca 2010) ve 863 kontrol hastasını (bentzen 2013) içeren çalışma ile koreledir. Diğer çalışmalara zıt olarak ( streul, 2008 ,van Beek 2007) mevcut çalışmada oks kullananlarda AMH belirgin düşük bulmuştur. Bu etki Berg 2010 ve Bentzen 2012’nin çalışmalarında da görülmüştür.

Bu kohorta göre ,pelvik veya total vücut radyoterapisi alan hastaların kendi veya donasyon ovum ile elde edilen gebelik sonuçlarını etkilemektedir. Overlere zıt olarak uterus genç yaşlarda radyoterapiye daha hassatır. Uterin radyoterapi alan kanser hastalarında uterus volümü azalmaktadır. Uterus boyutu uterin radyoterapi aldığın yaşla bağlantılıdır. Seks steroidleri tedavisine endometrial cevap da uterin radyoterapi alanlarda limitlidir. ( bath 1999 larsen 2004) anti neoplastik alan hastaların sadece konsepsiyonda değil gebelik boyunca da ve postpartum komplikasyonlar gelişebilmektedir. Abdominal radyoterapi alan hastalrın erken doğum ve postpartum hemoraji rşiski artmıştır. (Lie 2010 Mueller 2009 Sudour 2010) bu hastalkara yardımcı üreme tekniği önerilirken dikkatli değerlendirilmelidir.

Çalışmadaki 71 katılımcının %65 gebelik oranı ve %69 canlı doğum oranı izlenmiştir. Reulen 2009 calışmasındaki oranla benzemektedir. 4113 cocukluk çağı kanser hastasında %73 canlı doğum oranı izlenmiştir. Green 2002 de ise canlı doğum oranı %63 idi.

Birçok çalışmada gebelik oranı azalmış bulunmustur. (dama 2009,gren 2009 madanat 2008) bu çalışmada hasta başına düşemn çocuk sayısı 0,8 . ESHRE 2010 a göre Danimarka da çocuk doğurma yaşı artmaktadır. 2010 da Danimarka da kadın başına ortalama çocuk sayısı 1,9 ortalama yaş 29,1 . katılımcıların % 46 sı çocuksuz ve ortalama yaşları 34,9 . 2009 yılında ise Danimarkalı %19,4 kadın ort 36 yaş çocuksuz idi. Bu çalışmada çocuk sahibi olmaktaki fizyolojik ve somatik faktörler değerlendirilmemiştir.

Buna rağmen bu çalışma hastalarda overyan fonksiyona ilişkin pozitif sonuçlar çıkmıştır ve antineo plastik tedavinin gonadotoksik etkisisini konfirme etmektedirç bundan sonraki basamak bu bilgiyi klinik pratiğimize geçirmektir. Bu çalışmaya göre tüm kanser hastaları fertilite problemleri açısından değerlendirilmeli ve erken menapoz riski açısından AMH ve AFC’a bakılmalıdır.AFC ve AMH seviyesi düşük limitlerde olan hastalara yakın zamanda gebelik planlanması veya oosit kryoprezervasyonu önerilebilir. Oosit kriyoprezervasyonu aynı zamanda menarş görmüş kızlarda gonadotoksik tedavi öncesi önerilebilir. Sonuç olarak prematür ovaryen yetmezlik açısından yüksek riskli hastalara overyan kriyoprezervasyon önerilmelidir. (Schmidt 2010)

Sonuç olarak hastaların çoğu yirmili yaşların ortasında normal over rezervine sahiptir ve 10 yıllık takipte rezerv değişmemiştir. Çocukluk çağı kanser hastalarının yirmili yaşların başında ve ortasında over rezervi korunmuşsa 30 lu yaşların ortasına kadar korunmaktadır ve doğum yapma için iyi bir şans elde ederler. Fertilite oranları ile ilgili bilgiler hala kabataslaktır. İleriki çalışmalar AFC kendi yaş grubuna göre belirgin düşük olan hastaların menapoz yaşının azalıp azalmadığını ortaya koymalıdır.