Ambroksol, bromeksinin aktif bir metabolitidir.
Ambroksol, mukolitik ve mukokinetik etkilidir, tip II pnömositlerden sürfaktan sentezini stimüle eder, aynı zamanda, antioksidan, antiinflamatu- var etkileri de vardır.
Bu derlemede; önce solunum sistemindeki pri- mer savunma mekanizması olan mukosiliyer klerens (MSK) mekanizmasından ve sürfaktan metabolizmasından bahsedilecek, daha sonra ambroksolün etki mekanizmaları ve çeşitli has- talıkların tedavisindeki yeri anlatılacaktır.
MUKOSİLİYER KLERENS (MSK) MSK solunum sisteminin en önemli savunma mekanizmasıdır. Mukosiliyer transporttaki deği- şiklikler mukus retansiyonuna, bakteri koloni- zasyonuna ve infeksiyonlara neden olabilmektedir.
Solunum sistemi; burundan terminal bronşiyol- lere kadar siliyalı hücrelerden oluşmuş epitel do- kusu ile örtülüdür. Her bir epitel hücresinde 200 adet olmak üzere akciğerlerde toplam 3 x 1012 adet siliya vardır. Her bir siliya bir çift santral ve dokuz çift periferik olmak üzere 10 çift mikrofla- mentten oluşmaktadır. Bu mikroflamentler birbi- ri ile; neksin bağları, radiyal çubuklar ve dynein kolları ile bağlıdır (Şekil 1). Siliya, hızlı efektif
vuru ve takiben yavaş geri vuru ile perisiliyer sı- vı tabaka içinde sürekli hareket halindedir (1,2).
Mukus; yaklaşık olarak %95 su, %0.5-1 protein,
%1 karbonhidrattan zengin glikoprotein (musin, mukoprotein), %1 NaCl, %0.5-1 lipid ve daha az oranlarda DNA’dan oluşur. Mukus glikoprotein- leri, viskoelastik özelliklerden sorumludur. Bu viskoelastik materyal nonlineer (non-Newtonian viskozite) ve zamana bağımlı akım gibi özellik- lerle karakterizedir. Mukusun kaynakları; alve- oler sıvı, hava yollarındaki epitel hücreleri ara- sındaki sekretuar hücreler [mukoz hücreler Öznur AKKOCA YILDIZ*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Doç. Dr. Öznur AKKOCA YILDIZ, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Cebeci, ANKARA-TÜRKİYE
Şekil 1. Siliyanın transvers kesiti.
Neksin bağı
Radial çubuk
Mikrotübüller
Dış dynein kolu
İç dynein kolu
(goblet), seröz hücreler, klara hücreleri], submu- kozal bezler (mukoz ve seröz bezler), kan akı- mından alveol ve hava yollarına olan sıvı transü- dasyonudur (Şekil 2) (1,2). Mukus; içinde siliyaların rahat hareket ettiği bir sol tabaka (pe- risiliyer tabaka) ve bu tabakanın üstündeki jel tabakadan oluşur. Siliyaların sürekli hareketiyle mukus küçük hava yollarından hızla büyük hava yollarına gönderilir. Mukus terminal bronşiyal seviyesinde 0.1-0.6 mm/dakika hızla hareket ederken, trakeada 5-20 mm/dakika hızla hare- ket halindedir (1). Mukusun görevleri arasında MSK’nın sağlanmasının yanı sıra; hava yolu hid- rasyonu, perisiliyer tabakanın kalınlığının ayar- lanması, bakteriyel adezyonun önlenmesi, filt- rasyon ve difüzyon bariyeri, respiratuar hücrele- rin korunması gibi fonksiyonlar vardır (2).
Solunum yolunun çeşitli hastalıklarında (örne- ğin; kronik bronşit, kistik fibrozis gibi) MSK fark- lı mekanizmalarla bozulmaktadır (3).
SÜRFAKTAN
Sürfaktan; fosfolipid ve proteinden oluşan, alve- oler yüzeyde alveoler gaz ve sıvı tabakayı ayı- ran, yüzey gerilimini azaltan, ekspirasyon sonu akciğerde belli bir miktar volümün stabilizasyo- nunu sağlayan bir maddedir. %90’ı lipid, %10’u proteinden oluşur. Lipidlerin %90-95’ini fosfoli-
pidler oluşturur. Bunun da en önemli komponen- ti dipalmitoil fosfotidilkolindir (DPPC). Sürfaktan protein A ve D hidrofilik yapıdadır; sürfaktan protein B ve C ise hidrofobik yapıdadır ve biyo- fizik aktiviteden sorumludur.
Sürfaktan, alveoler tip II hücreleri tarafından sentezlenir, alveol yüzey gerilimini azaltır. Alveol büyüklüğünden bağımsız olarak retraktif güçleri eşitler. Alveolün kompresyon ve ekspansiyona karşı stabil kalmasını sağlar (4,5). Hava yolu stabilizasyonu, anti-ödem, antiinflamatuvar etki- lerinin dışında, mukusun sol fazının hidrasyonu- nu regüle ederek siliyer motiliteyi artırır (4,6).
Sürfaktanın sentez ve fonksiyon bozukluklarıyla giden hastalıklar içinde infantın solunum sıkıntı- sı sendromu (IRDS), yetişkinin akut solunum sı- kıntısı sendromu (ARDS)’nu sayabiliriz.
MSK’nın bozulduğu çeşitli hastalıklarda, yine sür- faktan sentez ve fonksiyon bozukluğuyla giden çeşitli hastalıklarda MSK’yı etkileyen, sürfaktan sentezini uyaran tedavilere ihtiyaç vardır. Amb- roksolün bu hastalıkların tedavisindeki yerine geçmeden önce etki mekanizmaları anlatılacaktır.
AMBROKSOLÜN ETKİ MEKANİZMALARI Mukolitik ve Mukokinetik Etki
Ambroksol mukolitik ve mukokinetik etkili bir ilaçtır. Mukolitik ilaçlar; mukustaki mukoprotein-
Şekil 2. Hava yolu epiteli, sekretuar hücreler ve bezler, mukus tabakası.
Siliya
Gel tabaka Sol tabaka
Goblet hücresi
Seröz hücre
Submukozal bez
Mukoz hücreler
Seröz hücreler
leri parçalayan, böylece balgamın viskozitesini azaltarak sıvı haline getirebilen ilaçlardır. Muko- kinetikler solunum salgılarının atılmasını hızlan- dırırlar, espektoran ilaçlar ise mukoid salgıların üretimini artırırlar.
Yapılan hayvan çalışmalarında (fare, kurbağa, köpek...) ambroksolün; siliyer aktiviteyi artıra- rak, mukus viskozitesinde azalmaya ve yumuşa- maya neden olarak MSK’yı artırdığı görülmüştür.
Ayrıca, solunum sisteminde sekresyon stimülas- yonu ile mukus atılımını artırmaktadır (7,8).
Sürfaktan Sentez ve Sekresyonunu Artırıcı Etki Ambroksolün sürfaktan sentezini artırdığı, çeşit- li hayvan çalışmalarında ve insan tip II alveoler hücre kültürlerinde gösterilmiştir (3,7-11). Sür- faktanın yapısındaki fosfolipidler, tip II alveoler hücreler ve daha az olarak da alveoler makrofaj- larda bulunmaktadır (10). Özellikle tip II alveoler hücrelerinin sürfaktan sentezindeki önemi bü- yüktür. Ambroksol özellikle tip II alveoler hücre- lerin matürasyonunu sağlayarak, sayısını artıra- rak ve sürfaktan sentezini ve sekresyonunu stimüle ederek ortamdaki sürfaktanı artırmakta- dır (12,13). Öte yandan alveoler lizozimal fosfo- lipaz A’yı inhibe ederek sürfaktan yıkımını da in- hibe etmektedir (8,12).
Ambroksolün sürfaktan sentez ve sekresyonunu hangi mekanizma ile stimüle ettiği halen günü- müzde tam olarak bilinmemektedir. Fakat son çalışmalardan birisinde, ambroksolün sürfaktan protein ekspresyonunun hücre-spesifik özellikte olduğu ileri sürülmüştür. Seifart ve arkadaşla- rının fareler üzerinde yaptığı çalışmada; ambrok- sol ile tedavi edilen hayvanların tip II alveoler hücrelerinde sürfaktan protein C (SP-C)’nin ve mRNA’sının; clara hücrelerinde ise SP-B’nin ve mRNA’sının artış gösterdiği izlenmiştir. Araştır- macılar sürfaktan protein eksikliği ile giden has- talıklarda, ambroksolün sürfaktan protein eksp- resyonunun modülasyonu ile olumlu sonuçların alınabileceğini bildirmişlerdir (14).
Artmış sürfaktan sentezi, mukus viskozitesinde ve bronş duvarına adesivitesinde azalmaya ne- den olarak mukusun transportunu hızlandırır,
“mukosiliyer kaydırıcı” olarak etkir (mucociliary escalator) (10).
İyon Transportuna Olan Etki
Ambroksolün hava yolu mukozası üzerinde iyon transportunu etkilediği yönünde bulgular da elde edilmiştir. Selektif olarak Na+ absorpsiyonunu inhibe etmektedir, bu nedenle hava yolu yüze- yindeki sıvıda su komponentini artırmakta ve mukus viskozitesini azaltmaktadır (15).
Antioksidan Etki
Ambroksol reaktif oksijen metabolitlerini (ROS) direkt olarak ortamdan temizleyebilir, ayrıca ROS sentez ve sekresyonunu hücresel mekaniz- malarla inhibe edebilir (16-19). Direkt antioksi- dan etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber yapısında bulunan NH2grupları ve OH grupları ile elektron transferini sağlayarak oksi- de olduğu düşünülmektedir (16,19). Alveoler makrofajlarda asil-CoA lisofosfatid asiltransfera- zı aktive ederek ROS oluşumunu inhibe ettiği de gösterilmiştir (20). OH., O2.ve HOCl üzerine di- rekt olarak etki ederken, H2O2’yi parçalayarak etkir (16,17,19).
Hayvanlar üzerinde yapılan bir diğer çalışmada ambroksolün çeşitli oksidatif hasara karşı doku komponentlerini koruduğu gösterilmiştir. Lee ve arkadaşları peroksinitrit ve hipoklorik asit nedenli alfa-1 antiproteinaz destrüksiyonunun ve inaktivasyonunun ambroksol ile azaldığını göstermiştir. Ambroksol ile aktive fagositik hücrelerden süperoksit, hidrojen peroksit, HOCl ve nitrik oksit üretiminin azaltıldığı tespit edilmiştir (21).
N-asetil sistein (NAC) ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, ambroksolün anti-OH.etkisinin ve anti-O2.kapasitesinin NAC’den daha fazla oldu- ğu, HOCl’ü aynı derecede etkiledikleri gösteril- miştir (16,17). Ayrıca bu çalışmalarda, birbirle- rinden farklı olarak ambroksolün anti-H2O2, NAC’nin ise anti-O2.etkisinin bulunmadığı bildi- rilmiştir (16,17).
Ambroksolün insan üzerinde antioksidan etkisi- ni gösteren daha az sayıda araştırma vardır. Ör- neğin; Novak ve arkadaşları ambroksol uygula- nan gebenin kord kanındaki eritrositlerde anti- oksidan aktivitede artma ve lipid peroksidasyon ürünlerinde azalmayı göstermiştir (22).
Antiinflamatuvar Etki
Ambroksolün antiinflamatuvar etkisi; hem anti- oksidan etkisi hem de sitokin salınımı inhibisyo- nuna bağlıdır. Ambroksol alveoler makrofaj ve PMN’deki fosfolipaz A aktivitesini azaltır. Buna bağlı olarak ambroksolün bu hücrelerden sitokin salınımını inhibe ettiği düşünülmektedir (8,12,23).
Fizyolojik konsantrasyonlarda polimorfonükleer lökosit kemotaksisini inhibe eder, periferik kan- daki mononükleer hücrelerden interlökin (IL)-1 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-_ sentezini inhi- be eder, hem periferik kan hem de bronkoalve- oler lavajdaki (BAL) mononükleer hücrelerden IL-2, interferon (IFN)-a ve TNF-_ sentezini inhi- be eder (20,24,25). Ferreti ve arkadaşları amb- roksolün fosfodiesteraz izoenzimlerini inhibe etti- ğini, öte yandan Jany ve arkadaşları ise nükleer faktör kappa-B’yi inhibe ettiğini göstermişlerdir.
Ambroksolün bu hücrelerden sitokin salınımı in- hibisyonunda bu faktörlerin de etkili olabileceği ifade edilmiştir (20,26,27).
Lipopolisakkaride bağlı akciğer hasarında akci- ğerde gelişen hemoraji, ödem, eksüdasyon ve nötrofil hasarının ambroksol ile azaltıldığı hayvan çalışmalarında gösterilmiştir. Özellikle TNF-_, IL- 6 ve TGF-` seviyesinin bronkoalveoler sıvıda hem ambroksol hem de deksametazon tedavi- siyle azaldığı gösterilmiştir. Ambroksolün proinf- lamatuvar sitokinleri inhibe ettiği ve akciğer inf- lamasyonunu azalttığı gözlenmiştir (28).
Ambroksol ile NAC’nin antiinflamatuvar etkileri- ni karşılaştırmaya yönelik yedi sağlıklı kişi bron- koalveoler sıvısından elde edilen alveoler mak- rofaj kültüründen yapılan çalışmada; her iki ila- cın sitokin sekresyonuna farklı yönden etkidiği gösterilmiştir. NAC IL-10 ve IL-12 sekresyonu, IL-12/IL-10 oranını etkilemeden artırırken; amb- roksol IL-10 sekresyonu artırmaksızın IL-12 sekresyonunu artırır, IL-12/IL-10 oranını artırır.
Sonuçlar göstermiştir ki; NAC inflamatuvar du- rumlarda alveoler makrofajlardan IL-10 ve IL-12 sentezini dengeli bir şekilde sağlayarak immün cevapta rol alır; ambroksol ise IL-12 yönünde bir artış sağlayarak, Th-1 hücre gelişimini kolaylaş- tırarak hücresel immün cevap yoluyla antiinfla- matuvar cevapta rol alır (29).
Ambroksolün antiinflamatuvar etkilerini göster- meye yönelik yeni çalışmalardan birinde Otto- nello ve arkadaşları ambroksolün; aktive nötro- fillerden süperoksit anyon ve hipoklorik asit sen- tezini inhibe ettiğini; yine aktive nötrofillerden elastaz ve miyeloperoksidaz sentezini azalttığını;
ayrıca alfa-1 antitripsin inaktivasyonunu önledi- ğini göstermişlerdir. Bromeksinin bu basamak- larda çoğunda ambroksol gibi etkili olamadığını da bildirmişlerdir. Ambroksolün nötrofil nedenli alfa-1 antitripsin inaktivasyonunu önlediği (HOCl sentezini engelleyerek); oksidan/proteaz etkisini azalttığı; antiproteaz etkiyi arttırdığı; bu nedenle inflamatuvar bronkopulmoner hastalık- larda histoprotektif yeni bir yaklaşım olabileceği ileri sürülmüştür (30). Şekil 3’te bu araştırmacı- lar tarafından ileri sürülen ambroksolün histop- rotektif etki mekanizması görülmektedir.
Gibbs ve arkadaşlarına göre; ambroksol, bazofil- lerden histamin lökotrien C4 (LTC4), IL-4, IL-13 sentezinin azalmasına, monosit ve granülositler- den LTB4 salınımının azalmasına neden olmak- tadır (31). Diğer bir çalışmada; yine Gibbs ve ar- kadaşları, IgE ile stimüle edilen mast hücrelerin- den histamin salınımının ambroksol ile inhibe edildiğini, NAC ile inhibe edilemediğini göster- miştir (32). Bu nedenlerle araştırmacılar gele- cekte ambroksolün allerjik hastalıklarda antiinf- lamatuvar olarak kullanılmasının daha çok araş- tırılması gerektiğine dikkat çekmişlerdir.
Bronş Hiperreaktivitesine Etkisi
Ambroksol tip II alveoler hücrelerden fosfotidil- kolin sentezini artırarak bronşiyal hiperreaktivite- yi azaltır. Lisofosfotidilkolin (LPC) astmatik olgu- larda artar. LPC beta-adrenerjik reseptörlerin azalmasından, hücre içine Ca++ ve Na+ girişin- den ve ATPaz stimülasyonundan sorumludur.
Ambroksolün LPC’yi azaltarak hiperreaktiviteyi azalttığı düşünülmektedir. Öte yandan; sekres- yonun yapısındaki değişikliklerle irritan resep- törlerin uyarılabilmesi de azalmaktadır, bu da bronş hiperreaktivitesinin azaltılmasında etkili olmaktadır (33).
Ambroksol, IgE ile stimüle edilen bazofillerden histamin, IL-4, IL-13 salınımını doz-bağımlı ola- rak inhibe eder. Gibbs ve arkadaşları bazofil ak-
tivasyonunda serbest radikallerin etkili olduğu- nu; bu serbest radikalleri yok eden ilaçların aller- jik inflamasyonda etkili olabileceğini ileri sür- müşlerdir (34).
Sonuç olarak ambroksolün solunum sistemindeki önemli fizyolojik etkileri şu şekilde özetlenebilir;
• Mukolitik ve mukokinetik etkilidir.
• Sürfaktan sentez ve sekresyonunu artırır.
• Hava yolu epitel hücrelerinden Na+ absorpsi- yonunu inhibe eder.
• Antioksidan etkilidir.
• Antiinflamatuvar etkilidir.
FARMAKOLOJİ
Ambroksol, bromeksinin aktif bir metabolitidir.
Kimyasal yapısı Şekil 4’te görülmektedir [trans- 4-(2-amino-3,5-dibromobenzil)-amino-siklo- hekzanol hidroklorid].
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Ambroksolün farmakokinetik özellikleri konu- sunda bilgilerimiz oldukça kısıtlıdır. Lee ve arka- daşları 24 sağlıklı gönüllü erkekte, 30 mg iki
farklı ambroksol preparatının oral olarak alımın- dan sonra plazma konsantrasyonu değişimini kromotografik olarak değerlendirmişlerdir (Şekil 5). Ambroksolün yarılanma ömrü yaklaşık ola- rak 10 saat olarak bildirilmiştir (35).
ÜLKEMİZDE BULUNAN AMBROKSOL FORMLARI
Oral olarak kullanılan ambroksol hidroklorürün tablet, efervesan tablet ve şurup formları vardır.
Tablet formları 30 mg ambroksol hidroklorür içerirken; efervesan tablet formu 60 mg amb- roksol hidroklorür içerir. Şurup formları ise 15 mg/5 mL ve 30 mg/5 mL dozlarındadır.
Şekil 3. Ambroksolün histoprotektif etkisini gösteren bir model (30).
NH
Şekil 4. Ambroksolün kimyasal yapısı.
ÇEŞİTLİ HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE AMBROKSOLÜN YERİ
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) KOAH’da gelişen fizyopatolojik değişikliklere bağlı olarak MSK bozulur. Periferik hava yolları- nın spontan temizlenme mekanizmaları yavaş- lar, fakat zorlu ekspirasyon ve öksürükte mukusun temizlenmesi ve atılımı hızlanır. Ayrıca, kronik bronşitte submukozal bezlerin hipertrofisi ve mu- kusun kronik olarak hipersekresyonu söz konusu- dur, sekresyon genellikle mukoid vasıftadır (1,2).
Çeşitli çalışmalarda kronik bronşit olgularında ambroksolün MSK üzerine etkisi araştırılmıştır.
Hipersekretuar bronşiti olan olgulara 10 gün sü- reyle verilen 90 mg/gün ambroksol tedavisinin;
yine basit bronşiti olan olgulara iki hafta süreyle verilen 60-120 mg/gün tedavinin doza bağımlı olarak MSK’yı, plaseboya göre, belirgin ölçüde düzelttiği gösterilmiştir (36,37).
Ericsson ve arkadaşları 60 mg/gün ve 120 mg/gün ambroksolün kronik bronşitli olgularda semptomatik ve fonksiyonel düzelmeye etkisini araştırdıkları çalışmada; 120 mg/gün alan grup- ta belirgin semptomatik düzelme izlerken, düşük dozlarda bu etkiyi gösterememişlerdir. Ayrıca, 120 mg/gün tedavi alan grupta semptomatik düzelmeye paralel fonksiyonel bir iyileşme de iz- leyememişlerdir (38). Yine benzer bir çalışmada,
akut ve obstrüktif hava yolu hastalığı olan olgu- larda 120 mg/gün ambroksolün balgam viskozi- tesinde azalmaya, ekspirasyon güçlüğünde azal- maya ve öksürük şiddetinde azalmaya neden ol- duğu, 30 mg/gün tedavinin ise herhangi bir de- ğişikliğe neden olmadığı bildirilmiştir (39).
Geniş serilerde ve uzun süreli yapılan iki araştır- madan birincisinde; altı ay süre ile verilen 75 mg/gün ambroksolün, plaseboya göre, anlamlı ölçüde akut atakları önlediği, daha az antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyulduğu, daha az ateşli dö- nemlerin olduğu, semptomlarda belirgin düzel- menin olduğu (öksürük, dispne, ekspektorasyon güçlüğünün azaldığı) ve dinleme bulgularında düzelmelerin, ayrıca bazı fonksiyonel paramet- relerde iyileşmenin olduğu (FEV1: + %7, VC: +
%5.1); diğer çalışmada da 5635 kronik bronşit olgusuna altı ay süre ile aynı dozda uygulanan ambroksol tedavisinin akut atakta azalmaya, antibiyotik ihtiyacında azalmaya ve semptom- bulgularda düzelmeye neden olduğu bildirilmiş- tir (40,41).
Ambroksol kronik bronşit olgularında sürfaktan sentezinde artışa, mukusun bronş duvarına ya- pışkanlığında azalmaya ve bakteri adezyonunda azalmaya, MSK’da artışa, bronş hiperreaktivite- sinde azalmaya neden olur. Özellikle MSK’da düzelme ve bakteri adezyonundaki azalmaya bağlı olarak ambroksolün kronik bronşitte akut ataklara karşı koruyucu etkisinin olduğu göste- rilmiştir (40,41).
Bunların yanı sıra yapılan bazı araştırmaların so- nucunda, bu olgularda ambroksolün MSK üzeri- ne etkisinin olmadığı, semptomatik ve fonksiyo- nel düzelmeyi sağlayamadığı bildirilmiştir (42- 44). Ericsson, 120 mg/gün ambroksol tedavisi- nin MSK’da düzelmeye neden olmadığı, fakat balgam atılımının arttığı, akciğer fonksiyonla- rında düzelmenin olmadığı; Gorgon ve arkadaş- ları ise bu tedavinin olgularda belirgin iyileşmeye neden olmadığını ifade etmişlerdir (42-44).
Ambroksolün kronik bronşitli altı olgudan alı- nan BAL örneğinde yapılan incelemelerde spontan ve uyarılmış reaktif oksijen metabolit sentezinin ambroksol konsantrasyona bağlı ola- rak azaldığı gösterilmiştir. Bu nedenle ambrok- solün gelecekte KOAH’da hava yolu oksidan Şekil 5. Tek doz ambroksolün kullanımı sonrası orta-
lama plazma konsantrasyonun zamana karşılık deği- şimi (iki farklı ambroksol formunun karşılaştırması) (35).
stresinin azaltılmasında kullanılabileceği ileri sürülmüştür (45).
Sigara içenlerde, aktive nötrofillerden salınan ROS ve nötral proteazlara bağlı olarak, sürfak- tan yapısında ve mukus yapısında değişiklik ve MSK’da azalma oluşur. Aynı zamanda bu olgu- larda epitelyal permeabilite de artar. Ambroksol uygulanan sağlıklı sigara içicilerinde bu per- meabilitenin azaldığı gösterilmiştir (46).
Kronik bronşit ve KOAH’da mukolitik (ambrok- sol, NAC, bromeksin...) kullanımına yönelik ya- pılan 23 çalışmanın meta-analizinde; bu ilaçları kullanan gruplarda akut atakların her ay için 0.07 oranında azaldığı, kontrol gruplarına göre genel olarak atakların %29 oranında az olduğu tespit edilmiştir. Tedavi maliyetinin yüksekliği nedeniyle profilaktik olarak mukolitik uygulanı- mının gerekliliğinin tartışıldığı bu analizde, sık ve uzamış ataklar geçiren, sık hastaneye yatırılma- sı gereken olgularda yararlı olabileceği sonucu- na varılmıştır (47).
KOAH’da 12 aylık ambroksol tedavisinin atakla- rı önleyebilme etkisinin araştırılmasına yönelik yapılan çift-kör, randomize, çok merkezli, plase-
bo-kontrollü çalışmada (AMETHIST çalışması);
242 olgu randomize edilmiş, 118 olgu ambrok- sol tedavisi (75 mg b.i.d.) alırken, 123 olgu pla- sebo kullanmıştır. Atakları önleme etkisi yönün- den her iki grup arasında fark bulunamamıştır.
Olguların semptomları derecelendirildiğinde gö- rülmüştür ki; şiddetli semptomları (kümülatif semptom skoru > 5) olan KOAH’lı olgulardan ambroksol alanlarda, plasebo alanlardan belirgin olarak daha az atak gelişmektedir (Şekil 6). Pla- sebo alan olgularda atak geçirmeyen olgu oranı
%38’lerde iken, ambroksol alanlarda bu oran
%63’tür (p= 0.038). Sonuçta araştırmacılar şid- detli semptomları olan olgularda ambroksol te- davisinin atakları önlediğini bildirmişlerdir (48).
Gerek NHLBI/WHO’nun 2003 yılında yenilenen GOLD (Global Initiative for COPD) raporunda gerekse Toraks Derneği’nin KOAH tanı ve teda- vi rehberinde; bu olgularda mukolitiklerin rutin kullanımı önerilmemekle beraber; bu olgularda tedavinin amaçlarından birkaçı hatırlanacak olursa (ki bunlar; yaşam kalitesi yükseltmek, akut atakları önlemek, semptomları azaltmak gibi...) mukolitik tedavinin seçilmiş olgularda uygulanımının, yukarıda anlatılan araştırmaların
Kümülatif olasılık 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 60 120 180 240 300 360
Zaman (gün)
p= 0.038
Şekil 6. Şiddetli semptomları olan KOAH olgularında (n= 45) 12 aylık ambroksol (kesikli çizgi) ve plasebo (düz çizgi) tedavilerinin ataksız hasta olasılıkları (48).
sonuçlarına göre, uygun olabileceği düşünülebi- lir (49,50). Ambroksolün bu anlamda, mukolitik özelliği, sürfaktan sentezini artırması, bakteriyel kolonizasyona karşı koruyucu olması (antibak- teriyel özelliği) nedeniyle kronik bronşitte akut atakların önlenmesi, antibiyotik ihtiyacının ve bazı semptomların azaltılması amacıyla kullanıl- ması önerilebilir (47,51).
Ayrıca, kronik bronşitte oksijen radikallerinin fiz- yopatolojideki yeri düşünüldüğünde; antioksi- dan özelliği nedeniyle ambroksolün kullanılma- sının uygun olacağı şeklinde görüşler de bulun- maktadır (45). Fakat bu konuda daha geniş se- rilerde yapılacak olan daha fazla çalışmaya ihti- yaç vardır.
Kistik Fibrozis
Kistik fibrozisli olgularda dehidrate solunum yo- lu sekresyonuna neden olan epitel permeabilite bozukluğu görülür (Cl- sekresyonunda azalma, Na+ absorpsiyonunda artma). Visköz mukusa bağlı olarak MSK bozulur (2). Hayvan bronş epi- tel kültürlerinde ambroksolün Na+ absorpsiyo- nunu inhibe ettiği gösterilmiştir (15). Yirmialtı kistik fibrozisli olgunun ambroksol ve karbosis- tein tedavisi sonrası klinik ve fonksiyonel yanıt- larının karşılaştırıldığı çalışmada; balgam visko- zite ve elastisitesinin aynı derecede azaldığı, ambroksolün karbosisteine benzer oranlarda fonksiyonel düzelmeye neden olduğu gösteril- miştir (52). Öte yandan Ratjen ve arkadaşları plasebo uygulanan olgularda, ambroksol ve NAC kullanan olgulara göre belirgin fonksiyonel bozulmanın olduğu (özellikle; FEV1ve hava hap- si parametrelerinde); iki tedavi protokolü arasın- da ise tedaviye yanıt açısından anlamlı farkın ol- madığını göstermişlerdir (53). Bu nedenlerle kis- tik fibrozisli olgularda, balgam viskozitesini azal- tarak atılımını artırma amacıyla semptomatik ve kısmen de fonksiyonel düzelme için ambroksol tedavisi önerilebilir.
Yenidoğanın Solunum Sıkıntısı Sendromu (IRDS) Yenidoğanda %0.5-1.1 oranında görülen IRDS’nin mortalitesi %10 civarındadır (50). Ge- belik yaşı azaldıkça görülme sıklığı da artar. Ak- ciğerin morfolojik olarak immatür olmasına ek olarak preterm infantta sürfaktan sentezi azal-
mıştır ve fosfolipid içeriği de azdır. IRDS doğumu takiben atelektaziler ve hipoksemiyle birlikte gö- rülür (5).
Ambroksolün; sürfaktan sentezini ve fetal akci- ğerin matürasyonunu artırıcı etkisi nedeniyle IRDS’den korunmada ve IRDS tedavisinde kulla- nılması önerilmektedir. Yapılan çalışmalarda ge- nellikle 27-34. haftasında olan gebelere beş günlük yüksek doz (800-1000 mg/gün) veya kı- sa periyod (12 saatte 1000 mg, 4 kez) ambrok- sol uygulaması sonrası IRDS görülme sıklığında anlamlı derecede azalmaya ve perinatal mortali- te ve morbiditede azalmaya neden olmuştur (54-58). Kortikosteroidlerle yapılan karşılaştır- malı araştırmalarda, ambroksolün en az steroid- ler kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Üstelik ste- roid sonrası görülen yan etkilerin bu tedavi ile görülmediği de bildirilmiştir. Özellikle steroid sonrası gelişen PMN fonksiyonlarında inhibisyon ve T-hücrelerinin inhibisyonu ve bunlara bağlı gelişen anne ve bebek infeksiyonları, ambroksol alan gruplarda görülmemiştir (54,56,59).
IRDS’li yenidoğanda beş-yedi gün süreyle 10-30 mg/kg/gün ambroksol tedavisinin; mekanik ventilasyon süresini azalttığı, FiO2/PaO2 oranı düzelttiği, oksijen ihtiyacını azalttığı, akciğer matürasyonunu gösteren biyokimyasal para- metreleri düzelttiği ve akciğer mekaniğini dü- zelttiği gösterilmiştir (56,60,61).
Üçüncü trimestırda anneye uygulanan oral amb- roksol tedavisinin fetal akciğer matürasyonunda oldukça etkili olduğu, son dönem yayınlarda üzerinde durulan konulardan birisidir (62).
Ambroksol, IRDS’den korunmada antenatal ola- rak, tedavide postnatal olarak uygulanabilecek ve en az steroidler kadar etkili olan güvenilir bir ilaçtır.
Yetişkinin Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS)
ARDS akut ve difüz olarak alveolokapiller membrandan gaz değişiminin bozukluğu ve şid- detli solunum yetmezliği ile giden bir tablodur.
Tip II alveoler hücre hasarı ile sürfaktan eksikli- ği veya anormal sürfaktan üretiminin olması;
sürfaktan protein inaktivasyonu nedeni ile sür- faktan disfonksiyonun gelişmesi fizyopatogenez- de sorumlu tutulan iki faktördür (5,7). İnflama-
tuvar hücrelerden ROS salınımı ve düşük glutat- yon düzeyleri ARDS oluşumunda suçlanan önemli mekanizmalardandır (63).
ARDS’de ambroksol kullanılmasına yönelik hayvan çalışmalarında sağkalımda artış ve arter kan gazlarında düzelme tespit edilmiştir (7). Pa- raquat tip II alveoler hücre hasarına ve sürfaktan eksikliklerine yol açan bir ajan olduğundan; fa- relere paraquat verilerek değiştirilen sürfaktan fosfolipid içeriğinin ambroksol tedavisi ile düzel- tildiği görülmüştür (64). Fakat bu konuda insan- da ARDS’li olgularda yapılmış çalışmaya rastla- namadı. O nedenle ARDS ambroksol uygulanı- mı şu aşamada önerilememektedir.
Cerrahi Sonrası Pulmoner Komplikasyonların Önlenmesi
Göğüs ve üst karın cerrahisi sonrası pulmoner komplikasyonlar; cerrahi sırasında direkt olarak parankimin, sinir sisteminin ve damarların zede- lenmesi sonucu veya anesteziye bağlı olarak al- veoler sıvının hasarı sonucu sürfaktan sentezinin veya yapısının bozulması ile gelişir. Atelektazi postoperatif dönemde görülen en sık komplikas- yonlardandır. Cerrahi öncesi üç gün, cerrahi gü- nü ve sonrası üç-beş gün uygulanan sistemik ambroksol tedavisi; atelektazi sıklığında anlamlı azalmaya, oksijen satürasyonunda daha az azal- malara, klinik tablonun daha çabuk düzelmesine sebep olur. Sonuç olarak ambroksol tedavisi postoperatif pulmoner komplikasyonları belirgin olarak azaltmaktadır (65,66).
Üst Solunum Yolu İnfeksiyonları ve Kulak İnfeksiyonları
Üst solunum yolu ve kulak infeksiyonlarında ambroksolün kullanımına yönelik az sayıda ça- lışma vardır. Östaki tüpünün sürfaktana benzer bir yüzey aktif madde ile [surface-tension-lowe- ring-substance (STLS)] örtülü olduğunun hay- van çalışmalarında gösterilmesinden sonra ambroksolün sürfaktan sentezini uyararak, otitis media olgularında tedavide yararlı olabileceği düşünülmüş ve 435 olguya bu tedavi uygulan- mıştır; semptomlarda ve odiyometrik, timpano- metrik ölçümlerde düzelmeye neden olduğu gösterilmiştir (67).
Diğer bir çalışmada; 60 paranazal sinüzitli, 15 otitis medialı olguya 10 gün süre ile verilen amb- roksol tedavisi ile; epitel rejenerasyonun artırıl- dığı, duyma kaybının hızla düzeldiği ve ilaç ihti- yacının azaldığı gösterilmiştir. Ambroksolün oto- larengeal hastalıkların tedavisinde, üst solunum yolu sekresyonlarını temizleyerek etkili olduğu düşünülmüştür (68).
Bronş Astımı
Bronş astımı olan olgularda epitelyal hasar, hi- persekresyon ve özellikle hava yolu inflamasyo- nuna bağlı olarak trakeobronşiyal MSK yavaşla- mıştır (2).
Bronş astımı ve spastik bronşiti olan olgularda ambroksolün mukolitik etkisine yönelik yapılan çalışmalarda; klinik yanıtın iyi olduğu bildirilmiş- tir. Yetmişüç olguluk bir seride %47 oranında ol- guda öksürükte azalma, balgam viskozitesinde azalma ve hava yolu temizlenmesinde artma gö- rülmüş; diğer bir çalışmada da 28 asmatiform bronşiti olan çocuk hastada ambroksolün daha hızlı semptomatik düzelmeyi sağladığı bildiril- miştir (69,70). Bronş astımı olan erişkin olgular- da geniş serilerde tedavinin klinik faydası fazla değerlendirilmemiştir ve Toraks Derneği ulusal astım tanı ve tedavi rehberinde; mukolitik teda- viye yer verilmemiştir (71).
Ambroksolün bronş hiperreaktivitesini azaltması ve mast hücresi, bazofiller, monositler ve diğer granülositlerden mediatör salınımını inhibe et- mesi nedeniyle allerjik inflamasyonlarda kulla- nılmasına yönelik gelecekte yapılacak olan daha çok çalışmaya gerek vardır (31,33).
Pulmoner Alveoler Proteinozis (PAP)
Literatürde PAP’de ambroksol tedavisinin etkinli- ğine dair bir olgu sunumunun olduğu gözlenmiş- tir. Yetmişdokuz yaşında dört aylık öksürük ve ne- fes darlığı nedeni ile tetkik edilen; toraks bilgisa- yarlı tomografisi ve bronkoalveoler sıvı görünümü ve periyodik asit-Schiff boyası ile tanı konulan bir olguda, günlük 45 mg oral ambroksol tedavisinin altı aylık süreçte olguda belirgin iyileşmeye neden olduğu gösterilmiştir (72). Fakat PAP’de ambrok- sol tedavisinin etkinliğine yönelik, geniş çaplı ça- lışmalara ihtiyaç olduğu bir gerçektir.
KAYNAKLAR
1. Witek TJ, Schachter EN. Pharmacology and Therape- utics in Respiratory Care. 1sted. Philadelphia: WB Saun- ders Comp, 1994: 87-107.
2. Houtmeyers E, Gosselink R, Gayan-Ramirez G, Decramer M. Regulation of mucociliary clearance in health and di- sease. Eur Respir J 1999; 13: 1177-88.
3. Houtmeyers E, Gosselink R, Gayan-Ramirez G, Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance. Eur Respir J 1999; 14: 452-67.
4. Mason RJ, Lewis J. Defense mechanisms and immuno- logy. In: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respira- tory Medicine. 3rded. Philadelphia: WB Saunders Comp, 2000: 307-26.
5. Akkoca Ö. Sürfaktanın yapısı, fonksiyonları, metaboliz- ması ve replasman tedavisi. Tüberküloz ve Toraks 1999;
47: 107-11.
6. Les Brown D, Pattishall EN. Other uses of surfactant.
Clin Perinatology 1993; 20: 761-89.
7. Disse BG. The pharmacology of ambroxol – review and new results. Eur J Respir Dis 1987; 71 (Suppl 153): 255-62.
8. Disse BG, Ziegler HW. Pharmacodynamic mechanism and therapeutic activity of ambroxol in animal experi- ments. Respiration 1987; 51 (Suppl 1): 15-22.
9. Pozzi E, Luisetti M, Spialtini L, et al. Relationship betwe- en changes in alveolar surfactant levels and lung defen- ce mechanisms. Respiration 1989; 55 (Suppl 1): 53-9.
10. Eckert H, Lux M, Lachmann B. The role of alveolar mac- rophages in surfactant turnover. Lung 1983; 161: 213-8.
11. Luisetti M, Sakmona M, Pozzi E, et al. In vivo studies of rat alveolar macrophase microviscosity: Influence of pul- monary surfactant synthesis stimulation. Lung 1987;
165: 333-40.
12. Heath MF, Jacobson W. The inhibition of lysosomal phospholipase A from rabbit lung by ambroxol and ıts consequences for pulmonary surfactant. Lung 1985;
163: 337-44.
13. Van Petten GR, Mears GJ, Taylor PJ. The effects of NA872 on pulmonary maturation in the fetal lamb and rabbit.
Am J Obstet Gynecol 1978; 130: 35-40.
14. Seifart C, Clostermann U, Seifart U, et al. Cell-specific modulation of surfactant proteins by ambroxol treat- ment. Toxicology and Applied Pharmacology 2005; 203:
27-35.
15. Tamaoki J, Chiyotani A, Yamauchi F, et al. Ambroxol in- hibits Na+ absorption by canine airway epithelial cells in culture. J Pharm Pharmacol 1991; 43: 841-3.
16. Gillissen A, Scharling B, Jaworska M, et al. Oxidant sca- venger function of ambroxol in vitro: A comparison with N-acetylcysteine. Res Exp Med 1997; 196: 389-98.
17. Felix K, Pairet M, Zimmermann R. The antioxidative acti- vity of mucoregulatory agents: Ambroxol, bromhexine and N-acetyl-L-cystein, a pulse radiolysis study. Life Sci- ences 1996; 39: 1141-7.
18. Nowak D, Antczaqk A, Krol M, et al. Antioxidant proper- ties of ambroxol. Free Radical Biol Med 1994; 16: 517-22.
19. Gillissen A, Bartling A, Schoen, et al. Antioxidant functi- on of ambroxol in mononüclear and polymorphonuclear cells in vitro. Lung 1997; 175: 235-42.
20. Pfeifer S, Zissel G, Kienast K, et al. Reduction of cytokine release of blood and bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol. Eur J Med Res 1997; 2: 129-32.
21. Lee SC, Jang YY, Song JS et al. Ambroxol inhibits pe- roxynitrite-induced damage of alfa1-antiproteinase and free radical production in actived phagocytic cells. Phar- macology and Toxicology 2002; 91: 140-9.
22. Nowak Z, Varga SI, Kovacs L, et al. The effects of orade- xone and ambroxol pretreatment of the oxidative sensi- tivity of the red blood cells in preterm infants. Clin Chim Acta 1989; 182: 241-5.
23. Grabner R. Influence of cationic amphiphilic drugs on the phosphatidylcholine hydrolysis by phospholipase A2. Biochem Pharmacol 1987; 36: 1063-7.
24. Stockley RA, Shaw J, Burnett D. Effect of ambroxol of neutrophil chemotaxis in vitro. Agents and Actions 1988; 24: 292-6.
25. Bianchi A, Mantovani A, Erroi CA, et al. Ambroxol inhi- bits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents and Actions 1990;
31: 275-9.
26. Ferreti C, Coppi G, Blengio M, Genazzani E. Inhibitory ef- fect of theophylline, theophylline-7-acetic acid, ambro- xol phodiesterase isoenzymes. Int J Tiss Reac 1992; XIV:
31-6.
27. Jany B, Betz R, Schreck R. Activation of the transcripti- on factor NF-kappa B in human tracheobronchial epithe- lial cells by inflammatory stimuli. Eur Respir J 1995; 8:
387-91.
28. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol a mucolytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysacchari- de. Intensive Care Med 2004; 30: 133-40.
29. Aihara M, Dobashi K, Akiyama M, et al. Effects of N- acetylcysteine and ambroxol on the production of IL-12 and IL-10 in human alveolar macrophages. Respiration 2000; 67: 662-71.
30. Ottonello L, Arduino N, Bertolotto M, et al. In vitro inhibi- tion of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: Evi- dence for a multistep mechanism. Br J Pharmacol 2003;
140: 736-42.
31. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB, et al. Ambroxol in- hibits the release of histamine, leukotrienes and cytoki- nes from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48: 86-93.
32. Gibbs BF, Wolff HH, Grabbe J. Ambroxol inhibits IgE de- pendent mediator secretion from skin mast cells. Inf- lamm Res 2000; 49: 17-8.
33. Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyper- reactivity. Eur J Respir Dis 1986; 69: 316-20.
34. Gibbs BF, Wolff HH, Grabbe J. Effects of free radical sca- vengers on histamine release from human basophils sti- mulated by immunological and non-immunological sec- retagogues. Inflamm Res 1999; 48: 13-4.
35. Lee HJ, Joung SK, Kim YG, et al. Bioequivalence assess- ment of ambroxol tablet after a single oral dose administ- ration to healthy male volunteers. Pharmacol Res 2004;
49: 93-8.
36. Oliveri D, Marsico SA, Del Donno M. Improvement of mu- cociliary transport in smokers by mucolytics. Eur J Res- pir Dis 1985; 139 (Suppl): 142-5.
37. Dirksen H, Hermansen F, Groth S, Molgaard F. Mucocili- ary clearance in early simple chronic bronchitis. Eur J Respir Dis 1987; 153(Suppl): 145-9.
38. Ericsson CH, Juhasz J, Jonsson E, Mossberg B. Ambro- xol therapy in simple chronic bronchitis: Effects on sub- jective symptoms and ventilatory function. Eur J Respir Dis 1986; 69: 248-55.
39. Germounty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambro- xol in the treatment of bronchial stasis. Respiration 1987;
51 (Suppl 1): 37-41.
40. Oliveri D, Zavattini G, Tomasini G, et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations: Long-term multicenter trial. Respiration 1987; 51 (Suppl 1): 42-51 41. An open, long-term, multicenter study in 5635 patients.
Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). Respiration 1989; 55 (Suppl 1): 84-96.
42. Ericsson CH, Juhasz J, Mossberg B, et al. Influence of ambroxol on tracheobronchial clearance in simple chronic bronchitis. Eur J Respir Dis 1987; 70: 163-70.
43. Ericsson CH, Juhasz J, Jonsson E, Mossberg B. Amb- roxol and simple chronic bronchitis, effects on subjective symptoms and ventilatory function. Respiration 1987;
51 (Suppl 1): 33-6.
44. Guyatt GH, Townsend M, Kazım F, Newhouse MT. A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis. Chest 1987; 92: 618-20.
45. Teramoto S, Suzuki M, Ohga E, et al. Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxy- gen species by bronchalveolar lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pul- monary diseases. Pharmacology 1999; 59: 135-41.
46. Mistretta A, Crimi N, Palermo F, et al. Lung permeability in smokers after ambroxol treatment. Respiration 1989;
55 (Suppl 1): 79-83.
47. Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacer- bations of chronic obstructive pulmonary diseases:
Systematic review. BMJ 2001; 322: 1271-3.
48. Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, et al. Effect of twel- ve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, ran- domized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2004; 17: 27-34.
49. Pauwels RA, Anthonisen N, Bailey WC, et al. GOLD scientific committee. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pul- monary disease: Updated 2003: 1-55.
50. Toraks Derneği kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanı ve tedavi rehberi. Toraks Dergisi 2000; 1(Ek 2): 1-25.
51. Ekberg-Jansson A, Larsson S, Löfdahl CG. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD. BMJ 2001; 322: 1259-61.
52. Caramina G, Gagliardini R, Ruffini E, et al. The manage- ment of cystic fibrosis with carbocysteine lysine salt:
Single-bling comparative study with ambroxol hydroch- loride. J Int Med Res 1995; 23: 284-93.
53. Ratjen F, Wönne R, Posselt HG, et al. A double-blind placebo controlled trial with oral ambroxol and N- acetylcysteine for mucolytic treatment in cystic fibrosis.
Eur J Pediatr 1985; 144: 374-7.
54. Lazzarin A, Luerti M, Capsoni F, et al. A study of cellular immunity in newborns after prevention of respiratory distress syndrome (RDS). Int J Tiss Reac 1986; Vlll(2):
157-65.
55. Kimya Y, Küçükkömürcü S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome, beneficial and adverse effects. Clin Exp Obst Gyn 1995; XXII: 204-11.
56. Wauer RR, Schmalisch G, Hammer H, et al. Ambroxol for prevention and teratment of hyaline membrane disease.
Eur Respir J 1989; 2(Suppl 3): 57-65.
57. Luerti M, Lazzarin A, Corbella E, Zavattini G. An alter- native to steroids for prevention of respiratory distress syndrome (RDS): Multicenter controlled study to com- pare ambroxol and betamethasone. J Perinat Med 1987;
15: 227-38.
58. Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory dist- ress syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2000; 26: 307-12.
59. Lazzarin A, Luerti M, Uberti-Foppa C, et al. Polymorp- honuclear leucocytes functions from premature infants after prevention of respiratory distress syndrome with betamethasone and ambroxol. Biological Research in Pregnancy 1984; 5: 130-4.
60. Marini A, Franzetti M, Gios G, et al. Ambroxol in the treat- ment of idiopathic respiratory distress syndrome. Res- piration 1987; 51 (Suppl 1): 60-7.
61. Wauer RR, Schmalisch G, Böhme B, et al. Randomized double blind trial of ambroxol for thr treatment of res- piratory distress syndrome. Eur J Pediatr 1992; 151:
357-63.
62. Molina G, Holguin E, Teran E. To the editors: Oral amb- roxol supplement in pregnant women induces fetal lung maturation. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 2177.
63. Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcys- teine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir Med 1998; 92: 609-23.
64. Salmona M, Donnini M, Perin L, et al. A novel phar- macological approach for paraquat poisoning in rat and A549 cell line using ambroxol, a lung surfactant synthe- sis inducer. Food Chem Toxicol 1992; 30: 789-94.
65. Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, et al. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary comp- lications after chest surgery. Int J Clin Pharm Res 1986;
VI: 123-7.
66. Fegiz G and collaborators. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper ab- dominal surgery: Double-blind Italian multicenter clini- cal study versus placebo. Lung 1991; 169: 69-76.
67. Passali D, Zavattini G. Multicenter study on the treat- ment of secretory otitis media with ambroxol. Res- piration 1987; 51 (Suppl 1): 52-9.
68. Szmeja Z, Golusinski W, Mielcarek-Kunchta D, et al. Use of mucolytic preparations (Mucosolvan) in selected dis- eases of the upper respiratory tract. Part II. Otolaryngol Pol 1997; 5: 480-6.
69. Siergiejko Z, Obrzut D, Rogalewska A. Value of ambroxol in treatment of bronchial asthma and spastic bronchitis.
Pol Tyg Lek 1991; 46: 424-7.
70. Baldini G, Gucci M, Taro D, Memmini C. A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children. Minerva Pediatr 1989; 41: 91-5.
71. Toraks Derneği ulusal astım tanı ve tedavi rehberi.
Toraks Dergisi 2000; 1(Ek 1): 1-32.
72. Hashizume T. Pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with ambroxol. Intern Med 2002; 41: 1175-78.
