FABAD Farın. Bil. Der.
11, 226. 236, 1986
FABAD J. Pharm. Sci.
il, 226. 236, 1986
Hepatotoksinler ve Bitkilerde
Bulunan Antihepatotoksik Bileşikler
Bilge ŞENER(*)
Fatma ERGUN(*)
Özet İnsanlarda toksik belirtilere neden olan ve geniş bir yayılını gösteren hepatotoksin içeren bitkiler, Farmakognozide önemli bir gru~
bu oluşturmaktadır.
Bu çalışmada, hepatotoksinler ve antihepatotoksik bileşikler, ya-
pı-aktivite ilişkileri, sınıflandırılmaları, farmakolojik ak:tiviteleri ve bit- kiler alemindeki yayılışları yönünden incelenmiştir.
HEPATOTOXINES ET COMPOSES ANTIHEPATOTOXIQUES SE TROUVANT DA1\1S LES PLANTES
Resume : Les plan'ies renfermant des hCpatotoxines qui entrainent des symptômes toxiques variees chez les hommes et, dont leur repar- tition geographique est tres repandu forment un groupe tres iınportant
en MatiCre ·Medicale.
Dans ce travail, nous avans etudie les compo~ôs hepatotoxins et antih6patotoxiques du point de vue de leur rapport structure-activitC chimiques, leur classification, leur activitE pharmacologiques et leµr expansion dans le regne vegetal.
Mots - cıes - H6patotoxines, composes antihepatotoxiques, le rapport structure - activite.
(*) Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı Etiler - Ankara
GİRİŞ
fiastalıkların tedavisinde kulla-
ıulan ilaçların meydana getirdiği is- tenmeyen tesirlerin çoğunluğu canlı
için zararlı olmaktadır. Kullanış
yeri ne olursa olsun ilaçların sebep
olduğu bu yan tesirlerin büyük bir
kısmına toksik tesirler adı veril- mektedir(!, 2).
İlacın kendi etkinliğinden baş
ka, ilacın biyotransformasyonu sı
rasında oluşan aktif metabolitler de zararlı olabilınektedir. Aktif me- ta:bolitler hücrelerde çeşitli makro- moleküllerle konvalent bağ oluştu
rarak reaksiyona girmektedir. Ak- tif metabolitlerin agresif etkisi ile hücredeki makromoleküllerin ka-
lıcı kimyasal değişikliklere uğrama
sı sonucu, hücrede fonksiyonel, bi- yokimyasal ve yapısal değişiklikler
ortaya çıkmaktadır. Bu değişiklik
lere en fazla karaciğer ve böbrek- lerde rastlanmaktadır.
Aktif metabolitler karaciğer
hücresinde GSH-transferaz enzimi- nin etkisi altında, indirgenıniş glu- tation (GSH) ile konjugasyon sonu- cu zararsız hale getirilmektedir.
Sistein ve glutation oluşumunu art-
tıran ilaçların verilmesi hücrelerin aktif metabolitlere olan direncini arttırmaktadır. İlaçların aktif me- tabolitlere dönüşmesini hızlandıran
enzim indükleyiciler, karaciğer
nekrozu ve buna bağlı olan fibrozis gibi yapısal toksik tesirleri arttır
makta, enzim inhibitörleri ise bu etkileri azaltmaktadır(2).
Karaciğer harabiyeti; lipitlerin akümülasyonu, protein sentezi, li- pit peroksidasyonu, nekroz, koles- tazis, siroz ve karsinogenezis şek
linde görülmektedir (3-7).
Karaciğer bozukluklarının bazı
ları tedavi edilebilir olduğu halde
bazıları ise tamamiyle dokuyu ha- rap etmektedir. Değişik karaciğer
harabiyetleri de şiddetli hastalık şekline ve doza bağlı olarak ölüm- le neticelenmektedir.
Kimyasal ınaddelerin neden ol-
duğu karaciğer harabiyetleri yüz- yıllardır toksikolojik problem ola- rak bilinmekte ve çok büyük önem
taşımaktadır.
HEPATOTOKSİNLER
Hepatotoksinler, karaciğerde koles- tatik ya da hepatoselüler reaksi- yonlara neden olmaktadır(l).
Tablo I. Kolestatik reaksiyona ne den olan Hepatotoksik Bileşikler
A) Antimikrobiyal ilaçlar - Aminosalisilik asit - Eritrornisin estolat - Etionaınid
- Nitrofurantion - Penisillin - Sikloserin - Sulfonamidler - Triasctiloleandomisin B) Antikuagulan ilaçlar
- Fenindion
C) Anabolik ve androjenik ilaçlar - Metilestosteron
- Noretandrolen - Oksimetolon
D) Oral hipoglisemik ilaçlar - Klorpropamid
- Tolbutamid E) Antitiroid ilaçlar
- Metimazol - Tiourasil F) Psikotropik ilaçlar
- K.Iorprornazin - Tranilsiproınin
a) K o 1 e s t a t i k r e a k - s i y o n 1 a r'da konjuge edilmiş bilirubinin plazma seviyesi ve al- kalen fosfatazlar yükselmektedir.
Ayrıca tıkanmalarda oluşmaktadır.
Örneğin, klorpromazin ve fenotia- zinler gibi ilaçlarla tedavi sırasın
da safra glukoproteinleri teşekkül
etmektedir.
Testosteron benzeri bileşikler
de 17.C da ıı-alkil grubu taşıyan
androjen ve anabolik ajanların yük- sek dozda kullanılmaları ise koles- tatik sarılığa neden olmaktadır.
b) H e p a t o s e 1ü1 e r r e a k s i y o n 1 a r 'da, hepato- sitlerin harabiyeti uyarı ve aşırı duyarlılığa bağlı olmakta ve yağ
infiltrasyonu nekroz ya da fibrozis
şekliııde ortaya çıkmaktadır.
Hepatoselüler reaksiyon meyda- na getiren bileşiklerden CC14'ün he- patotoksisitesi, karaciğer hücre en-
dop!azmik retilmlumunda NADPH- sitokrom P-450 enzim sistemi ara-
cılığıyla radikal C·Cl3'e dönüşümü
ne bağlıdır. Bu da endoplazrnik re- tikulurn rnembranının fosfolipit peroksidasyonu ve CC13'ün hücre metabolitlerine ·kovalent bağlarla bağlanması sonucu kar:aciğer tahri-
batına neden olmaktadır (!, 7).
Yüksek konsantrasyondaki tet- rasiklinler, memeli hücrelerinde ve bakterilerde protein sentezini inhi- be etmektedir ve hepatositlerdc protein sentezinin inhibisyonu çok tehlikeli olup ölümle neticelenmek- tedir.
Amanita phalloides'in toksik bi-
leşiklerinden amanitin, hepatosit- lerin çekirdeklerine ve renal tubu- ler hücrelere, falloidin ise endop- lazmik retikuluma etki etmek su- retiyle hepatoselüler reaksiyonlar
oluşturmaktadır.
Tablo il. Hepatoselüler harabiyet yapan Hepatotoksik Bileşikler
- Asetanilid - Aflatoksinler - Amanita phalloides
- Aromatik hidrokarbonlar - Benzen tü:fevleri
- Bizmut bileşikleri
- Dinitrofenol - Etionin - Etilenglikol - Fenilbutazon - Halotan - Hidrazinler - föuprofen
Bazı bileşikler, hepatoselüler harabiyetten başka karsinogenezise de neden olmaktadır (1, 8-10).
Karsinojen olarak bilinen çok
sayıda kimyasal bileşik ve bunlar- dan meydana gelen metabolitler, in- sanlar tarafından kullanılan yiye-
- lndometazin - Izoniazid
- Karbontetraklori.ir - Kloroform - Mepakrin - Orotik asit - Parasetamol
Pirolizidin alkaloitleri - Sinkofen
- Sitotoksik ilaçlar - Tannik asit - Tioasetamid - Toriumdioksit
cek ve içeceklerde de bulunmak-
tadır.
Aromatik hidrokarbonlar mik- rozomal enzimlerle epoksitlere dö-
nüşn1ekte, bu epoksitlerde sentri- lobuler nekroza neden olmaktadır.
Kompleks polisiklik aromatik hid-
rokarıbonlardan meydana gelen epoksitler ise karsinojenik etkilidir.
1950 yıllar'ında bir araştırma laboratuvarında çalışan iki kişinin
siroz olmasıyla nitrozamin grubu
bileşiklerin hepatotoksik ajan ol-
dukları tespit edilmiştir. Nitroza- min bileşikleri gıda kontaminant-
ları olup sentrilobuler nekrozis
oluşturmaktadır.
Compositae, Graminae, Legu, minosae familyalarında pirolizidin alkaloitlerinin akut hepatoselüler toksisitcleri mevcuttur ve kroni~ç:
olarak karaciğer tümörleri oluştur
ınaktadır. Bu etkilerin, aktif pi- rol mctabolitine bağlı olduğu dü-
şünülmektedir. Karsinojenik akti- viteye sahip olan toksik al-kaloitler 1 - hidroksimetil-1, 2 - dehidropi- rolizidin esterleridir (11-15). Senecio ve Crotalaria türlerinden izole edi- len alkaloitlerin hepatotoksik etki- leri bilinmesine rağmen, bu alka- loitlerin forbol-esterleri düşük doz- larda antilösemik aktivite göster- mektedir. Crotalaria spectabilis ve C. assamica'dan izole edilen mo- nokrotalin'in hücre bölünmesini in- hibe edecek şekilde antitün1öral ak- tivitesi bulunınaktadır (9-16).
Aspergillus flavus tarafından nıeydana getirilen ve furanokuma- rin türevi bileşikler olan Aflatok- sin'Ierin çifte bağ taşıyan B1 ve Gı
tipleri, B2 ve G2 ye göre daha tok- sik olup, mikrozomal enzimlerle epoksitlere dönüşerek akut hepa- totoksisiteye neden oln1aktadır.
Akut toksisite, zona! nekroz ve saf·
rada proliferasyon oluşturmakta
dır fakat uzun süreli az dozlarda
kullanımı ise karaciğer tümörleri- ne neden olmaktadır (16-20).
Aflatoksinlerin insanlar üzerin- deki etkileri açıklanman1ış olma-
sına karşın, dünyanın birçok ülke- lerindeki insanlarda görülen kara-
ciğer hastalıklarının nedeni, As-
pergillus fiavus'la kontamine olmuş
yiyeceklerle beslenmelerinden do-
layıdır.
Aspergillus versicolor'da bulu- nan ve furanokumarin türevi olan sterigmatosistin de toksik ve kar- sinojeniktir (10).
Luteoskirin ve sikloklorotin,
Penicilliuın islandicum Sopp.'un toksik n1etabolitleridir. Graminae
tohumlarında n1ajor olarak izole edilen ınikotoksinlerdir. Siklik pep- tit olan sikloklorotin'in, siroz ve hemora:jik lezyon yapıcı etkisinin
yanında zayıf karsinojenik aktivi- tesi de mevcuttur. Yağda çözünen bir bisantrakinon olan luteoski- rin'de hepatotoksik ve zayıf karsi- nojeniktir (10).
Bitkiler üzerinde üreyip üreme-
diği ve gıdalarda bulunduğu henüz tespit edilmemiş olan griseofulvin, Penicillium griseofulvum'un üret-
tiği antifungal ve antibiyotik özel-
liğe sahip bir bileşiktir. Fareler üze- rinde yapılan deneyler neticesinde
karaciğer tümörlerine neden olduğu belirlenmiştir (10).
Streptomyces türlerinin ürettiği
antibiyotikler olan streptozotosin ve elaiomisin'in de karsinojenik özellikleri bulunmaktadır (10).
Etionin ise, Escher.ichia coli gibi
bazı bakterilerin ınetabolitidir ve metionin'in S-etil analoğudur. Sı
çanlara diet olarak verildiklerinde
karaciğer hücrelerinde lcarsinoma- ya neden olmaktadır.
Sikazin'de, Cycadinae fan1ilyası
bitkilerjnin normal dokularında
bulunan azoksiglikozitlere benzer bir bileşiktir. Aglikonu, B-glikozi- daz enzimi aracılığıyla elde edilen metilazoksimetanol (MA·M)'dür ve bu aglikondan dolayı karaciğer için toksik ve karsinojeniktir (10).
Birçok uçucu safrol, izosafrol ve
yağda bulunan dihidrosafrol'ün
de toksik ve karsinojenik etkileri
bulunmaktadır. Ayrıca safrol'ün do- zuna bağlı olarak, iyi huylu (be- nign) ve kötü huylu (malign) ka-
raciğer tümörlerine rastlanmakta-
dır. İzosafrol ise, safrol'den daha
zayıf hepatokarsino_ien bir madde- dir (10).
Labumum cinsinin tohumların
da tespit edilen tiyoüre, sıçanlar
da iyi huylu karaciğer tümörleri
oluşturmaktadır (8).
II. Dünya savaşı sırasında ya-
nıkları tedavi amacıyla kullanılan
tannik asit, karaciğer harabiyetle- rine neden olmuştur. Kobaylar üze- rinde yapılan çalışmalar neticesin- de gallotannik asitin hepatotoksik siroz ve karaciğer tümörlerine, hid- roliz olmayan tanenlerin ise fare·
lerde karaciğer tümörleri ve sar- kamaya neden olduklar1 saptan·
mıştır (8).
Gıdalardaki peroksit yağlarının
neden olduğu karaciğer harabiyet- leri insan sağlığında ciddi prob- lemler doğurmaktadır. Buna rağ
men insan hayatının günlük ihti-
yacı olan yağ asitleri havayla te- masta kolaylıkla peroksitlere dö-
nüşüp bundan dolayı da insanlar- da karaciğer lezyonları oluştur
maktadır.
ANTİHEPATOTOKSİK ETKİNİN DENEYSEL OLARAK
BELİRLENMESİ
Bitkisel yağlar, çoğunlukla Ji.
noleik asit taşımaktadır, linoleik asitte hava ve ısıyla peroksitlere
dönüşüp toksisiteye neden olmak-
tadır. Bundan dolayı, Iinoleik asit peroksitinin neden olduğu karaci-
ğer hücresi lezyonları deneysel bir metodla incelenmiştir.
Sıçan karaciğer hücrelerinden
hazırlanmış hücre kültüründe ha-
rabiyete neden olan peroksit kul-
lanılarak, antihepatotoksik aktivite için, invitro metodlar ve gerekli
şartlar araştırıln1ıştır. Linoleik asit peroksit, benzoilperoksit, kumen- hidroperoksit ve adenozindifosf.at/
Fe+:cı kullanılarak uygun neticelS!r elde edilmiştir. Karaciğere koruyu- cu etldsi olduğu bilinen bazı doğal
ürünler invivo olarak gözlenmiş ve glisirretinik asit, glisirrizin, sina- rin, silibin ve dezoksipodofillotok- sin'in benzer antihepatotoksik etki gösterdikleri izlenmiştir (21-23).
CC14 ve benzeri bileşiklerle
olan zehirlenınelerde, karaciğerde
ki serbest yağ asidi miktarları art-
ınaktadır. Galaktozamin zehirlen- melerinde ise enzim aktivitelerinde artn1a görülınektedir.
Peroksitlerin neden olduğu si- totoksisitenin tayini amacıyla Wis- tar sıçanların karaciğer hücreleri izole edilmiş, kültür ortamları MEM (Eagle's minumum essential medi- um) He hazırlanmış ve 0ıo 10 luk inaktive dana serumu ve 100 IU/
ınl penisillin, 100 µg/mI streptomi- sin, ıo-s M dekzametazon ve ıo-s
M insulinle takviye edilmiştir. İzo
le edilen hepatositler plastik petri- lere ekildikten sonra 36.5°C de ru-
tubetlendirilmiş inkübatörlerde o/o 5 C02 etkisiyle 1.5 saat bekletildik- ten sonra, hazırlanmış ortalama 0.25-1.25 mg/ml linoleik asit perok·
sit (0/o 1 lik DMSO içinde), % 1 lik etanol; 0.1-0.5 mM kumen-hidrope- roksit veya ADP /Fe+3 ilave edile- rek, peroksit miktarı tespit edilen saatlerde vasattaki GPT (glutamik- pirüvik transaminaz) aktivitesiyle ICarmen metodu kullanılarak tayin
edilıniştir. Bütün deneyler netice- sinde, GPT miktarının artması si·
totoksisiteye neden olduklarını
göstermektedir.
Antihepatotoksik aktivitenin
saptanması için de 1 ml lik bir va- sata, O.Ol, 0.1 ve 1 mg dozlarda si- narin, dezoksipodofillotoksin, glisir- retinik asit, gilisirrizin, metionin, pikrozit I, pikrozit il, silibin ve 1.0 mg/ml {1800 mEq/kg) lino!eik asit peroksit, 1.0 mM benzoilperoksit, 0.5 mM kumenhidroperoksit ve 0.2 mM ADP /Fc..:.3 ilave edilerek 1.5 sa- nt sonra GPT miktarları ölçülmüş
tür.
BİTKİSEL KAYNAKLI ANTİHEPATOTOKSİK BİLEŞİKLER
Atractylodes sp. - Atractylodes' (Compositae) in, A. macrocephala (=A. ovata) ve A. japonica türleri- nin rizomlarının seskiterpenik ya-
pıda bileşikleri olan atraktilon, (3-ödesmol ve hinesol'ün, invitro olarak, CC14 ve galaktozamin içe- ren, sıçan karaciğer doku kültür- lerinde oluşan sitotoksisiteye karşı
antihepatotoksik etkileri mevcut- tur. Bu bileşiklerin enzim aktivitesi üzerine olan direkt etkileri GPT ile mukayese edilerek saptanmıştır (24, 25).
Atraktilon'un antihepatotoksik etkisi furan halkası içermesinden
dolayıdır. Benzer yapıdaki B-ödes- mol ve hinesol'ün bazı türevleri de antihepatotoksik etkiye sahiptir.
Seskitcrpenlerin hidrojenasyonu
aktiviteyİ değiştirmekte fakat di- hidroödesmol'ün 3.C'da hidroksil ve karbonil gruplarının mevcudiye- ti aktivitenin azalıp çoğalmasına
neden olmaktadır. Hinesol'ün ok- sidasyonunda ise aktivitede belirli ölçüde azalma görülmektedir. Ayn- ca, atraktilon'un invivo metabolit- lerinin ve otooksidasyon ürünleri olan atraktilenolit II ve III'ün, ka-
raciğer harabiyetlerine karşı ko-
ruyucu etkisinin bulunmadığı da
saptanmıştır.
Atractylodes rizomlarının İçer
diği et1cen maddeler yanında, A. ja- ponica köklerinin uçucu yağı ve
hekzanlı ekstresi, A. ovata ve A. ja-
ponica'nın o/o 50 lik metanollü ekst- releri, · CC14'ün fare ve sıçanlarda neden olduğu karaciğer lezyonları
na karşı antihepatotoksik aktivi- teye sahiptir. Fakat bu ekstreler, galaktozaminin oluşturduğu hepa- totoksisiteye karşı inaktiftir.
Artemisia capillaris · Artemisia capillaris' (Compositae) in tomur-
cuklarının metanollü ekstresi, ku- marin (6, 7-dimetil eskuletin) ve flavonoitlere (kapillarisin, arkapil- lin, kaktisin) fraksiyonlandığında,
fraksiyonlanan bileşiklerin, invivo ve invitro metodlarla karaciğer lez-
yonları üzerine önemli antihepato-
toksiJ~ aktiviteye sahip oldukları gözlenmiştir. Aktivite, droğun top- lanma tarihleriyle ilgili olarak de-
ğişiklikler göstermekte ve hatta
droğun ticari preparatlarındaki et- ki değişimine de neden olmaktadır
(26-28).
Bitkinin ilk çiçeklenme döne- minde gözlenen aktivitenin fazla
oluşu, bu dönemden sonra hızla
azalmaktad1r.
Curcuma longa - Curcuma lon- ga (Zingiberaceae) rizomlarının °ıo
50 Iik etanollü ekstresi ve bu ekst- renin etil-asetatlı fraksiyonu CC14 '- ün invivo ve invitro olarak yaptığı karaciğer tahribatlarına karşı anti- hepatotoksik aktiviteye sahiptir (29). Etki, drogun içerdiği kurku- minoitlerin yapısındaki sinnamik asit molekülünün o-hidroksi grup-
larının mevcudiyetinden dolayıdır.
Etilasetatlı fraksiyonda aktivitenin gözlenmesine neden olan madde- ler; kurkumin, p-kumaroilferuloiI-
metan ve di·p-kumaroilmetan'dır.
Bu üç kurkuminoit bileşiğinin, ga- laktozaminin, sıçan karaciğer doku kültürlerindeki harabiyetine kar-
şı durdurucu şekilde antihepato- toksik aktivitesi mevcuttur.
Ayrıca, kurkuminoit metabo·
liti olan ferulik asit ve p·kumarik asit'in de karaciğer koruyucu etkisi
bulunma!~tadır.
Dianthus superbus var. longi·
calycinus - Dianthus superbus var.
longicalycinus (Caryophyllaceae)
herbasından izole edilen triterpe- nik saponozitlerin (Dianozit A, Dia- nozit G, Dianozit B, Dianozit C, E, D) antihepatotoksik aktiviteleri bu-
lunmaktadır. Ayrıca, bu sapono- zitlerin aglikonlarınında, CC14'ün
oluşturduğu sitotoksisiteye karşı koruyucu etkileri mevcuttur. Bu et·
ki, yapıdaki OH- gruplarının artma·
sıyla azalmaktadır. Bu durum, ga- laktozaminin neden olduğu sitotok- sisiteye karşı aynı değildir (30-33).
Saponozitlerin gösterdiği anti- hepatotoksik etkide ise, yapı-akti
vitc ilişkisi saptanamamıştır.
Silybuın marianum - Silybum
nıarianum (Compositae) meyvala-
rından elde edilen flavonolignanla-
rın ve silimarin adı verilen bileşik
lerin karaciğer üzerine koruyucu etkileri bulunmaktadır (34-38).
Bu bileşikler karaciğeri, ama·
nitin ve fal.loidin'in etkisinden CC14 ,
kloroform, halotan, galaktozamin, tioasetamid, etanol ve röntgen
ışınlarının toksik etkilerinden ko-
rumaktadır (39-47).
Silimarin'in, falloidin'e karşı olan koruyucu etkisi, amanitin'e
karşı saptanan etkisinden daha faz.
la olup, bu etkiler silibin, silidianin ve silikristin'de daha kuvvetli ola- rak gözlenmektedir. Fakat 2,3-de-
hidra türevlerinde ise etki azal-
maktadır (45).
Silybun1 marianum'dan elde edilen flavonolignanlar, bu toksisi- teleri, artan veya eksilen enzim ak- tivitelerini normale döndürerek ön- lemekte, ayrıca karaciğerin rejene- rasyonunu hızlandırıp, hücrelerin mitotik yenilenmelerini yükselt- mektedirler (48-52).
Schizandra chinensis - Schi- zandra chinensis (Schizandraceace) ve Kadsura japonica meyvalarının içerdiği lignanlar, CC14 ve galakto- zaminin sıçan, karaciğer hücrele- rinde oluşturduğu hepatotoksisite- ye karşı antihepatotoksik etki gös- termektedir (53, 54).
Bu lignan, bileşiklerinden wu- wcizisu C ve şizanterin D, CC14'ün;
deoksigomisin A, gomisin N, wu- weizisu C, gomisin C ve şizanterin
D ise galaktozaıninin oluşturdı.ı.ğu
hücre harabiyetlerine karşı antihe.
patotoksik etkilidir.
Antihepatotoksik aktivite, di.
benzosiklooktan iskeletindeki meti- lcndioksi grubunun varlığıyla orta- ya çıkmakta ve yapı-etki yönünden büyük bir önen1 taşımaktadır.
Panax ginseng - Panax ginseng (Araliacease)'in saponozitleri olan ginsenozitler ve bunların aglikon.
!arının, CC14 ve galaktozamin'in sı
çan karaciğer hücrelerinde oluştur
duğu sitotoksisiteye karşı antihe- patotoksik aktiviteleri mevcuttur (55).
CCI4'ün neden olduğu sitotok- sisiteye karşı 20 (S)-ginsenozit-Rh2,
20 (R)-ginsenozit-Rg:ı, ginsenozit
Ro'ın aglikonu olan prosapogenin, 20 (R) ve 20 (S)-ginsenozit-Rs, ga- laktozaminin neden olduğu karaci-
ğer harabiyetlerine de 20 (S)-ginse- nozit Rh1 ve 20 (S)-ginsenozit·Rs'
nin aglikonu olan prosapogenin, önleyici olarak etki etmektedir.
Ayrıca Panax japonicus'un sa- ponozitleri olan şikusetsusaponin
lerin anotihepatotoksik etkileri de
incelenmiş fakat yapı-aktivite ili-
şikleri tam olarak saptanmamıştır.
Bu konudaki tartışmalar devam et- mektedir.
KAYNAKLAR
1. Bo'\.vman, W.C., Rand, M.J., Text- book of Pharmacology, Edin- burg, Baston, Melbourne, Black- well Scientific Publications, Se- cond Edition, 26.33-26.39, 1980.
2. Kayaalp, O.S., Tıbbi Farmako- loji, Ankara, Nüve Matbaası,
Cilt 1, üçüncü baskı, 283-291, 1984.
3. Plaa, G.L., Toxic Responses of Liver}), Doull, J., Klaassen, C.D., Amdur, M.0., (ed.), Toxicology (The Basic Science of Poisons), New York, MacMillan Publis- hing Co., Inc., Second Edition, 206-227, 1985.
4. Edmondson, A.H., Peters, RL, Anderson, W.A.D., (ed.) Patho·
logy, St. Louis, The C.V. Mosby Company, Volume II, Sixth edition, 1170-1258, 1971.
5. Robbins, S.L., Pathologic Basic of Disease, Landon, Toronto, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 985-1037, 1974.
6. Canda, T., Canda, M.Ş., Patolo- ji, Sivas, Emek Matbaası, Cum- huriyet Üniversitesi Vakfı Ya-
yın No : !, 208-220, 1978.
7. Bulay, O., Hücre Zedelenmesi Lokal Dolaşım Bozuklukları, İltihap, iınmunite ve Timus
Hastalıkları, Ankara, Ankara Üniversitesi Basımevi, Genel Patoloji Ders Kitapları: 21 An-
kara Üniv. Tıp Fak. Yayınları Sayı : 439, 9-17, 1984.
8. Miller, J.A., «Naturally Occur- ring Substances That Can In- duce Tumors», Toxicants Oc- curring Naturally in Foods, Washington, National Academy of Sciences, 508-540. 1966.
9. Cordel, G.A., <<Recent Experi- mental and Clinical Data Con- cerning Antitumor and Cytoto- xic Agents from Plants}>, Wag- ner, H., Wolff, P., ed., New Na·
tural Products and Plant Dnıgs
with Pharmacological, Biologi- cal of Therapeutical Activity, Berlin, Heidelberg, New York, Sprin"ger-Verlag, 55-81, 1977.
10. Wogan, G.N., Busby, W.F., «Na- turally Occurring Carcinogens», Liener, I.E., ed., Toxic Consti·
tuents of Plant Foodstuffs, New York, London, Toronto, Syd- ney, San Francisco, Academic Press, Second Edition, 329-364, 1980.
11. Warren, F.L., «The Pyrrolizidi- ne Alkaloids», Zechmeister, L., ed., Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe, Wien, Springer-Verlag, Vol. 12, 199- 260, 1955.
12. Güley, M., «Senecio'Iar Hakkın
da», Türk VeMıiner Hekimleri Dergisi, 180-181, 409-412, 1961.
13. Schoental, R., «Pyrrolizidine ( Senecio) Alkaloids and their Hepatotoxic Action», Biochem J., 88 (3), 57, 1963.
14. Dickinson, J.D., Cooke, M.P., King, R.R., Mohamed, P.A., {{Milk Transfer of Pyrrolizidine Alkaloids of Cattle», J. Am. Vet.
Med. Assoc., 169, 1192-1196, 1976.
15. Kraus, C., Abel, G., Schimmer, O., «Untersuchung einiger Pyr- rolizidinalkaloide auf Chromo~
somenschadigende Wirkung in menschlichen Lymphocyten in vitro», Planta Med., Na : 1 89
-91, 1985. • '
16. Zalkow, L.H., Glinski, J.A., Gel·
baum, L.T., Fleischmann, T.J., McGowan, S.L., Gordon, M.M.,
«Synthesis of Pyrrolizidine Al- kaloids Indicine, Intermedine, Lycopsamine, and Analogues and Their N-Oxides, Potential Antitumor Agents>), J. Med Chem., 28 (6), 687-694, 1985.
17. Güray, Ö., Vural, N., «Myco- toxinlerle Meydana Gelen Be- sin Zehirlenmeleri Münasebeti ile Aflatoxinler Üzerine Bir Araştırma», A.Ü.T.F. Mec., XXI (IV), 1030-1044, 1968.
18. Akşehirli, M., Bozkurt, M., {{Memleketimiz Fındık, Fıstık,
Badem içi ve Cevizlerde Afla- toxin (M ycotoxin) Bakımından
Bir Araştırmaı>, Türk Hijyen ve Tecrübi Bioloji Derg., 29 (2),
103-112, 1969.
19. Demirer, M.A., «Sütle Aflato- xinlerin Ekstrete Edilmeleri ve Süt ve Süt Mamüllerinde Afla- toxin Tayin Metodlarında Son Gelişmeler», A. Ü. Vet. Fak.
Derg., XX (:ı3), 1444-1453, 1973.
20. Orbey, M.T., Baykal, T., Şener, B., «High Performance Liquid Chromatographic Assay for Af- latoxins», J. Fac. Pharm. Gazi, 2 (1), 15-20, 1985.
21. Kiso, Y., Tohkin, M., Hikino, H., {{Assay Method for Antihe- patotoxic Activity Using Car- bon Tetrachloride Induced Cytotoxicity in Primary Cultu- red Hepatocytes», Planta Med., 49, 222-225, 1983.
22. Kiso, Y., Kato, O., Hikino, H., Hattori, M., Sakamoto, T ., Namba, T., .~Mechanism of An- tihepatotoxic Activity of Glyc-
yrrhizin, I : Effect on Free Radical Generation and Lipid Peroxidation», Planta Med., 50 (4), 298-302, 1984.
23. Kiso, Y., Kata, O., Hikino, H.,
<{Assay Methods for Antihepa- totoxic Activity Using Peroxide -Induced CytotoXicity in Pri- mary Cultured I-Iepatocytes», Planla Med., No : 1, 50-52, 1985.
24. Kiso, Y., Tohkin, M., Hikino, H., «AntihepatotoXic Principles of Atractylodes Rhizomes», J.
Nat. Prod., 46 (5), 651-654, 1983.
25. Kiso, Y., Tohkin, M., Hikino, H., {<Mechanism of Antihepato- toXic Activity of Atractylon, I : Effect of Free Radical Genera~
tjon and Lipid Peroxidation», Planta Med., No : 2, 97-100, 1985.
26. Hikino, H., Sugai, T., Konno, C., Hashimoto, I., Terasaki, S., Hirono, I., <{Liver - protective Principle of Thujopsis dolab- rata Leaves», Planta Med., 38, 156-163, 1979.
27. Kiso, Y., Tohkin, M., Hikino, H.,
<<Assay Method for Antihepato- toxic Activity Using Galactosa- mine-Induced CytotoXicity in Primary-Cultured Hepatocytes», J. Nat. Prod., 46 (6), 841-847.
1983.
28. Kiso, Y., Ogasawar·a, S., Hirota, K., Watanabe, N., Oshima, Y., Konno, C., Hikino, H., <{Antihe- patotoXic Principles of Artemi- sia capillaris Buds», Planta Med., 50 (!), 81-85, 1984.
29. Kiso, Y., Suzuki, Y., Watanabe, N., Oshima, Y., Hikino, H., «An- tihepatotoxic Principles of Curcuma longa Rhizomes», Planta Med., 49, 185-187, 1983.
30. Oshima, Y., Oshawa, T., Oika- wa, H., Konno, C., Hikino, H.,
«Structures of Dianosides A and B, Analgesic Principles of
Dianthus superbus var. longi- calycinus HeDbs», Planta Med., 50 (!) 40-42, 1984.
31. Oshima, Y., Oshawa, T., Hikino, H., «Structures of Dianosides G, H and 1, Triterpenoid Sapo- nins of Dianthus superbus var.
longicalycinus Herbs, Planta Med., 50 (3), 254-258, 1984.
32. Oshima, Y., Oshawa, T., Hiki- no, I-L, «Structure of Dianosi- des C, D, E and F, Triterpenoid Saponins of Dianthus superbus var. longicalycinus Herbı>,
Planla Med., 50 (!), 43-47, 1984.
33. Hikino, H., Ohsawa, T., Kiso, Y., Oshima, Y., <<Analgesic and AntihepatotoXic Actions of Di-
·anosidE;.s, Triterpenoid Saponins of Dianthus superbus var. lon- gicalycinus Herbsı>, Planta Med., 51 (4) 353-355, 1984.
34. Meriçli, A.H., «Türkiye'nin De-
ğişik Bölgelerinde Yetişen Sily- bum marianum Türlerinin Mey-
valannın Flavonolignan Bile- şikler Yönünden İncelenmesi», Türkiye Bilimsel ve Teknik
Araştırma Kurumu Temel Bi- limler Araştırma Grubu Proje No : TBAG-522, İstanbul, 1983.
35. Schriewer, H., Rausen, H.M.,
<<Die AntihepatotoXische Wir-
kung von Parenteral Verabre- ichtem Silymarin bei der Galak- tosamin-Hepatitis der Ratte», Armeim, Forsch. (Drug Res.), 23 (1), 159, 1973.
36. Halın, G., Lelunann, H.D., Kür- ten, .l'vl., Uebel, H., Vogel, G., Baun1ann, 1., Dobberstein, I., Eisen, E., Ersfeld, A., Krüger, S., Meier, E., Walther, H., «Zur Pharmakologie und ToXikolo- gie von Silymarin, des Antihe- patotoxischen Wirkprinzipes aus Silybum marianum (L.)
Gaertn», Arzneim. Forch., 18(1), 698-704, 1968.
37. Fiebig, M., Wagner, H., c<Neue antihepatotoxisch Wirksame Flavonolignane aus einer vve"
ibblühenden Silybum-Varietat», Planta Med., 51 (4), 310-313, 1984.
38. Hikino, If., Kiso, Y., Wagner, H., Ficbig, M., c<Antihepatoto- xic Actions of Flavonolignans from Silybum marianum Fru- its», Planta Med., 50 (3), 248- 250, 1984.
39. Vogel, G., «Silyrnarin, des anti- hepatoioxische Wirkprinzip aus Silybum nıarianum (L.) Gaerth., als Antagonist der Phalloidin-
Wirkungıı, Arzneim. Forsch.
(Drug Res.), 18 (2), 1063-1065, 1968.
40. Platt, D., Schnorr, B., c<Bioche- mische und elektronenoptische Untersuchungen zur Frage der Beeinflubbarkeit der Aethanol- Schiidigung der Rattenleber durch Silymarin, Arzneim.
Forsch. (Drug Res.), 21 (8), 1206 -1208, 1971.
41. Flemming, K., {{Die therapeu- tische Wirkung von Silymarin bei röntgenbestrahlten Miiu·
sen», Arzneim. Forsch. (Dnıg
Res.) 21 (9), 1373-1375, 1971.
42. Janiak, B., Kessler, B., Kunz, W., Schnieders, B., «Die Wir- kung von Silymarin auf Ge- halt und Funktion einiger durch Einwirkung von Tetrachlorkoh- lenstoff bzw. Halothan beeinf- lubten mikrosomalen Leberenz-
yrneıı, Arzoneim. Forsch. (Drug Res.), 23 (9), 1322-1326, 1973.
43. Schriewer, H., Badde, R., Roth, G., Rauen, H.M., «Die antihepa- totoXische VVirkung des Silyma- rins bei der Leberschiidigung
durch Thioacetamid», Arzneim.
Forsch. (Drug Res.). 23 (1), 160·
161, 1973.
44. Schrie\ver, H., Rauen, H.M.,
«Die antihepatotoxische Wir- kung von Silymarin auf den durch PhalloidinintoXikation bei der Ratte gestörten Plıos
pholipidstoffwechsel», Arzneim.
Forsch (Drug Res.), 23 (1), 160, 1973.
45. Halbach, G., Trost, W., {(Zur Chemie und Pharmakologie des Silymarins Untersuchungen an einigen Umsetzungsprodukten des Silybins», Arzneim. Forsch.
(Drug Res.), 24 (6), 866-868, 1974.
46. Schriewer, H., Kastrup, W.,
Wieınann, W., Rauen, H.M., «Ein Beitrag zur Frage der antihe- patotoXischen Wirukng von Silymarin auf den durch Phal- loidinintoxikation gestörten Li- pidstoffwechsel der Ratte»,
Arzneiın. Forsch (Drug Res.), 25 (2), 188-194, 1975.
47. Choppin, J., Desplaces, A., «The Action of Silybin on the Mouse Liver in a-Amanitine Poiso- ning», Arzneim. Forsch (Dnıg Res.), 29 (1), 63-68, 1979.
48. Maglinlo, E., Carosi, P.G., Mi- noli, L., Gorini, S., <<Studies on 'the Regenerative Capacity of the Liver in Rats Subjected to Partial Hepatectomy and Tre- ated with Silymarin», Arzneim.
Forsch. (Drug Res.), 23 (1), 161·
167, 1973.
49. Schriewer, H., Penin, L., Rah- metle, D., Riese, B., Rüther, N., The, LG., Febauer, B., Abu Tair, M., Rauen, H.M., «Multi- variate Analyse der chronisc- hen Leberschlidigung der Rat- te durch CC14 un die Wirkung
des Silymarins», Arzn.eim. For- sch. (Drug Res.), 23 (1), 149-155, 1973.
50. Schriewer, H., Badde, R., Roth, G., Rauen, H.M., <<Die Pharma- kokinetik der antihepatotoxis- chen Wirkung des Silymarins bei der Leberschadigung der Ratte durch CCI4 und Desoxyc- hlat)), Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 23 (1) 157-158, 1973.
51. Rauen, H.M., Schriewer, H.1
«Die antihepatotoxische Wir- kung von parenteraI verabre- ichtem Silymarin bei der Le- berschadigung der Ratte durch CCI4», Arzneim. Forsch, (Drug Res.), 23 (1), 157-158, 1973.
52. Vogel, G., Trost, W., Braatz, R.1
Odental, K.P., Brüsewitz, G., Antweller, H., Seeger, R., «Un- tersuchungen zu Pharmakody- namik, Angriffspunkt und Wir- kungsmechanismus von Silyma- rin, dem antihepatotoxischen Prinzip aus Silybum mar. (L.) Gaertn.)>, Arzneim. Forsch.
(Drug Res.), 25 (2), 179-187, 1975.
53. Hikino, H., Kiso, Y., Taguchl, H., Ikeya, Y., «Antihepatotoxic Actions of Lignoids from Schi- z.andra chinensis Fruits», Plan·
ta Med., 50 (3), 213-218, 1984.
54. Kiso, Y., Tohkin, M., Hikino, H., Ikeya, Y., Taguchi, H., {(l\llechanism of Antihepatoto- xic Activity of Wuweizisu C and Gomisin A», Planta Med., Na : 4, 331-334, 1985.
55. Hikino, H., Kiso, Y., Kinouchi, J., Sanada, S., Shoji, J., {(Anti- hepatotoxic Actions of Ginseno- sides from Panax ginseng Roots>>, Planta Med., Na : l, 62 -64, 1985.
