The effects of repeated sevoflurane anesthesia on renal tubular enzymes in rabbits

(1)

Anestezi Dergisi 2003; 11 (4): 290 - 293 Baﬂar ve ark : Sevofluran anestezisi ve renal tübüler enzimler

290 ÖZET

Yeni inhalasyon ajanlar›ndan birisi olan sevofluran, organik ve inorganik florür metabolitlerine metabolize olmaktad›r. Aç›¤a ç›kan serbest florid iyonu, nefrotoksisiteden sorumlu tutulmaktad›r. Bu çal›ﬂmada; deneysel olarak tekrarlayan uygulamalarda farkl› konsantrasyonlarda sevofluran kullan›m›n›n renal etkileri, önemli üriner indikatörlerden n-asetil-d- glukozaminidaz (NAG), alkalen fosfataz (ALP), ve gamma glutamil transferaz (GGT) at›l›m› incelenerek araﬂt›r›ld›.

Çal›flmada 14 adet Yeni Zellanda tipi erkek tavflan kullan›ld›. Tavflanlar rastgele 2 gruba ayr›ld› (n=7). Grup I’deki tavflanlara

% 1, Grup II’deki tavflanlara % 3 sevofluran, 4 Ldk^-1O₂+N₂O kar›fl›m› içinde 3 gün ardarda, 3 saat süreyle uyguland›. Her iki grubun 24 saatlik idrarlar› özel bir düzenek ile preoperatif dönemde ve her anestezi uygulamas›ndan sonra topland›. Son anesteziden 5 gün sonra 24 saatlik idrarlar› topland›. ‹drar örneklerinden NAG, ALP ve GGT çal›fl›ld›. Ayr›ca, preoperatif dönemde ve anestezi uygulamalar›n› takiben tavflanlar›n kulak venlerinden kan örnekleri al›narak, kan üre azotu (BUN) ve kreatinin (Kr) çal›fl›ld›.

Sonuçlarda, üriner NAG seviyesinde Grup II de 3. günde preoperatif de¤erlere göre belirgin art›ﬂ, üriner GGT seviyesinde de, 2. ve 3. günlerde anlaml› art›ﬂ izlendi. Her iki grupta da, BUN, kreatinin ve idrar ALP de¤erlerinde fark saptanmad›. NAG ve GGT düzeyleri 9. günde preoperatif de¤erlere döndü.

Sonuç olarak, tekrarlayan sevofluran uygulamalar›n›n, renal sistem üzerinde oluﬂturdu¤u de¤iﬂikliklerin geçici oldu¤u kanaatine var›ld›.

ANAHTAR KEL‹MELER: Sevofluran, renal toksisite, NAG

SUMMARY

THE EFFECTS OF REPEATED SEVOFLURANE ANESTHESIA ON RENAL TUBULAR ENZYMES IN RABBITS Sevoflurane, one of new inhalation agents, is metabolized to organic and inorganic fluoride metabolites. Nephrotoxicity is due to free fluoride. In this study; we investigated the renal effects of repeated and different concentrations of sevoflurane anesthesia, experimentally. Sensitive urinary indicators n-asetil-d- glukozaminidaz (NAG), alkalen phosfatase (ALP), and gamma glutamil transferase (GGT) were assessed.

This study was performed in 14, male New Zelland rabbits. Rabbits were divided into two groups (n=7). Group I (n=7) received sevoflurane 1 % and Group II (n=7) 3 % sevoflurane with O₂+N₂O ( 4 Lmin^-1) 3 hours a day for 3 days Urine samples were collected via a special apparatus for 24 hours preoperative and after anesthesia. Urine samples were taken five days after the last administration of anesthesia and NAG, ALP and GGT levels in urine were determined. Blood samples taken from ear veins were obtained to determine BUN and Creatine .

In Group II, urinary NAG levels increased significantly on the third day and a significant increase in GGT was observed on second and third days. There was no significant change in BUN, Cre and urinary ALP. NAG and GGT levels returned to normal on the 9th day.

We concluded that, the effects of repeated sevoflurane administration on renal system are temporary.

KEY WORDS:Sevoflurane, renal toxicity, NAG

T

TA AV Vﬁ ﬁA AN NL LA AR RD DA A T TE EK KR RA AR RL LA AN NA AN N S SE EV VO OFFL LU UR RA AN N U

UY YG GU UL LA AM MA AL LA AR RIIN NIIN N R RE EN NA AL L T TÜ ÜB BÜ ÜL LE ER R E EN NZ Z‹‹M ML LE ER R Ü

ÜZ ZE ER R‹‹N NE E E ET TK K‹‹L LE ER R‹‹

Hülya BAﬁAR, Ünase BÜYÜKKOÇAK, Çetin KAYMAK, ﬁaziye ÖZCAN, Filiz TÜZÜNER

K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal› (HB, ÜB, ﬁÖ), Sa¤l›k Bakanl›¤›

Ankara E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Klini¤i (ÇK), Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal› (FT)

G‹R‹ﬁ

‹nhalasyon anestezikleri vücutta karaci¤er ve böbrek üzerinden de¤iﬂik derecelerde metabolize olmakta ve metabolizmalar› sonucu ortaya ç›kan metabolik ürünleri arac›l›¤›yla da toksik etki gösterebilmektedirler (1,2).

Sevofluran alternatif bir inhalasyon anestezi¤i bulma konusundaki çal›ﬂmalar sonucu elde edilen bir halojenli metil-eterdir. Sevofluran›n biyotransformasyonu sonucu

organik (hexafluoroisopropranolol-HFIP) ve inorganik florür metabolitlerine metabolize oldu¤u bilinmektedir (3). Ek olarak sodalaym veya baralaym ile direkt temas›

sonucunda aç›¤a ç›kan Bileflik A n›n toksik bir metabo- lit oldu¤u bilinmektedir (4). Alt› florid atomundan olu- flan Bileflik A, sevoflurana benzer flekilde sitokrom P450 ile deflorinize olmakta ve sonuçta serum florid se-

(2)

291 viyesinin art›ﬂ›na katk›da bulunmaktad›r. Sa¤l›kl› insan-

larda plazma florür seviyesi, 1-3 µmolL^-1 olarak tespit edilmifl ve serum flor düzeylerinin 50-80 µmolL^-1’ye u- laflt›¤› vakalarda subklinik flor toksisitesinin gözlendi¤i bildirilmifltir (5,6). Toksik florür düzeylerinin renal di- yabetes insipitus benzeri tablo gelifliminde rol oynad›¤›- n› ve histopatolojik olarak böbrekte proksimal tübüler fliflme ve nekroz oluflturdu¤unu bildiren yay›nlar bulunmaktad›r (7).

Son 20 y›lda renal toksisite bulgusu aç›s›ndan, üriner sensitif enzimlerin idrarda art›ﬂ gösterip göstermedikle- rinin tespiti özellikle non invaziv olmas› nedeniyle ve erken tan› için önemli göstergeler olarak tan›mlanm›ﬂt›r.

Proksimal tübüler lezyonun biyokimyasal göstergeleri olarak, serum BUN ve kreatinin art›ﬂ›, glukozüri, prote- inüriye ek olarak, önemli üriner indikatörlerden N-asetil-ß-glukozaminidaz (NAG), alanin amino peptidaz (AAP), glutamil transferaz (GGT), ß₂-mikroglobulin ve alkalen fosfataz (ALP), globulinler, albumin, transferrin, retinol ba¤lay›c› protein ve lizozim bulunmaktad›r (8,9).

Bu çal›flmada, tavflanlarda renal fonksiyon de¤iflik- liklerini saptamak amac›yla farkl› konsantrasyonlarda, tekrar edilen sevofluran anestezisinin üriner enzimler üzerine etkisi araflt›r›ld›.

MATERYAL ve METOD

Bu çal›flma hastane etik komite izni al›nd›ktan sonra Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Hayvan Laboratuva- r›nda yap›ld›. Çal›flmada Yeni Zellanda tipi, ortalama 1450-1950 gr ag›rl›¤›nda, 14 adet erkek tavflan kullan›l- d›. Denekler rastgele 2 gruba ayr›ld›. Grup I’deki denek- lere (n=7) %1 sevofluran ile 4 Ldk^-1, O₂+N₂O (% 50- % 50) uyguland›. Grup II (n=7) deki deneklerde %3 kon- santrasyonda sevofluran anestezisi + 4 Ldk^-1, O₂+N₂O (% 50- % 50), günde 3 saat olmak üzere 3 gün boyunca uyguland›. Anestezi uygulamas›nda Drager-Chirana marka anestezi makinas› ve sevotec (temperature-com- pensate vaporizör) vaporizatör kullan›ld›. Tavflanlardan preoperatif dönemde 24 saatlik idrarlar› topland› ve kulak venlerinden kan örnekleri al›nd›. Daha sonra her anestezi uygulamas›n› takiben kan örnekleri al›nd› ve 24 saatlik idrarlar› topland›. 3.gün sonras›nda herhangi bir uygulama yap›lmadan 5 gün boyunca gözlenen denek- lerden 9. günde kan örnekleri ve 24 saatlik idrarlar› topland›.

Toplanan idrar örneklerinden n-asetil-d-glukozamin (NAG), alkalen fosfataz (ALP) ve GGT ölçümleri, ticari kitler kullan›larak Olimpus AU 800 otoanalizörde yap›l- d›. Kan örneklerinden ise BUN ve kreatinin ölçümü ger- çekleﬂtirildi. ‹drardan elde edilen enzim sonuçlar› aﬂa¤›- daki formül kullan›larak standardize edildi:

Enzim de¤eri (UL^-1)/Kr (mg dL^-1)x0.0884:(U Mmol Kr^-1) Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi. Ve- rilerin istatistiksel incelenmesinde, iki grubun karfl›laflt›- r›lmas›nda tekrarlanan ölçümlerde Varyans Analizi ve Mann Whitney-U testi, grup içi karfl›laflt›rmada Wilcoxon efllefltirilmifl iki örnek testi kullan›ld›. p<0.05, p< 0.001 de¤eri anlaml› kabul edildi.

BULGULAR

Çal›ﬂmada a¤›rl›klar› 1450-1950 gr aras›nda olan erkek tavﬂanlar kullan›ld›.

Çal›ﬂma süresince deneklerin kulak venlerinden al›- nan kan örneklerinden elde edilen BUN, Kr ve 24 saatlik idrar örneklerinden ölçülen üriner enzim de¤erleri Tablo I ve Tablo II de gösterilmiﬂtir.

Grup içi ve gruplar aras› karﬂ›laﬂt›rmada, üriner ALP düzeyleri, serum BUN ve Kr düzeyleri aras›nda anlaml›

bir de¤iﬂiklik saptanmad› ( Tablo I, II).

Grup I deki deneklerin GGT düzeyleri aras›nda anlaml› bir fark yoktu. Grup II’deki GGT düzeylerinde ise 1. gün de¤erleri, kontrol de¤erlerinden farks›z iken; 2.

ve 3. gün de¤erlerinde, kontrol de¤erlerine göre anlaml›

art›fl tespit edildi (p: 0.001) (Tablo I). ‹ki grup karfl›laflt›- r›ld›¤›nda GGT de¤erlerinde, grup II de 2. ve 3. günler- de art›fl I. Gruba göre anflaml› bulundu (p<0.01).

Grup içi karﬂ›laﬂt›rmada, Grup I deki deneklerin NAG düzeylerinde yine anlaml› bir fark yoktu. Grup II’deki deneklerin üriner NAG düzeyleri incelendi¤inde,

Tablo I: Üriner enzim düzeyleri (Ort ± SS) (U Mmol Kr^-1)

ALP GGT

Grup I Grup II Grup I Grup II

Preoperatif 6.0 ± 0.5 6.28 ± 1.7 22 ± 4.2 21.57 ± 3.5 1. gün 6.8 ± 1.3 7 ± 3.74 22.5 ± 3.8 22.66±10.57 2. gün 8.2 ± 2.41 8.62 ± 3.66 29.3 ± 4.8 38.25±8.2*#

3. gün 7.6 ± 3.0 10.14 ± 5.55 30.5 ± 5.1 37.5 ± 26.63*#

9. gün 7.8 ± 2.72 6.12 ± 3.2 25 ± 5.3 23.62 ± 6.54

* p<0.05; Grup I ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda.

# p<0.05; Preoperatif de¤er ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda.

Tablo II: Grup I ve II ye ait tavﬂanlar›n kan BUN, Kreatinin düzeyleri (Ort ± SS) (mg dL^-1)

BUN Kreatinin

Grup I Grup II Grup I Grup II

Preoperatif 26 ± 2.4 25 ±0.7 0.85 ± 0.15 1 ± 0.25 1. gün 28 ± 2.4 29 ± 1.2 0.9 ± 0.2 1 ± 0.24 2. gün 29 ±3.2 27 ± 1.6 1.2 ± 0.21 0.84 ± 0.17 3. gün 28 ± 1.5 25 ± 1.9 1 ± 0.22 0.9 ± 0.24 9. gün 24 ± 1.8 26 ± 1.8 1 ± 0.18 0.9 ± 0.23

* p<0.05; Preoperatif de¤er ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda

(3)

1.ve 2. günler ile kontrol de¤erleri aras›nda anlaml› bir fark bulunmazken; 3. günde, kontrol de¤erine göre istatistiksel olarak anlaml› art›fl tespit edildi (p:0.007) (fiekil 1). Gruplar aras› karfl›laflt›rmada, Grup II de 3. günde NAG de¤erlerinde bir art›fl izlenmesine karfl›n, bu art›fl istatistiksel olarak farkl› bulunmad› (p: 0.068).

Tüm gruplarda 5 gün anestezi almadan bekletilen tavflanlar›n 9. gün NAG ve GGT düzeylerinde düflme saptand› ve kontrol de¤erleri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda fark bulunmad› (Tablo I, fiekil 1).

TARTIﬁMA

N-asetil-d- glukozaminidaz (NAG), proksimal renal tübüler orjinli lizozomal bir enzim olup , proksimal renal tübüler hücre hasar›ndan sonra lümene sal›n›r ve hasar›n bir göstergesi olarak de¤erlendirilmektedir (9).

Üriner NAG at›l›m›n›n cerrahi stres ile orant›l› oldu¤u, minör cerrahilerde en fazla üst limitin 2 kat› kadar artt›-

¤› bilinmektedir (10). Bununla birlikte üriner NAG ölçü- mü, ilaçla indüklenmiﬂ nefrotoksisitelerde, a¤›r metal maruziyetine ba¤l› renal bozukluklar›nda ve renal transp- lant sonras› greft takibinde kullan›lmaktad›r (11,12).

Fukiura ve ark.’lar› (13) uzun süreli cerrahi geçiren hastalar (ortalama 9.6 saat 1 MAC sevofluran ve 7.6 saat 1 MAC enfluran anestezisi) üzerinde yapt›klar› çal›flmalar›nda, renal hasar›n belirleyicisi olarak renal tübü- ler enzimlerin üriner at›l›m›n› ölçülmüfltür. Bu çal›flmada anestezi sonras›ndaki 7 gün boyunca NAG ve ALP at›l›m› ölçülmüfl ve her iki anestezide de serum pik flo- rür konsantrasyonlar›n›n belirgin bir farkl›l›k gösterme- mesine ra¤men, enfluran grubunda her iki enziminde at›l›m›nda art›fl oldu¤u tespit edilmifltir. Buna karfl›n sevofluran anestezisinde, her iki enzim at›l›m›n›n de¤ifl- memifl olmas› sevofluran›n daha az renal tübüler hasar oluflturmas›na ba¤lanm›flt›r. Benzer bir çal›flmada da, sevofluran anestezisi sonras› pik flor konsantrasyonlar› 50 µmolL^-1 üstü ve alt› olmak üzere iki gruba ayr›lm›fl ve her iki sevofluran grubunda da üriner NAG at›l›m› anestezi sonras› 2. ve 3. günlerde, anestezi öncesine göre yüksek bulunmufl ve art›fl›n serum florür konsantrasyonu ile iliflkili oldu¤u bildirilmifltir (5).

292

Bizim çal›ﬂmam›zda üriner NAG konsantrasyonu,

%1 sevofluran alan Grup I’deki deneklerde 3 gün boyunca de¤iﬂiklik göstermezken; % 3 sevofluran uygula- nan deneklerde 3. günde, kontrol de¤erine göre anlaml›

bir at›ﬂ göstermiﬂtir. Ancak 5 gün anestezi almadan göz- lenen deneklerin NAG de¤erlerinin kontrol de¤erlerine döndü¤ü izlendi.

Keller ve ark.’lar› (14) bileﬂik A arac›l›kl› nefrotok- sisiteyi s›çanlarda reversibl olarak tan›mlam›ﬂlard›r.

Üriner analizde NAG ve biyokimyasal analizde BUN, Kr art›fllar›n›n anesteziden 14 gün sonra normal seviye- lere indi¤ini rapor etmifllerdir. Bileflik A’ n›n renal tübü- ler hasar oluflturabilmesi için ratlarda 25-50 ppm düze- yinde olmas› gerekmektedir (15). 9.5 saat 1MAC uygulamalarda yar› kapal› sistemde, 5Ldk^-1ak›m h›z›nda bu de¤erin 7.6±1.0 ppm oldu¤u bildirilmektedir (16). Bizim çal›flmam›zda Bileflik A ölçülememesine karfl›n, uygulama süremizin daha k›sa ve konsantrasyonun düflük olmas› nedeniyle, bu düzeye eriflmedi¤ini düflünmekteyiz.

GGT ve ALP tüm vücut dokular›nda özellikle renal dokuda yüksek seviyelerde bulunan enzimlerdir. Bu enzimlerin üriner at›l›m›, renal proksimal hasar›n erken de¤erlendirilmesinde önemlidir (17,18). Üriner GGT ve ALP aktiviteleri daha çok ilaçlar›n (aminoglikozit anti- biyotikler gibi) toksik etkilerinin araflt›r›lmas› amac›yla deneysel olarak çal›fl›lm›flt›r (19). Renal yetmezli¤i olan hastalarda yap›lan karfl›laflt›rmal› bir çal›flmada, izoflu- ran ve sevofluran karfl›laflt›r›larak, idrar NAG ve GGT at›l›mlar›n›n her iki ajan ile de artt›¤› ve bu art›fllar›n birbirinden farkl› olmad›¤› bildirilmifltir (20). Frink ve ark’lar› (16) uzam›fl sevofluran anestezisi uygulad›klar›

gönüllülerde (1-1.2 MAC ve 9 saat sevofluran uygulamas›), üriner NAG at›l›m› ve renal konsantrasyonu ince- lemiﬂlerdir. Hastalar›n hiçbirinde renal konsantrasyon defekti tespit edilmemiﬂ ve anestezi sonras› 1.,2. ve 5.

günlerde üriner NAG at›l›m› ve üriner kreatinin normal s›n›rlarda kald›¤› belirtilmifltir. Ayn› çal›flmada serum kreatinin, BUN, sodyum, serum ozmolarite ve kreatinin klirensi de¤iflmemifltir.

Sevofluran sonras› renal fonksiyonlar›n incelendi¤i ça- l›flmalar›n ço¤unda sevofluran uzun süreli (9-13.5-15 saat, 1 MAC) kullan›lm›flt›r. Bu çal›flmalarda renal konsantrasyon fonksiyonlar›n›n, BUN, Kr de¤erlerinin ve NAG Kr^-1 oranlar›n›n herhangi bir nefrotoksiteyi göstermedi¤i bildirilmifltir (16,21,22) . Ancak Higuchi ve ark.’lar› (5) tara- f›ndan yap›lan bir çal›flmada, 5 saat 1MAC sevofluran uygulamas› sonras›nda üriner NAG at›l›m›n›n geçici olarak art›fl gösterdi¤i belirtilmifltir. Bizim çal›flmam›zda da, uzun süreli de¤il ancak tekrarlanan uygulamalar sonras› üriner NAG ve GGT at›l›m›nda geçici art›flla birlikte 5 gün sonra kontrol de¤erlerine geriledi¤ini gözlemledik.

ﬁekil 1: Olgular›n üriner NAG de¤erleri

(4)

293 Uzam›ﬂ sevofluran anestezisinin (13.5 saat) uygulan-

d›¤› Kobayashi ve ark.’lar›n›n (22) çal›ﬂmas›nda, florür iyonunun sevofluran anestezisi alt›nda 58 saatlik bir eli- minasyon yar› ömrü tespit edildi¤i ve hastalar›n yar›s›- n›n inorganik florür düzeylerinin de 50 µmol/L’nin üze- rinde oldu¤u vurgulanm›ﬂt›r. Ancak BUN ve kreatinin ölçümleriyle ortaya konan renal hasara rastlanmad›¤›

tespit edilmifltir. Bir di¤er çal›flmada uzam›fl sevofluran anestezisi alt›nda da (5 saat) serum kreatinin de¤erlerinde anlaml› de¤ifliklikler gözlenmemifltir (23). Biz de ça- l›flmam›zda, serum BUN ve Kr düzeyleri aras›nda anlaml› bir de¤ifliklik saptamad›k.

Sevofluran›n metabolizmas› sonucu toksik seviyele- re ulaﬂabildi¤i bilinen flor iyonu, konsantrasyona ba¤l›

olarak böbrekte önemli etkiler oluflturmas›na ra¤men se- vofuran anestezisine ba¤l› flor toksisitesi bildirilmemifl- tir. Çal›flmam›zda deneysel olarak iki farkl› konsantras- yonda tekrarlanan sevoflurana maruz b›rak›lan tavflanlarda renal üriner hasar›n önemli belirleyicisi olan en- zimlerde görülen art›fl›n, yüksek konsantrasyon uygu- lanmas›nda izlendi¤i, bu art›fl›n günler içerisinde gerile- yerek ve normal düzeylere döndü¤ü tespit edilmifl olup, tekrarlanan sevofluran uygulamalar›nda renal etkilen- menin geçici oldu¤u kan›s›na var›lm›flt›r.

Yaz›ﬂma Adresi: Doç. Dr. Hülya BAﬁAR

K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›- KIRIKKALE Tel ‹ﬂ: 0318-2252485/263 Ev: 4681021

E-posta: gozde@ada.net.tr

KAYNAKLAR

1. Kenna JG, Jones RM. The organ toxicity of inhaled anesthetics.

Anesth Analg. 1995; 81:51-66.

2. Brown BJ. Sevoflurane introduction and overwiev. Anesth Analg 1995;81:1-3.

3. Kharasch ED. Biotransformation of sevoflurane. Anesth Analg 1995;81:27-38.

4. Kandel L, Laster MJ, Eger EII, Kerschmann RI, Martin J: Neph- rotoxicity in Rats Undergoing A One Hour Exposure to Compo- und A. Anesth Analg 1995; 81(3): 559-63.

5. Higuchi H, Sumikura S, Sumita S. Renal function in patients with high serum fluoride concentrations after prolonged sevoflurane anesthesia. Anesthesiology 1995;83:149-58.

6. Mazze RI. Fluorinated anaesthetic nephrotoxicity and update. Can Anesth Soc J. 1984;31:16-22.

7. Kharasch ED, Hankins DC, Thummel KE. Human kidney methoxyflurane and sevoflurane metabolism intrarenal fluoride pro- duction as a possible mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity. Anesthesiology, 1995;82:689-99.

8. Bernard A, Lauwerys R. Proteinüria: Changes and mechanisms in toxic nephropaties. Toxicology. 1991; 21(5): 373-405.

9. Wellwood JM, Ellis BG, Price RG, Hammond K. Urinary N- acetyl-_-D-glucosaminidase activities in patients with renal disease. Br Med J 1975;3:408-11.

10. Price REG. Urinary enzymes, nephrotixicity and renal disease.

Toxicology 1982; 23:99-134.

11. Burbure C, Buchet JP, Bernard A et al. Biomarkers of renal effects in childten and adults with low environmental to heavy metals (abstract). J Toxicol Environ Health A 2003; 66(9); 783-98.

12. Matteucci E, Carmellini M, Berttoni C, Boldrini E, Mosca F, Gi- ampietro O. Urinary excretion rates of multiple renal indicators after kidney transplantation: clinical significance for early graft outcome. Ren Fail 1998: 20(2): 325-30.

13. Fukiura K, Ikeda K. Effects of prolonged sevoflurane anesthesia on the renal tubule: Comparison with enflurane. Anesthesiology 1992;77: A 386.

14. Keller KA, Callan C, Prokocimer P et al. Inhalation toxicity study of a haloalkene degradition of sevoflurane . Compound A (PIFE), in Sprague-Dawley rats. Anesthesiology 1995: 83; 1220-32.

15. Higuchi H, Sumita S, Wada H et al. Effects of sevoflurane and isoflurane on renal function and on possible markers of nephrotoxicity. Anesthesiology 1998: 89;307-22.

16. Frink EJ, Malan TP, Isner J. Renal concentrating function with prolonged sevoflurane and enflurane anesthesia in volunteers.

Anesthesiology 1994;80:1019-25.

17. Donadio C, Tramonti G, Lucchesi A, Giordani R, Bianchi C.

Gamma-Glutamyltransferase is a reliable narker for tubular effects of contras media. Ren Fail 1998; 20(2): 319-24.

18. Clemo FA. Urinary enzyme evaluation of nephrotoxicity in dog.

Toxicol Pathol 1998;26(1): 29-32.

19. Kocao¤lu S, Karan A, Berkan T, Baﬂdemir G. Acute acetaminop- hen nephrotoxicity and urinary gamma-glutamyltransferaze activity in rats. Drug Metabol Drug Interact (abstract)1997; 14(1):47-54.

20. Tsukamoto N, Hirabayashi Y, Shimizu R, Mitsuhato H. The effects of sevoflurane and isoflurane anesthesia on renal tubular function in patients with moderately impaired renal function.

Anesth Analg 1996; 82(5): 909-13.

21. Kazama T, Ikeda K. The effect of prolonged administration of sevoflurane on serum concentrarion of fluoride ion in patients.

Anesthesiology 1991;75:53-6.

22. Kobayashi Y, Ochiai R, Takeda J, Sekiguchi H, Fukushima K. Se- rum and urinary fluoride concentrations after prolonged inhalation of sevoflurane in humans. Anesth Analg 1992; 74: 753-7.

23. Mazze RI, Callan CM, Galvez ST, et al. The effects of sevoflurane on serum creatinin and blood urea nitrogen concentrations: ret- rospective, twenty-two center, comparative evaluation of renal function in adult surgical patients. Anesth Analg 2000;90:683-8.