YILIN YAZIN BİLGİLERİNİN GÖZDEN GEÇİRİLMESİ
Özlem YILDIZ ÖÇ*, Işık KARAKAYA*, Şahika GÜLEN ŞİŞMANLAR*
ÖZET
A m a ç: Y a yg ın G elişim sel B o z u k lu k (YGB) ve e ş lik e d e n belirtilerin etyolojisinde rol oyn a d ığ ı d ü şü n ü le n n ö ro kim ya sa l siste m le r ve b u siste m le r ü ze rin d e n etkili fa r m a k o lo jik ted a vi y a kla şım la rı ile ilgili y a z ın bilgilerinin g ö zd e n geçirilm esi am açlanm ıştır. Yöntem: P u b m ed a ra m a m otoru ku lla n ıla ra k Y G B ’d a fa r - m a ko tera p i ile ilgili so n on y ıld a k i random ize, çift kör y a d a açık, p la s e b o y a d a b a ş k a bir fa r m a k o lo jik a ja n ile ka rşıla ştırm a n ın yapıldığı, d e n eklerin a lt tip tanılarının iyi tanım landığı, fa r m a k o te r a p iy e ya n ıtın e n a z bir s ta n d a rd iz e ölçüm yö n te m iy le değerlendirildiği, İngilizce ola ra k y a y ın la n m ış 49 k lin ik araştır
m a n ın sonuçları incelenm iştir. Sonuçlar: E tk in lik ve tolerabilitenin değerlendirildiği ilaç grupları a tip ik antipsikotikler, a n tid ep resa n la r, p s ik o s tim ü la n la r ve a to m o k se tin , antiepileptikler, n o n k o m p e ta tif G lu ta m a t N -m etil-D -aspartat (NMDA) antagonistleri ve alfa-adrenerjik agonistler ola ra k saptanm ıştır.
T artışm a: T üm çalışm aların so n u c u n d a h a len o tizm in a n a belirtilerini o rta d a n ka ld ıra n bir ilaç te d a visin in olm adığı, te d a v id e h e d e f belirtilere o d a kla n ılm a sı gerektiği söylenebilir. YG B ’d e fa r m a k o lo jik te d a v i sıra sın d a YGB o lm a y a n çocuklara göre d a h a d ü ş ü k ted a vi ya n ıtı alınabileceği ve y a n etkilerin d a h a s ı k o rta ya çıkabileceği g ö z ö n ü n d e bulundurulm alıdır. G elecekte YGB ’y e ö zg ü birden ço k s ta n d a r d iz e ölçek ku lla n ıla ra k YGB ’nin tü m a lt gruplarının değerlendirildiği, g e n iş örn eklem s a y ıs ı ile y a p ıla c a k u z u n dö n em li p la s e b o kontrollü çalışm alara ihtiyaç d u yu lm a kta d ır.
A n a h ta r sö zcü kler: O tizm, y a y g ın g elişim sel b o zu klu k, fa r m a k o te ra p i.
SUMMARY: PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF PERVASIVE DEVELOPMENTAL DISORDERS: A REVİEW OF THE PAST TE N YEARS
Objective: The p u rp o s e o f th is p a p e r was to in vestig a te th e literature a b o u t th e p robable neurochem ical s y s te m s in th e etiology o f PDD a n d a sso c ia te d sy m p to m s, a n d th e e ffects o f pharm acological a g e n ts on th ese sy s te m s. Method: The entire PubM ed d a ta b a se w a s searched f o r English language a nd 49 pa p ers about the results o f PDD pharm acotherapy in the p a s t ten yea rs w ere fo u n d . Results: Atypical antipsychotics, a n tid e p re ss a n ts, p s y c h o s tim u la n ts a n d atom oxetine, antiepileptics, NMDA a n d a lpha-adrenergic ago
n is ts w ere th e a g e n ts w h ich h a d b e e n e v a lu a te d f o r their effects a n d tolerability. D iscussion: It is a ccepted th a t there w a s no drug th a t is effective f o r resolving th e core sy m p to m s o f a u tism . The w hole tre a tm e n ts a im ed relieving th e target s y m p to m s o f PDD w ith m inim al s id e effects. It sh o u ld be k e p t in m in d th a t trea tm en t efficacy w a s le s s a n d more s id e e ffects w e re s e e n in children w ith PDD com pared to children w ith o u t PDD. Placebo controlled, long-term fo llo w up s tu d ie s w h ich u s e sta n d a r d iz e d a s s e s s m e n t m e th o d s involving all PDD su b g ro u p s w ith large p a tie n t p o p u la tio n s are n eed ed .
Key words: A u tism , p e rv a s iv e d evelo p m en ta l disorder, p h a rm a ch o th era p y.
GİRİŞ
Otizm, ana belirtileri sosyal etkileşimde yetersiz
lik, sözel ve sözel olm ayan iletişimde bozukluk, sınırlı, tekrarlayıcı ve stereotipik özellikli davranış, ilgi ve aktiviteler şeklinde tanım lanan nörogelişimsel bir bozukluktur (Volkmar ve ark.
2007).
Bu ana belirtilere ek olarak dikkat eksikliği, hiperaktivite, obsesif-kompulsif ritüeller, ank- siyete ya da korkular, irritabilite, ajitasyon, uygu n suz duygulanım , uyku sorunları ve kendine zarar verici davranışlar sıklıkla bozuk
*Yrd. Doç. Dr., Kocaeli Üniv. Tıp F ak., Ç ocuk R u h Sağlığı ve H astalıkları A n a b ilim Dalı, Kocaeli.
luğa eşlik etmektedir. Eşlik eden bu belirtiler farklı yaşlarda farklı şekilde ortaya çıkabilmek
tedir. Erken çocuklukta hiperaktivite, stereotipik davranışlar, irritabilite ön plandayken tik ben
zeri davranışlar, sinirlilik ve kendini yaralam a davranışları geç çocukluk dönem inde daha sık görülmektedir. Özellikle yüksek işlevli otistik ergen ve erişkinlerde ise duygudurum değişik
likleri ve obsesif-kompulsif davranışlar gelişe
bilm ektedir (Volkmar ve ark. 2007).
Yaygın Gelişimsel Bozukluk (YGB) günüm üzde nörobiyolojik bir bozukluk olarak kabul edilse de halen etyolojiye yönelik özgün bir belirteç tanımlanmamıştır. Bu nedenle etyolojiye yönelik
Ç o cu k v e G en çlik R u h Sağlığı D ergisi : 16 (1) 2 0 0 9
bir tedavi stratejisi de geliştirilem em iştir.
Psikoeğitim, davranışçı yaklaşımlar, konuşm a tedavisi, fizik tedavi, uğraşı tedavisi ve psikofar- makolojik yaklaşım lar gibi çoklu yöntem ler tedavide kullanılmaktadır. YGB'de nörobiyolo- jik ve nörokimyasal faktörlerin rol oynadığını bildiren araştırm alar göz önünde bulun d uru l
duğ un d a farm akoterapinin de özellikle eşlik eden belirtiler ü zerind e etkili olabileceği düşünülm ektedir (Tsai 1999, Am an ve ark. 1995).
Yazın bilgilerine göre hangi ilaçların hangi belir
tiler üzerine daha etkili olduğu ve YGB yel
pazesinde hangi alt grupların hangi ilaçtan daha çok faydalandığı belirlenebilm iş değildir.
Yapılan kapsamlı gözden geçirme çalışmaların
da YGB tanısıyla izlenen çocuklarda %25-50 arasında değişen, azımsanamayacak oranlarda ilaç kullanım ını gerektiren farklı klinik d urum larla karşılaşıldığı belirtilm ektedir (Aman ve ark. 1995, Am an ve ark. 2003, Langworthy-Lam ve ark. 2002).
Bu yazıda otizm başta olmak üzere YGB ve eşlik eden belirtilerin etyolojisinde rol oynadığı düşünülen nörokimyasal sistemler ve bu sistem
ler üzerinden etkili farmakolojik tedavi yak
laşımları ile ilgili son on yıla ait yazın bilgilerinin gözden geçirilmesi amaçlanmıştır.
YÖNTEM
YGB'de farm akoterapi ile ilgili son on yıldaki klinik araştırm alar PubM ed aram a m otoru kul
lanılarak değerlendirilmeye alınmıştır. Rando
mize, çift kör ya da açık, plasebo ya da başka bir farmakolojik ajan ile karşılaştırm anın yapıldığı, YGB alt tip tanılarının tanımlandığı, farmakote- rapiye yanıtın en az bir standardize ölçüm yön
temiyle değerlendirildiği, İngilizce olarak yayın
lanm ış çalışm aların sonuçları incelenm iştir.
Olgu sunum ları ya da olgu serileri bu gözden geçirme yazısında ele alınmamıştır.
SONUÇLAR
Tanımlanan özelliklere uyan 49 klinik araştır
m anın sonuçları değerlendirilmiştir. Değerlendir
meye alınan araştırmalarda etkinlik ve tolera- bilitenin değerlendirildiği ilaç grupları atipik antipsikotikler, antidepressanlar, psikostimülan- lar ve atomoksetin, antiepileptikler, yarışmasız Glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA) antago-
nistleri ve alfa-adrenerjik agonistler olarak sap
tanmıştır.
YGB'de Sorumlu Tutulan Nörokimyasal Sistemler
Dopam in işlevi: Dopaminerjik sistemin nöroen- dokrin regülasyon yanında bilişsel ve motor işlevler üzerinde de etkili olduğu bilinmektedir (Lam ve ark. 2006). Otistik bireylerde anti- psikotik tedavi ile özellikle stereotipik dav
ranışlar ve agresyonun azaldığının gözlenmesi sonucunda otizm de dopaminerjik sistemin etki
lerinin incelendiği çalışmalara ilgi artmıştır. Ek olarak hayvan araştırm alarında dopaminerjik işlev artışı ile stereotipik davranışlar ve hiperak- tivi-tede artış arasındaki bağıntının gösterilme
siyle otizm de dopam inerjik sistem in aşırı aktivitesi olduğu yönünde hipotezler gündem e gelmiştir. Yapılan çalışm alarda periferal do- paminerjik sistem aktivitesinde otistik bireylerle kontrol grubu arasında belirgin bir fark saptana
m am ıştır (Narayan ve ark. 1992). Ancak santral sinir sisteminde dopaminerjik aktivitenin değer
lendirildiği çalışmalarda farklı sonuçlar elde edil-miştir. Otistik bireylerin BOS hom ovalinik asit (HVA) düzeylerinin kontrol g ru b u n d an farklı olmadığını bildiren çalışmaların yanı sıra (Ross ve ark. 1985, N arayan ve ark. 1992), otistik bi-reylerde stereotipik davranışlar ve aşırı hare
ketlilik ile BOS-HVA düzeyi arasında pozitif bir bağıntı olduğunu bildiren çalışmalar da bulun
m aktad ır (Gillberg ve Svennerholm 1987, Gillberg ve ark. 1983).
Serotonin işlevi: Serotonin im m atür beynin hem m aturasy on hem de pro liferasyonunda rol oynayan önem li bir büyüm e fak tö rü d ü r (Whitaker-Azmitia 1993). Otizm in patofizyoloji- sine yönelik serotonerjik sistemin incelendiği çalışmalar bulunm aktadır. Schain ve Freedman (Schain ve Freedm an 1961) otistik çocuklarda 5- hidroksitriptofan (5-HT) kan düzeyinin kont
rollere göre daha yüksek olduğunu bildirmiştir.
Bu çalışm ada hiperserotonem isi olan ve olm ayan otistik çocuklar arasında klinik açıdan belirgin bir farklılık saptanm am ıştır. Otistik çocukların yaklaşık 1 /3 'ü n d e hiperserotonem i olduğunu bildiren benzer çalışmalara da rastlan- m aktad ır (A nderson 1987, McBride 1998, Leboyer 1999). Hiperserotonem inin nedenlerini araştıran çalışmalarda 5-HT sentezinde otistik ve norm al çocuklar arasında fark olm adığı
bildirilm ektedir (Minderaa ve ark. 1987). Sonuç olarak otistik deneklerde hiperserotonem inin nedeni henüz tam olarak bilinmemekte, hetero
jen genetik bir yü k lü lü k olabileceği öne sürülm ektedir (Piven ve ark. 1991).
Epinefrin ve noradrenalin çalışmaları: Lake ve arkadaşları (1997) otistik çocuklarda plazm a noradrenalin düzeyinin yüksek olduğunu bildi
rirken bir başka çalışmada ise adrenalin, nor
adrenalin ve vanilmandelikasit düzeylerinde bir farklılık bulunm am ıştır (Minderaa ve ark. 1994).
Otistik çocukların idrar noradrenalin ve meta- boliti 3-metoksi-4-hidroksifenil glikol (MHPG) düzeyleri ile ilgili tartışmalı sonuçlar bildiril
miştir (M artineau ve ark. 1992, M inderaa ve ark.
1994). Gillberg ve Svennerholm (1987) otistik deneklerin beyin om urilik sıvılarında homova- linik asit/M H PG oranlarını anlamlı oranda yük
sek bulm uş ve bu çocuklarda dopaminerjik ve noradrenerjik sistem arasında bir dengesizlik olabileceğini öne sürmüşlerdir.
Glutamaterjik sistem işlevi: Glutam at beyindeki birincil eksitatör nörotransm iterdir ve nöronal gelişim in yanın da kortikal işlevlerde de rol oynam aktadır. G lutam at N -m etil-D -aspartat (NMDA) reseptörlerinin öğrenm e ve bellek işlevlerinde etkili olan sinaptik plastisitede fiz
yolojik bir role sahip olduğu düşünülm ektedir (Collingride ve Singer 1990). Postmortem beyin korteks çalışmalarında otistik çocuklarda glu- tam ik asit dekarboksilaz düzeylerinde düşük
lük, Rett bozukluğu olan deneklerde NMDA reseptörlerinde yükseklik bulunm ası üzerine YGB'de NM DA antagonistlerinin kullanım ı gündem e gelmiştir (Fatemi ve ark. 2002, Blue ve ark. 1999).
Diğer m onoam in çalışmaları: M artineau ve arkadaşlarının (1992) çalışmasında dopam in ve HVA, 3-4dihidroksifenilasetikasit (DDPAC), adrenalin, noradrenalin, 5-HT ve m etabolit- lerinin otistik çocuklarda yaşla birlikte azalma eğilim i gösterdiği bildirilm iştir. Bu sonuç otizm de monoaminerjik sistemde bir m aturas- yon defekti olduğunu düşündürm üştür.
YGB'de Antipsikotik Kullanımı
Üzerinde en çok araştırm a yapılan ve otizm tedavisinde tek FDA onayı olan atipik antipsi- kotik risperidondur (Food and Drug Adminis-
tration 2006). Son on yılın yazın bilgileri gözden geçirildiğinde 15 risperidon, 2 olanzapin, 2 keti- apin, bir ziprasidon ve bir aripiprazol çalışması
na rastlanmıştır.
Risperidon: Risperidonun otizm tanılı çocuk ve ergenlerde etkinlik ve güvenirliğine yönelik en kapsam lı çalışma Research Units on Pediatric Psychopharmachology (RUPP) Autism N etwork çalışmasıdır (RUPP 2002). Bu çalışmada yaş orta
lamaları 8.8 yıl (5-17 yaş) olan, Otizm Davranış Kontrol Listesi (Autism Behaviour Checklist, ABC) irritabilite puanı 18 ve üzerinde olan, otizm tanılı toplam 101 çocuk 8 haftalık çift-kör, random ize, plasebo kontrollü risperidon tedavi
sine alınm ıştır (doz aralığı 0.5-2.5 m g /g ü n ).
Sekiz haftanın sonunda ABC-irritabilite puanı risperidon grubunda %57 oranında azalırken, plasebo grubunda bu oran %14 olarak bulun
m uştur. Klinik Global İzlenim Ölçeği'ne (KGİ-İ) göre risperidon grubunda tedaviye yanıt oranı
%69, plasebo grubunda %12 saptanmıştır. En önemli yan etki kilo artışı olarak bildirilmiş, risperidon grubunda 8 haftanın sonunda ortala
m a kilo artışı 2.7 ± 2.9 kg, plasebo grubunda ise 0.8 ± 2.2 kg olarak saptanmıştır. Ekstrapiramidal sistem (EPS) yan etkilerinde gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunm am ıştır (RUPP 2002).
Aynı çalışmanın ikinci fazında risperidonun uzun dönem etkilerinin araştırılması amaçlan
mış ve 8 haftanın sonunda tedaviye yanıt veren hastalar (n=63) 4 ay süren açık uçlu risperidon tedavisine alınmıştır (RUPP 2005). Dördüncü ayın sonunda random ize olarak ya risperidon tedavisine devam edilm iş ya da plaseboya geçilmiş ve ilacın kesilme belirtileri ile relaps oranına bakılmıştır. 16 haftanın sonunda KGİ- İ'ye göre tedaviye yanıtın %82 oranında devam ettiği, deneklerin % 7.9'unun belirtilerinde tedaviyle kötüleşm e o ld uğu bildirilm iştir.
Çalışmanın sonunda görülen en yaygın yan etki iştah artışı, yorgunluk ve u yuşukluk olarak bildirilmiş, risperidon grubunda 5.1 ± 3.6 kg kilo artışı saptanmıştır. Plaseboya geçilen hastalarda relaps oranı %62.5 olarak bulunm uştur (RUPP 2005a).
RUPP çalışmasından sonra risperidonun YGB tanılı çocuk ve ergenlerde etki ve güvenirliğinin değerlendirildiği geniş kapsamlı bir diğer çalış
m a Shea ve arkadaşlarına aittir. Bu çalışmada 5
12 yaşları arasında 80 çocuk 8 haftalık rando-
mize, çift-kör, plasebo kontrollü risperidon tedavisine (0.02-0.04 m g /k g /g ü n ) alınmış, KGİ- Î'ye göre 8 haftanın sonunda risperidon grubun
da tedaviye yanıt oranı %64, plasebo grubunda
%30.7 bulunm uştur. Bildirilen en sık yan etki somnolans ve iştah artışı olmuş, EPS yan etkileri risperidon grubunda %27.5, plasebo grubunda
%12.8 oranında ortaya çıkmıştır. Nabız, sistolik kan basıncı ve kilo artışı risperidon grubunda plaseboya göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı oranda yüksek bulunm uştur (Shea ve ark. 2004).
Otizm tanılı 20 çocukta (3-10 yaş, ortalam a 6.0±2.4 yıl) risp erid on tedavisine (0.25-2 m g /g ü n , ortalam a doz 1.3 ± 0.4 m g /g ü n ) yanıt ile plazm a risperidon ve aktif metabolit 9-OH- risperidon düzeyi arasındaki ilişkinin araştı
rıldığı 24 haftalık açık çalışmada klinik değer
lendirm e ölçüm lerinde başlangıca göre anlamlı oranda düzelm e olduğu, belirgin bir EPS yan etkisinin ortaya çıkmadığı, plazm a risperidon ve aktif metabolit 9-OH-risperidon düzeyi ile ölçek puanları arasında bağıntı olm adığı, en sık bildirilen yan etkilerin kilo ve iştah artışı, sedas- yon, enürezis, konstipasyon olduğu, prolaktin düzeyinin 12. haftada başlangıca göre anlamlı oranda arttığı ancak hiperprolaktinem inin klinik belirtilerinin ortaya çıkm adığı bildirilm iştir (Gagliano ve ark. 2004).
Okul öncesi dönem de (3 yaş-6 yaş 11ay, yaş orta
laması 4.6 ± 8ay), YGB tanılı 24 çocukta risperi
don tedavisinin (doz aralığı 0.25-0.75 m g /g ü n , ortalam a doz 0.49 mg) etki ve güvenirliğinin değerlendirildiği 16 haftalık açık uçlu bir çalış
m a b u lu n m ak tad ır (Masi ve ark. 2001).
Davranışsal sonuçların değerlendirilm esinde 16 haftanın sonunda tüm ölçeklerde tedavi önce
sine göre istatistiksel olarak anlamlı düzelm e saptanmıştır. En yaygın yan etki iştah artışı, aji- tasyon ve diürnal enürezis olarak bildirilmiştir (Masi ve ark. 2001).
Yazında otizm tanılı çocuklarda risperidon ile h alo p erid o lün etkinlik ve güvenirliğinin karşılaştırıldığı çift-kör, random ize kontrollü bir çalışma bulunm aktadır (Miral ve ark. 2008). Bu çalışmada yaş ortalaması 10.0 ± 2.8 (5-17 yaş) olan 30 çocuk 12 haftalık random ize olarak risperidon (ortalama doz 2.6 ± 1 .3 m g /g ü n ) ve haloperidol (ortalam a doz 2.6±0.8 m g /g ü n ) tedavisine alınmıştır. Vital bulgular, laboratuar
testleri, EKG ve EEG değerlendirm elerinin yanında davranışsal sonuçlar ve yan etkiler ince
lenm iştir. Otizm D avranış Kontrol Listesi, Turgay-DSM-IV-YGB D eğerlendirm e Ölçeği toplam puanları ve Ritvo-Freeman Real Life Rating Scale (RF-RLRS)'in dil ve duysal-motor alt ölçek p u a n ların d a risperido n gru b u n d a haloperidol grub un a göre anlam lı oranda düzelm e saptanm ıştır. EPS yan etkilerinin değerlendirildiği ölçek p u an ları haloperidol grubunda belirgin olarak yükselirken, prolaktin düzeyindeki artış risperidon grubunda daha fazla olm uştur. Sonuç olarak h er iki ilacın otizm in davranışsal belirtileri üzerine etkili olduğu, ancak bu düzelm e oranının ölçek p uan
ları değerlendirildiğinde risperidon grubunda daha belirgin olduğu, risperidon ile EPS belirti
lerinin ortaya çıkmadığı bildirilm iştir (Miral ve ark. 2008).
Bu çalışmanın ikinci fazında uzun dönem etki
lerin araştırılması amaçlanmış ve 12 haftanın sonunda tüm hastalar 12 hafta süren açık uçlu takip çalışmasına alınm ıştır (Gencer ve ark.
2008). 24 haftalık tedavi sonucunda risperido- n un haloperidole göre klinik belirtilerde daha belirgin düzelm e sağladığı, EPS yan etkileri açısından daha güvenilir olduğu, deneklerin zeka düzeylerinin değerlendirilmemiş olması
nın önemli bir sınırlılık olduğu bildirilmiştir (Gencer ve ark. 2008). Diğer risperidon çalış
maları Tablo-1'de özetlenmiştir.
Olanzapin: YGB tanılı çocuk ve ergenlerde olan- zapin ile yapılan prospektif, açık uçlu 2 çalışma saptanmıştır. İlk çalışmada YGB tanılı 12 çocuk
ta (yaş ortalaması 11.2 yaş) olanzapin (ortalama doz 7.9 m g /g ü n ) ile haloperidolün (ortalama doz 1.4 m g /g ü n ) etkinlik ve güvenirliği 6 haf
tanın sonunda değerlendirilmiştir (Malone ve ark. 2001). KGİ-İ'ye göre tedaviye yanıt oranı olanzapin grubunda %83, haloperidol grubunda
%50 olarak saptanm ış, kilo artışı olanzapin grubunda haloperidol grubuna göre anlamlı oranda yüksek bulunm uştur (olanzapin grubun
da ortalam a kilo artışı 4.1kg, haloperidol g ru b u n d a 1.5kg). H aloperidol kullanan bir çocukta rijidite ortaya çıkarken, olanzapin kul
lanan çocukların hiçbirinde EPS yan etkisi gözlenmemiştir (Malone ve ark. 2001).
İkinci çalışmada YGB tanılı 25 çocuk (ortalama yaş 11.2) 12 haftalık olanzapin tedavisine (ortala
m a doz 10.7 m g /g ü n ) alınmıştır (Kemner ve ark.
2002). Diğer çalışmanın tersine olanzapine yanıt oldukça d ü şü k b u lu n m u ştu r (KGÎ-Î'ye göre yanıt oranı %12, n=3). Bu sonuç çalışmaya alınan deneklerin başlangıç Otizm Davranış Kontrol Listesi-irritabilite ölçek puanının diğer çalış
m alara göre düşük olmasına ve sadece yüksek işlevli otistik çocukların (IQ düzeyleri 55-144) çalışmaya alınmasına bağlanm ıştır (Kemner ve ark. 2002).
Ketiapin: Ketiapinin YGB'de etki ve güvenir
liğinin araştırıldığı 2 açık çalışma bulunm ak
tadır. İlk çalışmada 6-15 yaşları arasında YGB tanılı 6 çocuk 16 haftalık ketiapin (ortalama doz 225 m g /g ü n ) tedavisine alınmıştır (Martin ve ark. 1999). Altı çocuktan sadece ikisinin çalış
m anın sonunda KGİ-İ'ye göre ilaca yanıt verdiği, diğer 4 çocuktan 3 'ü n ü n sedasyon, birinin epileptik nöbet nedeniyle çalışmadan erken ayrıldıkları bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda ketiapinin YGB popülasyonunda iyi tolere edilemediği ve belirtiler üzerinde etkili olmadığı öne sürülm üştür (Martin ve ark 1999).
İkinci çalışmada otizm tanılı 9 çocuk ve ergen (yaş aralığı 10-17 yıl, ortalam a yaş 14.6 ± 2.3) 12 haftalık açık ketiapin tedavisine (ortalama doz 291.7 m g /g ü n ) alınmıştır (Findling ve ark. 2004).
İki çocuk sedasyon ve ajitasyon nedeniyle çalış
m adan erken ayrılmış, 12 haftanın sonunda KGİ-İ'ye göre tedaviye yanıt oranı %22 (n=2) bulunm uştur. EPS yan etkileri saptanm azken, en sık bildirilen yan etkiler sedasyon, ajitasyon, agresyon ve kilo artışı olmuştur. Bu çalışmada da ketiapinin YGB belirtileri üzerinde etkili olmadığı ve iyi tolere edilemediği bildirilmiştir (Findling ve ark. 2004).
Ziprasidon: Ziprasidonun YGB tanılı çocuk ve ergenler üzerinde etki ve güvenirliğinin ince
lendiği bir açık çalışma bulunm aktadır (Malone ve ark. 2007). Bu çalışmada yaş ortalaması 11.6 olan 12 çocuk ve ergen 6 haftalık açık ziprasidon tedavisine (doz aralığı 40-160 m g /g ü n , ortalama doz 98.3 ± 40.4m g/gün) alınmıştır. Tedavinin sonunda KGİ-İ'ye göre yanıt oranı %75 (n=9) olarak saptanmıştır. Otizm Davranış Kontrol Listesi-irritabilite ve hiperaktivite ölçek p uan
larında, C onners Ebeveyn D erecelendirm e Ölçeği (CEDÖ)'in otistik belirtiler ve konuşm a alanındaki puanlarında başlangıca göre anlamlı düzelm e o lduğ u görülm üştür. Deneklerin
hiçbirinde 6 haftanın sonunda kardiyovasküler sistem e ait bir bozulm a saptanm am ıştır. 2 denekte akut distoni gelişmiş, birind e doz azaltıldığında, birinde de antikolinerjik tedavi ile akut distoninin düzeldiği bildirilmiştir. Vücut kitle indeksinde anlam lı bir artış saptan mamıştır. Ç alışm anın sonunda ziprasidonun YGB belirtilerine etkili olduğu, iyi tolere edildiği bildirilm iştir (Malone ve ark. 2007).
Aripiprazol: Aripiprazol en yeni atipik antipsi- kotiklerden biridir. YGB tanılı çocuk ve ergen
lerde etki ve güvenirliğinin değerlendirildiği bir açık çalışma bulunm aktadır. Bu çalışm ada Asperger bozukluğu ve BTA-YGB tanılı 13 çocuk (yaş ortalaması 8.9 yaş) 14 haftalık açık aripipra
zol tedavisine (doz aralığı 2.5-15 m g /g ü n , orta
lama doz 7.5m g/ gün) alınmıştır. KGİ-İ ve Otizm D avranış Kontrol Listesi p u anların a göre tedaviye yanıt oranı %92.3 (n=12) olarak saptan
mıştır. Ortalama kilo artışı 1.2 kg olmuş ve belir
gin bir yan etkinin gözlenmediği bildirilmiştir (Stigler 2006).
YGB'de Antidepresan kullanımı
YGB'de serotonin metabolizmasında saptanan değişiklikler ve obsesif kom pulsif bozukluk belirtilerine benzer dar ilgi alanları ile tekrar- layıcı davranışların varlığı tedavide serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) kullanımını gün
dem e getirmiştir. Yazın gözden geçirildiğinde YGB tanılı çocuk ve ergenlerde 6 SSRI, bir tianeptin ve bir m irtazapin çalışmasına rastlan
mıştır.
Fluoksetin: Hollander ve arkadaşları (2005) YGB tanılı 39 çocuk ve ergeni (yaş aralığı 5-16, ortala
m a yaş 8.2 ± 3.04) fluoksetinin (ortalama doz 9.9 m g /g ü n ; doz aralığı 2.4-20 m g /g ü n ) etki ve güvenirliğini değerlendirdikleri 20 haftalık plase- bo kontrollü çalışmaya almışlardır. Çalışmanın sonunda Çocuklar için Yale-Brown Obsesyon- Kom pulsiyon Derecelendirme Ölçeği'ne (CY- BOCS) göre tekrarlayıcı davranışlarda fluoksetin g rubunda plaseboya göre anlam lı düzelm e olduğu saptanmıştır. KGİ-İ'ye göre otistik belirti
lerde düzelme oranı %56 olmuş, yan etki açısın
dan gruplar arsında fark olmadığı görülm üştür (Hollander ve ark. 2005).
Fluoksetin ile yapılan ortalam a 21 aylık açık çalışmada ise otizm tanılı 37 çocukta (2-7 yaş)
davranışsal, bilişsel, afektif ve sosyal alanlarda gelişm e g ö rü ld ü ğ ü (n=22) ancak yan etki nedeniyle tedaviyi kesme oranının da yüksek olduğu bildirilm ektedir (DeLong ve ark. 1998).
Bu çalışmada 0.2-1.4 m g /k g /g ü n dozunda kul
lanılan fluoksetin tedavisi sırasında ajitasyon, agresyon ve hiperaktivite artışı en fazla bildirilen yan etkiler olm uştur (DeLong ve ark.
1998).
Fluvoksam in: Fluvoksam inin YGB tanılı 18 çocuk ve ergende (yaş aralığı 7-18, ortalam a yaş 11.3 ± 3.6) etkinlik ve güvenirliğinin araştırıldığı açık uçlu çalışmada 10 hafta boyunca ortalama 66.7 ± 31.7 m g /g ü n (doz aralığı 37.5- 175m g/gün) fluvoksam in tedavisi u y g u lan mıştır. Etkinlik düzeyi KGÎ-Î, CY-BOCS ve Ç ocukluk Çağı Kaygı B ozuklukları Ölçeği (SCARED) ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın sonunda her üç ölçekte başlangıç puanlarına göre anlamlı bir düzelm e olmadığı saptanmıştır.
SCARED ya da CY-BOCS puanlarında %25 azal
m aya ek olarak KGÎ-Î puanları 1 ve 2 olan deneklerin tedaviye yanıt verdiği kabul edildiğinde tedaviye yanıt oranı %17 (n=3) bulunm uştur. A jitasy o n /d av ran ışsal aktivas- yon, uyku sorunları, iştahta azalma, baş ağrısı bildirilen en sık yan etkiler olmuştur. Yan etkiler hafif düzeydeyken YGB belirtilerinde belirgin bir düzelm enin olmadığı bildirilm iştir (Martin ve ark. 2003).
Sitalopram: Sitalopramın YGB belirtileri üzerine etkinlik ve güvenirliğinin araştırıldığı iki retro- spektif çalışma bulunm aktadır (Couturier ve Nicholson 2002, N am erow ve ark 2003). İlk çalış
m ada 17 YGB tanılı çocuk ve ergenin (yaş aralığı 4-15) ortalam a 7.4 ay süren sitalopram tedavi
sine (ortalama doz 19.7m g/gün) yanıtları değer
lendirilmiş ve KGİ-İ'ye göre tedaviye yanıt oranı
%59 olarak bulunm uştur. Anksiyete ve agresyon düzeyinde belirgin düzelm e saptanırken, sosyal ve iletişim alanındaki sorunlarda ve stereotipik davranışlarda oldukça düşük düzeyde gelişme olduğu görülm üştür. Uyku bozukluğu, ajitasyon ve tik şiddetinde artış olarak bildirilen yan etki
ler hafif düzeyde ortaya çıkmıştır (Couturier ve Nicholson 2002).
İkinci çalışmada YGB tanılı 15 çocuk ve ergenin (yaş aralığı 6-16, ortalam a yaş 11.2 ± 2.8) ortala
m a 218.8 ± 167.2 gün süren sitalopram tedavi
sine (doz aralığı 5-40 m g /g ü n , ortalam a doz
16.9±12.1) yanıtları KGİ-İ ile değerlendirilmiştir (Namerow ve ark.2003). CGI-I'ya göre tedaviye yanıt oranı %73 olarak saptanmış, KGİ-İ'ye göre belirti şiddetindeki azalma tedavi sonunda ista
tistiksel olarak anlam lı bulunm uştur. Klinik değerlendirm e sonuçlarına göre tekrarlayıcı ve stereotipik davranışlar, anksiyete ve duygudu- rum belirtileri, otizmin temel belirtilerine göre sitalopram tedavisi ile daha belirgin olarak düzelmiştir. Yan etkiler hafif düzeyde olup en sık baş ağrısı, sedasyon, agresyon ve ajitasyon bildirilm iştir (Namerow ve ark. 2003).
Essitalopram: Essitalopramın YGB tanılı çocuk ve ergenlerde etkinlik ve güvenirliğinin değer
lendirildiği açık çalışmada 28 denek (yaş aralığı 6-17, ortalam a yaş 10.4) 10 haftalık essitalopram tedavisine (doz aralığı 2.5-20 m g /g ü n , ortalama doz 11.1 m g /g ü n ) alınmıştır (Owley ve ark 2005). Otizm Davranış Kontrol Listesi-irritabilite p u a n ların d a başlangıca göre %50 azalm a gösteren deneklerin tedaviye yanıt verdiği kabul edilmiş ve tedaviye yanıt oranı %61 olarak bulunm uştur. Deneklerin %36'sının (n=10) 10 m g /g ü n essitalopramı tolere edemediği, bazı deneklerin en düşük doz olan 2.5 m g /g ü n e yanıt verdiği bildirilmiştir. Sonuç olarak doz- yanıt-yaş ilişkisinin daha iyi anlaşılması için çift- kör, plasebo kontrollü, u zun dönem takip çalış
m alarına ihtiyaç olduğu belirtilmiştir (Owley ve ark. 2005).
Mirtazapin: M irtazapin 5-HT2 ve 5-HT3 resep
törleri üzerindeki antagonist etkisiyle anksiyoli- tik ve hipnotik özellikleri de olan bir antidepre- sandır. YGB tanılı çocuk ve ergenlerdeki etki ve güvenirliği ile ilgili bir açık çalışma bulunm ak
tadır (Posey ve ark. 2001). Bu çalışmada 25 denek ( yaş aralığı 3-23 yaş, ortalam a 10.1 ± 4.8 yaş) 5 ay süren m irtazapin tedavisine (doz aralığı 7.5-45 m g /g ü n ) alınmış, etkinlik KGİ ve Otizm Davranış Kontrol Listesi ölçekleri ile değerlendirilmiştir. KGİ-İ'ye göre tedaviye yanıt oranı %34.6 (n=9) olarak saptanm ış, KGİ ölçeğine göre belirti şiddeti çalışmanın sonunda başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı oran
da azalmıştır. Otizm Davranış Kontrol Listesi toplam ve alt ölçek p u an ların d a ise tedavi sonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Yan etkilerin hafif düzeyde ve geçici olduğu, iştah artışı, irritabilite ve sedasyonun en sık bildirilen yan etkiler olduğu belirtilmiştir. Sonuç olarak m irtazapin in YGB belirtileri üzerinde orta
düzeyde etkili olduğu, u zun süreli bir çalışma olsa da plasebo kontrollü ve laboratuar test
lerinin takiplerde değerlendirileceği çalışmalara ihtiyaç duy u ldu ğu vurgulanm ıştır (Posey ve ark. 2001).
Tianeptin: Serotonerjik aktivite üzerine etkili bir antidepresan olan tianeptinin fluoksetin ile bir
likte u zun dönem kullanım ında dopam in resep
törleri üzerinde de etkili olduğunun saptanm ası üzerine (Dziedzicka ve ark. 2002) YGB tedavisinde kullanım ı gündem e gelmiştir. Bu amaçla yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma bulunm aktadır (N iederhofer ve ark.
2003). Otizm tanılı 12 çocuğun (yaş aralığı 5-11 yaş, ortalam a 7.3±3.3 yıl) 12 haftalık plasebo kontrollü tianeptin tedavisine (37.5 m g /g ü n ) alındığı bu çalışm ada klinisyenlerin değer
lendirdiği KGÎ ve CEDÖ ölçek puanlarındaki düzelm ede gruplar arasında anlamlı fark bulun
m azken, ebeveynlerin değerlendirdiği Otizm Davranış Kontrol Listesi toplam ve alt ölçek puanlarında tianeptin grubunda plaseboya göre anlam lı düzelm e o lduğu bildirilm iştir.
Çalışmanın sonunda tianeptinin otizm belirtileri üzerinde orta derecede etkili olduğu, iyi tolere edildiği belirtilmiştir (Niederhofer ve ark. 2003).
Psikostimülanlar ve Atomoksetinin YGB'de Kullanımı
YGB ana belirtilerine hiperaktivite, dürtüsellik ve dikkat eksikliği belirtilerinin sıklıkla eşlik etmesi psikostim ülan tedavisinin YGB tanılı çocuk ve ergenlerde kullanım ını gündem e getir
miştir. Psikostim ülanlarla ilgili son on yılda yayınlanan bir retrospektif, bir açık, iki plasebo kontrollü çalışma bulunm aktadır (Handen ve ark. 2000, RUPP 2005b, Stigler ve ark. 2004, DiMartino ve ark. 2004).
Metilfenidat: Çift-kör, plasebo kontrollü ilk çalış
m ada YGB tanılı 13 çocuk (yaş aralığı 5-12) 7 gün süre ile m etilfenidat/ plasebo tedavisine alınmış.
Conners Öğretm en Değerlendirm e Ölçeği-hiper- aktivite alt ölçek puanında %50'den fazla azalma gösteren 8 çocuğun (%60) tedaviye yanıt verdiği kabul edilmiştir. Yan etkilerin 0.6 m g /k g /g ü n kullanım ında 0.3 m g /k g /g ü n 'e göre daha fazla ortaya çıktığı, irritabilite ve sosyal geri çekil
m enin en sık bildirilen yan etkiler olduğu sap
tanm ıştır (H anden ve ark. 2000).
Plasebo kontrollü ikinci çalışmada YGB tanılı 66
çocuk ve ergen (5-14 yaş) 12 haftalık m etilfenidat tedavisine alınmıştır (ilk 4 hafta plasebo kontrol
lü faz, 8 hafta tedavisi devam eden deneklerin izlenm e fazı) (RUPP 2005b). D ört haftanın sonunda Otizm Davranış Kontrol Listesi ve KGİ- Î'ye göre tedaviye yan ıt oranı m etilfenidat grubunda %76 bulunm uştur. 8 haftalık takip fazında ise tedaviye yanıt oranında düşük ve yüksek doz metilfenidat tedavisi ile plasebo arasında fark olmazken orta doz m etilfenidat kullanan çocuklarda tedaviye yanıtın devam ettiği görülm üştür. 8 hafta boyunca yüksek doz m etilfenidat kullanan çocuklarda Otizm Davranış Kontrol Listesi-sosyal geri çekilme ölçeğinde plaseboya göre daha fazla kötüleşme olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda metilfenidatın YGB'deki hiperaktivite belirtileri
ne etkili olduğu ancak bu etkinin tipik dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tanılı h astalarda alınan y an ıttan d ü şü k olduğu, tedaviyi sonlandıracak düzeyde yan etkilerin düşük dozlarda da çıkabileceği vurgulanm ıştır (RUPP 2005b).
Stigler ve arkadaşları (2004) psikostim ülan tedavisi u ygu lanan YGB tanılı 2-19 yaşları arasında 195 çocuk ve ergenin tedaviye yanıt ve yan etki du rum unu retrospektif olarak değer
lendirm işlerdir. Bu çalışmada tedaviye yanıt oranı %24.6 olarak bulunm uştur. Antipsikotik gibi ek ilaç kullanım ında ve YGB alt tiplerinden A sperger B ozukluğu tanısı alan çocuklarda tedaviye yanıtın daha fazla olduğu saptanmıştır.
Psikostimülan kullanımı esnasında en sık ajitas- yon, disfori, irritabilite ve kilo kaybı yan etki
lerinin ortaya çıktığı, tedavi gören çocukların yaklaşık yarısında en az bir yan etkinin görül
düğü bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda psikostim ülanların YGB'de etkili olmadığı, iyi tolere edilmediği, tedavinin kesilmesine neden olan yan etkilerin ortaya çıktığı belirtilmiştir (Stigler ve ark. 2004).
Psikostimülanların YGB'de kullanım ı ile ilgili tek açık çalışmada 8 çocuk 12 haftalık metil
fenidat (0.2 -0 .7 m g /k g /g ü n ) tedavisine alın
mıştır. Çalışmanın sonunda 8 çocuğun 6'sının KGÎ-Î'ye göre tedaviye yanıt verdiği, klinik olarak anlam lı bir yan etkinin görülm ediği bildirilm iştir (DiMartino ve ark. 2004).
Atomoksetin: Atomoksetin özellikle prefrontal kortekste presinaptik norepinefrin taşıyıcılarının inhibisyonu ile dopam in ve noradrenalin düzey
lerini arttırarak etki gösterm ektedir (Zhou 2004).
Son yıllarda DEHB tedavisinde psikostimülan- lara alternatif olarak kullanım ı yaygınlaşmıştır.
Yazında YGB'ye eşlik eden DEHB belirtileri üze
rine atom oksetinin etki ve güvenirliğinin araştı
rıldığı bir plasebo kontrollü, bir retrospektif, 2 açık çalışmaya rastlanm ıştır (Arnold ve ark.
2006, Jou ve ark. 2005, Posey ve ark. 2006, Troost ve ark. 2006).
Arnold ve arkadaşlarının (2006) dikkat eksikliği ve hiperaktivite belirtileri olan 16 YGB tanılı çocuk ve ergende (yaş aralığı 5-16 yaş) atomok
setinin (doz aralığı 20-100 m g /g ü n ) etki ve güvenirliğini plasebo ile karşılaştırdıkları 6 haf
talık çalışmada Otizm Davranış Kontrol Listesi- Hiperaktivite ölçeği ve KGÎ'ye göre tedaviye yanıt oranı %57 olarak bulunm uştur. Atomok- setin grubunda bulantı, kusma, yorgunluk ve kalp atım hızında artış gibi yan etkiler plaseboya göre anlamlı oranda sık bildirilmiştir. Sonuç olarak atom oksetinin YGB p op u lasy o n u n d a dikkat eksikliği ve hiperaktivite belirtileri üzerinde en az m etilfenidat kadar etkili olduğu, iyi tolere edildiği öne sürülm üştür (Arnold ve ark. 2006).
YGB tanılı 20 çocuk ve ergende (yaş aralığı 6-19, yaş ortalaması 11.5 ± 3.5) ortalam a 19.5±10.5 hafta uygulanan atomoksetin tedavisinin (orta
lam a doz 43.3 ± 18.1) retrospektif değer
lendirm esinde KGÎ'ye göre tedaviye yanıt oranı
%60 (n=12) bulunm uştur. Sadece bir hastada d u y g u d u ru m bozu kluğ u nedeniyle tedavi kesilmiş, yan etki olarak en sık konstipasyon, iştah azalması ve sedasyon bildirilm iştir (Jou ve ark. 2005).
Atomoksetin tedavisinin (1.2 ± 0 .3 m g/k g /gü n ) YGB tanılı 16 çocuk ve ergende (yaş arlığı 6-14 yaş) etki ve güvenirliğinin değerlendirildiği 8 haftalık prospektif açık çalışmada KGÎ'ye göre tedaviye yanıt oranı %75 olarak bildirilmiştir (Posey ve ark. 2006). KGÎ'ye göre belirti şiddeti, Otizm Davranış Kontrol Listesi-hiperaktivite ölçek puanı ve Swanson Nolan Pelham ölçek (SNAP-IV) toplam puanı 8 haftanın sonunda istatistiksel olarak anlamlı oranda azalmıştır.
A tom oksetin DEHB belirtileri üzerine etkili olurken otizmin ana belirtilerinde belirgin bir düzelm e sağlam am ıştır. 2 çocuk irritabilite nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır (Posey 2006).
Diğer açık çalışmada da benzer yaş grubundaki
12 çocuk ve ergen 10 haftalık atom oksetin tedavisine (ortalama doz 1.2 ± 0 .4 m g/kg /gü n ) alınmış, yan etki nedeniyle çalışmadan ayrılan çocuk sayısının 5 (%42) olduğu, çalışmayı tam am layan 8 hastanın KGÎ'ye göre tedaviye yanıt verdiği (yanıt oranı %60) bildirilmiştir.
İştahsızlık, irritabilite ve uyku problemleri en sık bildirilen yan etkiler olmuş, kalp hızında tedavi sonunda başlangıca göre anlamlı artış olduğu saptanm ıştır (Troost ve ark. 2006).
Antiepileptiklerin YGB'de Kullanımı
Yetişkin bipolar afektif bozukluk ve m ental retardasyon tanılı h astalard a saldırganlık, kendine zarar verici davranışlar ve duygudu- rum düzensizliklerinde antiepileptiklerin etkili o ldu ğu nu bildiren çalışmalar b ulunm aktadır (Lindenmayer ve Kotsaftis 2005). Yazın gözden geçirildiğinde YGB tanılı çocuk ve ergenlerde iki valproik asit, iki levetirasetam ve bir lamotrijin çalışmasına rastlanmıştır.
Valproik Asit: YGB tanılı çocuk ve ergenlerde de sık görülen duyg ud uru m değişiklikleri, öfke patlam aları, kendine zarar verici davranışlar üzerinde valproik asitin etkinlik ve güvenir
liğinin değerlendirildiği az sayıda yazın bilgi
sine rastlanm ıştır. YGB tanılı 14 çocuk ve ergende ortalam a 768 m g /g ü n valproik asit tedavisinin uygulandığı açık çalışmada agres- yon, irritabilite ve duygusal düzensizliklerde belirgin düzelm e olduğu bildirilm iş, KGİ'ye göre tedaviye yanıt oranı %71olarak saptan
m ıştır (Hellings ve ark. 2005).
Valproik asit ile yapılan plasebo kontrollü çalış
m ada ise YGB tanılı 13 çocuk tekrarlayıcı davranışlarda düzelm e açısından 8 hafta izlen
m iştir (Hollander ve ark 2006). CY-BOCS p uan
larında valproik asit grubunda plaseboya göre anlam lı oranda azalm a olduğu bildirilm iştir (Hollander ve ark 2006).
Levetirasetam: Levetirasetam etki mekanizması henüz tam olarak bilinmeyen, parsiyel nöbeti olan çocukların tedavisinde kullanılan yeni bir antiepileptik ilaçtır (Kaufman 2004). Epilepsi tanılı çocuklarda bilişsel işlevler üzerinde pirasetam a benzer şekilde nootropik özellik
lerinin olduğu da bildirilm ektedir (Cramer ve ark. 2000). Yazında YGB tanılı çocuk ve ergen
lerde levetirasetam kullanımı ile ilgi bir açık, bir
plasebo kontrollü çalışma b u lu nm ak tadır (Rugno ve Samsock 2002, W asserman ve ark.
2006). YGB tanılı 4-10 yaş arasında 12 çocuğun 4 haftalık levetirasetam tedavisine (ortalama doz 937.5 m g /g ü n ) alındığı açık çalışmada özellikle hiperaktivite ve im pulsivite belirtilerinde belir
gin düzelm e olduğu bildirilm iştir (Rugino ve Samsock 2002).
Wasserman ve arkadaşlarının (2006) YGB tanılı 20 çocuk ve ergende (yaş ortalam ası 8.72, yaş aralığı 5-17) levetirasetam ın (ortalam a doz 862.50 ±279.19) etkinlik ve güvenirliğini değer
lendirdikleri çift-kör, plasebo kontrollü 10 hafta süren çalışmada kullanılan ölçeklerin hiçbirinde plaseboya göre anlamlı bir fark ortaya çıkmadığı bildirilmiştir.
Lamotrijin: Lamotrijin glutam at gibi eksitatör am inoasitlerin presinaptik salınım ını d ü zen leyen, sodyum kanalları üzerinde inhibitör etkisi olan antiepileptik bir ilaçtır (Coulter 1997).
Otizm tanılı çocuklarda etkinlik ve güvenir
liğinin değerlendirildiği çift-kör, plasebo kon
trollü bir çalışma bulunm aktadır. Bu çalışmada 3-11 yaş aralığında otizm tanılı 35 çocuk 18 haf
talık lam otrijin /p laseb o tedavisine alınmış, değerlendirm e ölçeklerinin hiçbirinde lamotrijin ile pasebo kullanımı arasında anlamlı bir fark
lılık ortaya çıkmadığı bildirilmiştir. En sık ortaya çıkan yan etki uyku bozuklukları ve hiperak- tivite olmuş, deneklerin hiçbirisi deri döküntüsü nedeniyle çalışmadan ayrılmamıştır (Belsito ve ark. 2001).
NMDA Antagonistlerinin YGB'de Kullanımı Am antadin: A m antadin influenza, herpes zoster ve parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan bir NMDA antagonistidir (Kornhuber ve ark.
1994). Am antadinin YGB tanılı çocuk ve ergen
lerde kullanımı ile ilgili çok merkezli, random i
ze, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma bulun
m aktadır (King ve ark. 2001). Bu çalışmada YGB tanılı 39 çocuk ve ergen (yaş aralığı 5-19) 5 haf
talık am antadin/plasebo tedavisine (ortalama doz 5 m g /k g / gün) alınmıştır. Çalışmanın sonun
da tedaviye yanıt oranı Otizm Davranış Kontrol Listesi-irritabilite-hiperaktivite ölçek puanlarına göre %47, KGÎ'ye göre %53 olarak bildirilmiştir.
Gelişen en sık yan etki uykusuzluktur (King ve ark. 2001).
M emantin: M emantinin YGB'de kullanımı ile ilgili yazında bir retrospektif bir de açık çalışma bulunm aktadır (Chez ve ark. 2004, Erickson ve ark. 2007). Chez ve arkadaşları (2004) yaş ortala
ması 8.9 olan 30 YGB tanılı çocukta ortalam a 40 hafta 8.1 m g /g ü n dozunda m em antin tedavisi uygulam ışlar, h astaların % 53'ünde belirgin,
% 16'sında orta düzeyde düzelm e o ld uğu n u bildirmişlerdir. Düzelme daha çok göz teması, dil işlevleri ve tekrarlayıcı davranışlar alanında olmuş, belirgin bir yan etkiye rastlanm am ıştır (Chez ve ark. 2004).
Retrospektif çalışmada YGB tanılı 18 çocuğun ortalam a 19.3 haftalık m em antin tedavisinin (ortalama doz 10.1 m g /g ü n ) sonuçları değer
lendirilmiştir. Tedaviye yanıt oranı KGÎ'ye göre
%61 olarak saptanmış, en sık bildirilen yan etki
ler irritabilite, deri döküntüsü, sedasyon ve bulantı olm uştur (Erickson ve ark. 2007).
Pirasetam: Pirasetam etki mekanizması henüz tam olarak bilinmeyen, NMDA resaptörleri üzerin d en etki ettiği d ü şünülen, dem ans tedavisind e kullanılan nootropik bir ilaçtır (Gouliaey ve Senning 1994). YGB tanılı çocuk ve ergenlerde pirasetam ın etkinlik ve güv enir
liğinin değerlendirildiği plasebo kontrollü bir çalışma bulunm aktadır (Akhondzadeh ve ark.
2007). Bu çalışm ada 3-11 yaş arasındaki 40 çocuğa eş zamanlı random ize olarak risperidon ve pirasetam ya da risp erid on ve plasebo tedavisi başlanmış, 10 haftalık takip sonunda pirasetam kullanan çocuklarda Otizm Davranış Kontrol Listesine göre anlamlı düzelm e olduğu bildirilm iştir. Ç alışm anın so nucunda pirase- tam ın otistik çocukların davranışsal problem lerinin tedavisinde atipik antipsikotiklerle bir
likte kullanıldığında sinerjik etkiden yararlanıla
bileceği öne sürülm üştür (Akhondzadeh 2007).
Alfa-2 Adrenerjik Agonistlerin YGB'de Kullanımı
Guanfasin ve klonidin DEHB ve Tourette sendro- m unun tedavisinde etkili olduğu bildirilen alfa-2 adrenerjik agonistlerdir (H unt ve ark. 1985, Leckman ve ark. 1991). Son on yılın yazın bilgileri gözden geçirildiğinde YGB'de sık görülen hiper- aktivite, dikkat eksikliği, agresyon gibi belirtiler üzerine etkilerinin değerlendirildiği guanfasin ile ilgili bir çalışma bulunurken klonidin ile ilgili çalışmaya rastlanmamıştır.
Guanfasin: G uanfasinin YGB'li 80 çocuk ve ergende ortalam a 334 ± 374 gün (ortalama doz 2.6±1.7 m g /g ü n ) kullanım ının retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmada KGÎ'ye göre tedaviye yanıt oranı %23.8 bulunm uştur.
Asperger bozukluğu ve BTA-YGB tanılı çocuk
ların otistik çocuklara göre, m ental retardasyonu olmayanların da mental retarde olanlara göre tedaviye daha iyi yanıt verdikleri bildirilmiştir.
Tik, uyku bozukluğu, hiperaktivite ve dikkat eksikliği en çok düzelm e gösteren belirtiler olmuştur. En sık bildirilen yan etkiler sedasyon, irritabilite, konstipasyon, baş ağrısı ve enürezis- dir (Posey ve ark. 2004).
TARTIŞMA
Son on yılın yazın bilgileri gözden geçirildiğinde yapılan çalışmalarda etkinlik ve güvenirliğin değerlendirildiği ilaçların altı ana grupta top
landığı görülmektedir: 1) atipik antipsikotikler 2) antidepresanlar 3) psikostim ülanlar ve ato- m oksetin 4) antiepileptikler 5) nonkom petatif NMDA antagonistleri 6) alfa adrenerjik ago- nistler.
Atipik antipsikotiklerin hem serotonerjik hem de dopaminerjik antagonist etkileri olduğundan yapılan çalışmalar otizm tedavisinde halen en etkili ilaçlar olduklarını d ü şündürm ektedir.
Üzerinde en fazla araştırm a yapılan ilaç risperi- dondur. Ç alışm aların çoğunda risp erid o nu n özellikle otizme eşlik eden kendine zarar verici davranışlar, agresyon ve hiperaktivitenin tedavi
sinde etkili olduğu bildirilmektedir (RUPP 2002, RUPP 2005a, Shea ve ark. 2004, Gagliano ve ark.
2004, Masi ve ark. 2001, Miral ve ark. 2008, Gencer ve ark. 2008, Pandina ve ark. 2007, Masi ve ark.
2003, Zuddas ve ark. 2000, Nicolson ve ark. 1998, Diler ve ark. 2002, Aman ve ark. 2005, Malone ve ark. 2002). Ancak risperidon ile yapılan çalış
maların post hoc analizinde somnolans gelişen ve gelişmeyen deneklerin Otizm Davranış Kontrol Listesi-irritabilite puanları karşılaştırıldığında ortaya çıkan düzelm elerin sadece sedasyona bağlı olabileceği öne sürülm üştür (Shea ve ark.
2004). Diğer atipik antipsikotiklerden olanzapin, ziprasidon ve aripiprazol ile yapılan açık çalış
malarda KGÎ'ye göre tedaviye yanıt oranları ben
zer bulunmuş, etkinlik ve güvenirliğin değer
lendirileceği daha geniş örneklem grubuyla yapılacak plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulduğu bildirilm iştir (Malone ve ark. 2001,
Kemner ve ark. 2002, M alone ve ark. 2007, Stigler 2006). Ketiapinin YGB'de kullanım ı ile ilgili iki açık çalışmada ise etkili olmadığı öne sürülm üştür (Martin ve ark. 1999, Findling ve ark. 2004).
A tipik antipsikotiklerin kullanım ı sırasında belirgin kilo artışı ve hiperprolaktinem i önemli riskler oluşturm aktadır (Posey ve ark. 2006).
Ziprasidon ve aripiprazol ile yapılan açık çalış
m alarda klinik olarak anlam lı kilo artışı olmadığı bildirilm iştir (Malone ve ark. 2007, Stigler ve ark. 2006). Bu açıdan her iki ilacın risperidona alternatif tedavi seçeneği olabileceği düşünülebilir. Risperidon tedavisi ile hiperpro- laktinemi ortaya çıksa da YGB'li çocuk ve ergen
lerde galaktore, jinekom asti gibi belirtilerin gelişm ediği bildirilm ektedir (Posey ve ark.
2008). Bu nedenle risperidon ile tedavi edilen hastaların serum prolaktin düzeylerinin takip edilmesinin faydaları tartışılmaktadır. Gelecek
teki çalışmalarda atipik antipsikotiklerin tedavi dozu ve süresinin metabolik ve endokrinolojik değişikliklere etkilerinin araştırılması gerekmek
tedir.
YGB'de antidepresanların kullanım ı ile ilgili sadece fluoksetin ve tianeptin ile yapılmış plase- bo kontrollü çalışmalar bulunm aktadır (Hollan
der ve ark. 2005, Niederhofer ve ark. 2003). Diğer antidepresanların etki ve güvenirlikleri açık ya da retrospektif çalışmalarla değerlendirilm iştir (DeLong ve ark. 1998, M artin ve ark. 2003, Couturier ve Nicholson 2002, Namerow ve ark.
2003, Owley ve ark. 2005, Posey ve ark. 2001).
Çalışm aların sonuçlarında antidepresanların otizmin temel belirtileri üzerinde belirgin bir et
kisinin olmadığı ancak tekrarlayıcı davranışlar, anksiyete ve duygudurum belirtilerinin tedaviye daha iyi yanıt verdiği bildirilmiştir. Özellikle SSRI tedavisi uygulanacak YGB'li hastaların ajitasyon, irritabilite ve uyku düzensizliği açısından yakın
dan takip edilmesi gerektiği vurgulanm aktadır (Posey ve ark. 2006). Serotonerjik sistemin otizmin etyolojisinde rol oynadığı düşünülse de SSRI grubu antidepresanların serotonin reseptör blokajı yapan atipik antisikotikler kadar etkili olm adıkları görülm ektedir. A ntidepresanlarla yapılan çalışm alarda daha çok tekrarlayıcı davranış gibi hedef belirtilerin değerlendirilmesi, YGB'nin tem el belirtilerinin değerlendirildiği yapılandırılmış ölçeklerin kullanılmamış olması diğer belirtiler üzerine etkinliklerinin araştırıl
masını kısıtlamış olabilir.
YGB'de m etilfenidat ile yapılan plasebo kontrol
lü çalışm alarda hiperaktivite ve dü rtü sellik belirtilerinde düzelm e olduğu ancak sosyal geri çekilmede artış, ajitasyon, disfori ve irritabilite gibi yan etkilerin belirgin olarak ortaya çıktığı belirtilm ektedir (H anden ve ark. 2000, RUPP 2005b, Stigler ve ark. 2004, DiMartino ve ark.
2004). Otizm tedavisinde birçok belirti üzerinde etkili olan antipsikotikler dopam in reseptör blokajı yaparken stim ülanlar ise dopam in düzeyini arttırarak etki göstermektedir. Metilfe- nidat kullanım ı sırasında frontal ve prefrontal bölgelerdeki dopam in düzeyindeki artış otizmin temel belirtilerinde kötüleşmeye neden oluyor olabilir. Yine çalışmalar YGB'de m etilfenidat tedavisine alınan yanıt oranının tipik DEHB'li hastalara göre daha düşük olduğunu göstermek
tedir (Handen ve ark. 2000, RUPP 2005b, Stigler ve ark. 2004, DiMartino ve ark. 2004). DEHB tedavisinde mental retardasyonun eşlik ettiği duru m larda m etilfenidata daha d üşük yanıt alındığını bildiren çalışm alar b ulunm aktadır (Handen ve ark. 1995). YGB'de sıklıkla eşlik eden m ental retardasyonun varlığı tedaviye yanıt oranındaki düşüklüğün önemli bir sebebi olabilir. Mental retardasyonun daha az görül
dü ğ ü A sperger bozu k lu ğ u n d a m etilfenidat tedavisine daha fazla yanıt alındığının bildi
rildiği retrospektif çalışmanın sonuçları da bu görüşü desteklem ektedir (Stigler ve ark. 2004).
Gözden geçirilen çalışmaların ışığında gelecek çalışmalarda uzun etkili psikostim ülanların YGB belirtileri üzerine etkileri ve YGB alt tiplerinin tedaviye yanıt farklarının araştırılması gerek
mektedir.
Antiepileptiklerin mental retardasyon ve bipolar afektif bozukluk tanılı yetişkinlerde agresyon ve duygudurum düzensizliklerinde etkili olması YGB'li h astalarda da kullanım ını gündem e getirmiştir. Yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda levetirasetam ve lam otrijinin YGB'de etkili olmadığı, valproik asidin ise agresyon, tekrar- layıcı davranışlar ve duygudurum düzensizlik
lerini kısm en düzelttiği bildirilm ektedir (Hellings ve ark. 2005, Hollander ve ark. 2006, Rugino ve Samsock 2002, W asserman ve ark.
2006, Belsito ve ark. 2001). Ancak valproik asit tedavisi sırasında kan ilaç düzeyi, karaciğer en
zim leri, trom bosit sayım ı ve kan am onyak düzeyinin takibinin yapılması kullanım ını kısıt
lamaktadır. Yakın takibin gerekmediği, yan etki
lerin daha az g ö rü ld ü ğ ü yeni antiepileptik
ilaçların YGB'de etkinlik ve güvenirliğinin değerlendirildiği plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu söylenebilir.
SONUÇ
Tüm çalışmaların sonucunda halen otizm in ana belirtilerini ortadan kaldıran bir ilaç tedavisinin olmadığı, çalışılan ilaçların otizme eşlik eden belirtilere farklı nörokim yasal yollarla etki ederek çeşitli düzeylerde y arar sağladıkları görülmektedir.
YGB'de farmakolojik tedavi planlanırken hedef belirtilere odaklanılm ası gerektiği, düşük doz ilaç kullanım ı sırasında bile daha fazla yan etkinin ortaya çıkabileceği, YGB olm ayan çocuk
lara göre daha düşük tedavi yanıtları alınabile
ceği unutulm am alıdır.
Gelecekte yapılacak çalışm alarda eşlik eden belirtilerin yanında YGB'nin temel belirtilerini de ölçen standardize ölçekler kullanılm ası, YGB'de otizm dışındaki diğer alt grup tanılı çocuk ve ergenlerin de ele alınması, tedavi dozu ve süresinin belirti ve yan etkiler üzerindeki et
kilerinin uzun dönemli plasebo kontrollü çalış
m alarla gösterilmesi gerektiği düşünülm ektedir.
Bu gözden geçirme yazısında son on yılın veri
lerinin ele alınması, olgu bildirimlerinin değer
lendirilmem esi, sadece İngiliz dilinde yayın
lanan araştırm alara ulaşılmış olması çalışmanın önemli kısıtlılıklarıdır.
KAYNAKLAR
A k h o n d z a d e h S, T a jd a r H, M oham m adi MR ve ark.
(2007) A double-blind p lacebo controlled trial o f p ira ce ta m a d d e d to risperidone in p a tie n ts w ith a u tistic di
sorder. Child P sych ia try H u m D ev 39:237-45.
A m a n MG, A rn o ld LE, C hristopher J ve ark. (2005) A c u te a n d long-term s a fe ty a n d tolerability o f risperi
d o n e in ch ild re n w ith a u tism . J C hild A d o le s c P sychopharm acol 15:869-884.
A m a n MG, L a m KL, Collier-Crespin A (2003) Prevalence a n d p a tte r n s o f p sy c h o a c tiv e m ed icin es am ong indivi
d u a ls w ith a u tism in th e A u tis m Society o f Ohio. J A u tis m D ev D isord 33: 527-534.
A m a n MG, Van B ourgondien ME, Wolford PL ve ark.
(1995) P sychotropic a n d a n tico n vu lsa n t d ru g s in s u b je c ts w ith autism : p reva len ce a n d p a tte r n s o f u se. J A m A c a d Child A d o le sc P sych ia try 3 4 :1 6 7 2 -8 1 .
A n d e rso n GM, F reed m a n DX, C ohen D J ve ark. (1987) W hole blood serotonin in a utistic a n d norm al su b jects.
B o o k S u p p l J Child P sychol P sych ia tr 2 8 :8 8 5 -9 0 0 .
A rn o ld LE, A m a n MG, C ook A M v e a rk. (2006) A to m o xetin e f o r h yp era ctivity in a u tism sp ectru m disor
ders: placebo-controlled crossover p ilo t trial. J A m A c a d Child A d o lesc P sych ia try 45:1196-205.
B elsito KM, L a w PA, K irk K S ve ark. (2001). Lam otrigine th era p y f o r a u tistic disorder: a random ized, dou b le
blind, placebo-controlled trial. J A u tis m Dev Disord 31(2):175-181.
B lu e ME, N a id u S, J o h n sto n M V (1999) D evelo p m en t o f am ino acid receptors in fr o n ta l co rtexfro m girls w ith R e tt sy n d r o m e . A n n Neurol 4 5 :5 4 1 -5 4 5 .
C h ez MG, H ung PC, C hin K ve ark. (2004). M em antine experience in children a n d a d o le sc e n ts w ith autistic s p e c tru m disorders. A n n Neurol 56:C -10.
Collingride GL, Singer W (1990) E xcitatory am ino acid receptors a n d sy n a p tic p la sticity. T ren d s P harm acol Sci 11(7):290-296.
Coulter DA (1997) A ntiepileptic drug cellular m ech a n is m s o f action: w h ere d o e s lam otrigine J it in? J Child Neurol 12 (Suppl. 1), S 2 -9 .
Couturier JL, N icholson R (2002) A retrospective a s s e s s m e n t o f citalopram in children a n d a d o lescen ts w ith p e r
v a s iv e d e v e lo p m e n ta l d is o rd e rs . J C hild A d o le s c P sychopharm acol 12:243-248.
C ram er JA, Arrigo C, Van H a m m ee G ve ark. (2000) E ffect o f levetiracetam on ep ilep sy-rela ted quality o f life:
N 1 3 2 S tu d y Group. E pilepsia 4 1 :8 6 8 - 874.
DeLong GR, T eague LA, M cS w a in K a rm a n M (1998) E ffects o f flu o x e tin e tre a tm e n t in y o u n g children w ith idiopathic a u tism . D ev M ed Child Neurol 40:551-562.
Diler R S, Firat S, A vci A (2002) A n open-label trial o f risperidone in children w ith a u tism . Curr Ther R e s Clin E xp 63:91-102.
Di M artino A, M elis G, C ianchetti C ve ark. (2004) M e th ylp h en id a te f o r p e r v a s iv e d evelo p m en ta l disorders:
s a f e ty a n d efficacy o f a cu te sin g le d o se te s t a n d ongo
ing therapy: a n open-pilot s tu d y . J Child A d o le sc P sychopharm acol 14:207-218.
D z ie d z ic k a -W a sy le w sk a M, R ogoz Z, S k u z a G ve ark.
(2002) E ffect o f rep ea ted tre a tm e n t w ith tia n ep tin e a n d flu o x e tin e on central d o p a m in e D(2)/D(3) receptors.
B e h a v P harm acol 13: 1 2 7 -1 3 8 .
E rickson CA, P o sey DJ, Stigler K A ve ark. (2007) A ret
rospective s t u d y o f m e m a n tin e in children a n d a d o les
c e n ts w ith p e r v a s iv e d e v e lo p m e n ta l d is o rd e rs . P sychopharm acology 1 9 1 :1 4 1 -1 4 7 .
F atem i SH, H alt A R , S ta ry JM ve a rk (2002) G lutam ic
acid d e ca rb o xyla se 65 a n d 6 7 kD a p ro tein s are reduced in th e a u tistic p a rieta l a n d cerebellar cortices. Biol P sych ia try 5 2 :8 0 5 -8 1 0 .
F indling RL, M cN am ara NK, G racious BL ve ark. (2004) Q uetiapine in n in e y o u th s w ith autistic disorder. J Child A d o le sc P sychopharm acol 1 4 :2 8 7 -2 9 4 .
Food a n d Drug A d m in istra tio n (2006) FDA a pproves the f i r s t drug to trea t irritability a sso c ia te d w ith autism ,
risperdal. FDA N ew s.
Gagliano A , G erm and E, Pustorino G ve ark. (2004) R isp erid o n e tre a tm e n t o f children w ith a utistic disorder:
effe c tiv e n e ss, tolerability, a n d p h a rm a co kin etic im plica
tions. J Child A d o le sc P sychopharm acol 14:39-47.
G encer O, Inal Em iroglu FN, Miral S ve ark. (2008) C om parison o f long-term efficacy a n d s a f e ty o f risperi
d o n e a n d haloperidol in children a n d a d o lescen ts w ith a u tistic disorder: A n o p en label m a in te n a n c e s tu d y . E ur Child A d o lesc P sych ia try 17:217-125.
Gillberg C, Sven n erh o lm L (1987) CSF m o n o a m in es in a u tistic sy n d r o m e s a n d o ther p e rv a s iv e d evelo p m en ta l d iso rd ers o f early childhood. B r J P sych ia try 1 5 1 :89-94.
Gillberg C, Sven n erh o lm L, H am ilton-H elberg C (1983) C hildhood p s y c h o s is a n d m onoam ine m etabolites in s p in a l flu id . J A u tis m D ev D isord 13: 3 8 3 -3 9 6 .
G ouliaev AH , Sen n in g A (1994) Piracetam a n d other s tr u c tu r a lly re la te d nootropics. B ra in R e s R ev
1 9 :1 8 0 -2 2 2 .
H a n d e n BL, M c A u lffe S, J a n o s k y J ve ark. (1995) M eth ylp h en id a te in children w ith m e n ta l retardation a n d ADHD: E ffects on in d e p e n d e n t p la y a n d academ ic fu n c tio n in g . J D ev P h y s D isabil 7 :91-103.
H a n d e n LB, J o h n so n CR, L u b e ts k y M (2000) E fficacy o f m e th y lp h e n id a te a m ong ch ild ren w ith a u tis m a n d s y m p to m s o f attention-deficit h yp era ctivity disorder. J A u tis m D ev D isord 30: 245-255.
H ellings JA, W eckb a u g h M, N ickel E J ve ark. (2005) A double-blind, placebo-controlled s t u d y o f valproate f o r ag g ressio n in y o u th w ith p e rv a s iv e d evelo p m en ta l disor
d ers. J Child A d o lesc P sychopharm acol 15:682-92.
H ollander E, Phillips A , C haplin W ve ark. (2005) A p lacebo controlled crossover trial o f liquid flu o x e tin e on repetitive behaviors in childhood a n d a d o le sc e n t autism . N europsychopharm acol 3 0 :5 8 2 -5 8 9 .
H ollander E, Soorya L, W a s se rm a n S ve ark. (2006) D ivalproex s o d iu m vs. placebo in th e tre a tm e n t o f repe
titive behaviours in a u tism sp ectru m disorder. In t J N europsychopharm acol 9:209-222.
H u n t RD, M inderaa RB, C ohen D J (1985) C lonidine be
n e fits children w ith attention-deficit d iso rd er a n d h y p e r
activity: R eport o f a double-blind placebo crossover th e rapeutic trial. J A m A c a d Child P sych ia try 2 4 :6 1 7 -6 2 9 .
