Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Sibel Ersoy Evans, Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye E-posta: sevans@hacettepe.edu.tr GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 25.06.2007 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 07.08.2007
Özet
‹nfantil sistemik hyalinozis (‹SH), deri ve pek çok organ sisteminde hyalin birikiminin görüldü¤ü, nadir, otozomal resesif ge-çiflli bir hastal›kt›r. A¤r›l› eklem kontraktürleri, gingival hipertrofi, yayg›n osteopeni, bafl-boyun bölgesine yerleflen parlak fleffaf küçük papüller, perianal bölge yerleflimli nodüller ve genellikle kal›nlaflm›fl deri ile karakterizedir. Bulgular hayat›n ilk birkaç haftas›ndan itibaren görülür ve hastalar genellikle 2 y›l içinde s›k tekrarlayan akci¤er enfeksiyonlar› veya diyare nedeniyle kaybedilir. fiu an için sadece palyatif tedaviler uygulanabilmektedir. Bu yaz›da tipik klinik ve histopatolojik bul-gularla ‹SH tan›s› konulan 8 ayl›k erkek hasta bildirilmektedir. (Türkderm 2009; 43: 112-5)
Anahtar Kelimeler: Hyalinozis, infantil sistemik
Summary
Infantile systemic hyalinosis (ISH) is an autosomal recessive, rare disorder in which hyaline deposition occurs in multiple organ systems, including the skin. It is characterised by painful joint contractures, gingival hypertrophy, generalized osteopenia, small pearly papules on the head, flesh nodules in the perianal region, and usually thickened skin. The onset occurs within the first few weeks of life and death occurs by two years of age as a result of recurrent pulmonary infections and diarrhea. Unfortunately, treatment is primarily palliative as there is no cure currently available. Herein, we report an 8-month-old boy who is diagnosed with ISH with the characteristic clinical presentation and histopathological findings. (Turkderm 2009; 43: 112-5)
Key Words: Hyalinosis, infantile systemic
‹nfantil Sistemik Hyalinozis: Bir Olgu Sunumu
Infantile Systemic Hyalinosis: A Case Report
Özge Gündüz, Sibel Ersoy Evans, Koray Boduro¤lu*, Yasemin Alanay*, Özay Özkaya**
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji, *Çocuk Sa¤l›l›¤› ve Hastal›klar›, Genetik Ünitesi ve **Patoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
Olgu Sunumu
Case Report
112
Girifl
‹nfantil sistemik hyalinozis (‹SH), deri ve pek çok organ sisteminde hyalin birikiminin görüldü¤ü, nadir, otozo-mal resesif geçiflli bir hastal›kt›r. A¤r›l› eklem kontrak-türleri, gingival hipertrofi, yayg›n osteopeni, bafl-bo-yun bölgesine yerleflen parlak fleffaf küçük papüller, perianal bölge yerleflimli nodüller ve kal›nlaflm›fl deri ile karakterizedir. Bulgular hayat›n ilk birkaç haftas›n-dan itibaren görülür ve hastalar genellikle 2 y›l içinde s›k tekrarlayan akci¤er enfeksiyonlar› veya diyare ne-deniyle kaybedilir. Bu hastalarda flu an için sadece pal-yatif tedaviler uygulanabilmektedir1. Burada ‹SH
tan›-s› alan bir olgu sunulmaktad›r.
Olgu Sunumu
Sekiz ayl›k erkek hasta bölümümüze 4 ayd›r boynun-da bulunan k›rm›z› kabar›kl›klar nedeniyle boynun-dan›fl›ld›.
Miyad›nda, makat gelifli nedeniyle sezeryan ile 3150 gr olarak do¤an hasta; 40 yafl›nda sa¤ sa¤l›kl› baba ile 38 yafl›nda sa¤ sa¤l›kl› annenin 7. gebelikten 6. yafla-yan çocu¤u idi. Anne-baba aras›nda akrabal›k bulun-mamaktayd› ancak ayn› köyden geliyorlard›. Do¤um-dan bir hafta sonra idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle hastanede yat›r›larak izlenmiflti. Hasta iki ayl›kken ba-fl›n› tutmufl ama hiç desteksiz oturamam›flt›. Annesi 2 ayl›ktan itibaren bebe¤in hareketlerinde azalma ol-du¤unu fark etmifl ve bu nedenle baflvurduklar› d›fl merkezde kas hastal›¤› tan›s›yla karbamazepin öneril-miflti. Ailede benzer hastal›k hikayesi yoktu.
Bafl çevresi 42 cm (10-25p), vücut a¤›rl›¤› 5 kg (<3p) olan ve kontraktürleri nedeniyle boyu ölçülemeyen hastan›n di¤er sistem muayeneleri normaldi. Dermatolojik muayenesinde boyun çevresinde yayg›n fleffaf morum-su-eritemli papüller gözlendi. Bunun yan›s›ra gingival hipertrofi, sakral bölgede 4x4 cm’lik mor renkli plak, perianal bölgede deri renginde fleffaf papüller,
bilate-Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
ral el 4-5. proksimal interfalangiyal eklem dorsumunda ve bila-teral ayak bileklerinde flifllik ve mor renk de¤iflikli¤i mevcuttu (Resim 1). ‹skelet grafilerinde yayg›n osteopeni, uzun kemik metafizlerinde geniflleme saptand› (Resim 2). Ayr›ca boyun ek-leminde rijidite ve ekstansiyon ile ekstremitelerde kurba¤a ba-ca¤› pozisyonuna neden olan fleksiyon kontraktürü izlendi. Pediatrik nöroloji bölümünce de¤erlendirilen hastan›n elek-tromyelografisinin myotonik; bak›lan biyotinidaz aktivitesinin normal bulunmas› nedeniyle kas hastal›¤› düflünülmeyen has-tada karbamazepin tedavisi kesilerek, fizik tedavi egzersizleri ile takip önerilmiflti. Hasta, el parmak proksimal falankslar üzerinde ve sakral bölgede bulunan mor lekeler ve ekimotik alanlar nedeniyle pediatrik hematoloji bölümünce de¤erlen-dirilmifl ve hastada kanama diyatezi saptanmam›flt›. Yine has-tan›n do¤umdan beri var olan sakral bölgedeki mor renkli pla¤›n›n konjenital hemanjiyom olabilece¤i düflüncesiyle spi-nal disrafizmi ekarte etmek amac›yla yap›lan spispi-nal manyetik rezonans incelemesi normaldi.
Çok terlemesi ve kafl›nt›s› bulunan hastada deri lezyonlar› önce miliyarya olarak de¤erlendirildi. Serin tutma ve s›k banyo gibi genel önerilere ra¤men lezyonlar› gerilemeyen hasta daha son-ra Pediatrik Genetik Ünitesi tason-raf›ndan de¤erlendirildi. Mevcut öykü ve fizik muayene bulgular› ile infantil sistemik hyalinozis (‹SH) tan›s› düflünülen ve dermatolojik de¤erlendirilmesi tekrar-lanan hastan›n boyun bölgesindeki papüllerden bu ön tan› ile al›nan deri biyopsisinde, epidermiste belirgin keratinizasyon, retelerde düzleflme ve incelme; dermiste kompakt amorf eozi-nofilik matriks ile bölge damarlar›nda belirgin geniflleme, aktif fibroblastlar ve elastik lif kayb› mevcuttu. Aralarda da¤›n›k
ola-rak ekstraselüler ve intrasitoplazmik eozinofilik globüller ve seyrek melanofajlar izlendi. Tüm damar duvarlar›nda düzensiz hyalin kal›nlaflma izlenirken, nodüler hyalinizasyon bulunma-maktayd› (Resim 3). Histopatolojisinde nodüler hyalinizasyonun olmamas› nedeniyle jüvenil hyalin fibromatozisten ay›rt edilen olguda, tipik klinik ve histopatolojik bulgularla ‹SH tan›s› do¤-ruland›. S›k diyaresi olan, kilo alamayan ve palyatif tedavilerle izlenen hasta 16 ayl›kken kaybedildi.
Tart›flma
‹SH (MIM #236490) nadir, nedeni bilinmeyen, mental geliflimi etkilemeyen, ilerleyici ve fatal bir hastal›kt›r. Aralar›nda akra-bal›k bulunan ancak etkilenmemifl anne-babalar›n çocuklar›n-da görülmesi otozomal resesif geçifli düflündürmektedir. ‹lk
Gündüz ve ark. ‹nfantil Sistemik Hyalinozis: Bir Olgu Sunumu Türkderm
2009; 43: 112-5
113
www.turkderm.org.tr Resim 1A. Boyunda fleffaf papüller
Resim 1B. Gingival hipertrofi Resim 1E. El 4-5. proksimal interfalanjiyal eklem dorsumunda flifllik ve mor renk de¤iflikli¤i
Resim 1C. Eklem kontraktürleri ve kurba¤a baca¤› deformitesi
kez 1978 y›l›nda Nezelof ve ark. taraf›ndan 1 ayl›k erkek be-bekte tan›mlanm›flt›r2. Hastal›¤›n klinik bulgular› tipik olarak
hayat›n ilk haftalar› ve aylar›nda ortaya ç›kmaktad›r. ‹lk belir-ti a¤r›l› eklem kontraktürlerine ba¤l› olarak ortaya ç›kan, be-be¤in kuca¤a al›nmas› veya hareket ettirilmesi ile a¤lamas›-d›r. Hastal›¤›n deri bulgular›; deride kal›nlaflma, bafl bölgesine yerleflmifl küçük fleffaf papüller, perianal bölge, kulak ve du-daklarda nodüller ve eklem üzerlerinde izlenen k›rm›z›-mavi renk de¤iflikli¤idir. A¤r›l› eklem kontraktürleri ve osteopeni kurba¤a baca¤› pozisyonuna neden olurken hastalarda belir-gin hareket k›s›tl›l›¤› izlenir. Oral mukozada kal›nlaflma, belir- gin-gival hipertrofi ve periodontal ba¤ dokusunun hyalin fibröz bir materyalle yer de¤ifltirmesi oral mukoza bulgular›d›r3. Bu
bulgular beslenme güçlüklerine ve buna efllik eden enteropa-tilerle malabsorbsiyona neden olur1.
Deri ve di¤er organlarda (kalp, trakea, dalak, özefagus, mide, ince ve kal›n ba¤›rsak, adrenal bezler, iskelet kaslar›, tiroid, ti-mus ve lenf nodlar›) kayna¤› ve yap›s› bilinmeyen hyalin ma-teryal birikmektedir. Hyalin mama-teryalin ba¤›rsaklar›n lamina propria tabakas›nda birikmesi ile intestinal lenfanjiektaziler oluflur ve bu da diyareye neden olur1.
‹SH’un patogenezi hala ayd›nlat›lamam›flt›r. ‹lk tan›mland›¤›nda lizozomal depo hastal›¤› oldu¤u düflünülmüflse de enzim çal›fl-malar›nda bu yönde bir bulguya ulafl›lamam›flt›r5. Elektron
mik-roskobide hyalin materyalle dolu genifl endoplazmik retikulum-lu fibroblastlar izlenmifltir. Ancak bu bulgunun hyalin materya-lin salg›lanamamas›ndan m› yoksa fagositozla hücre içine al›n-mas›ndan m› kaynakland›¤› bilinmemektedir6. Yine bizim
olgu-muzda da oldu¤u gibi perivasküler alanda biriken hyalin mater-yalin intravasküler alandan kaynaklanabilece¤i de düflünülmek-tedir4. Dokularda tip 6 kolajende art›fl vard›r, bu art›fl›n eklem
kontraktürlerine ve deri kal›nlaflmas›na neden oldu¤u öne sü-rülmektedir7. Yine lezyonlar›n tekrarlayan travmalara maruz
ka-lan bölgelerde izlenmesi de deri bulgular›n›n tamir mekanizma-lar›ndaki disregülasyona ba¤l› oldu¤unu düflündürmektedir8.
Ay›r›c› tan›da ilk s›rada jüvenil hyalin fibromatozis (JHF) yer al›r. JHF’un klinik ve histopatolojik özellikleri ‹SH ile benzerlik göstermektedir ve ‹SH’un geç bafllang›çl› ve eriflkin döneme uzanan hafif bir varyant› oldu¤u öne sürülmektedir2. JHF
ek-lem kontraktürleri, gingival hipertrofi, yayg›n osteopeni, skalp, avuç içi ve gövde yerleflimli nodüler lezyonlarla karak-terize otozomal resesif geçiflli bir hastal›kt›r. ‹SH’dan farkl› olarak perianal nodüller izlenmez. JHF daha geç bafllang›çl›-d›r, hastalar eriflkin döneme kadar yaflarlar9. Kapiller
morfo-genez protein 2’yi kodlayan gendeki (CMG2) mutasyonlar›n ‹SH ve JHF gelifliminden sorumlu oldu¤u bulunmufltur. Buna göre CMG2 proteininde trunkasyona yol açan mutasyonlar ‹SH ile sonuçlan›rken; missense mutasyonlar JHF ile sonuçla-n›r10,11. ‹SH ile JHF’in birlikte görüldü¤ü bir hastada CMG2’de
yeni bir mutasyon tan›mlanm›flt›r12. CMG2 proteinin
organiz-madaki fizyolojik rolünün ayd›nlat›lmas› ile hyalin birikimi ile giden bu iki hastal›¤›n etyopatogenezinin ayd›nlat›lmas›nda büyük aflama kaydedilecektir. Winchester sendromu, lipoid proteinozis ve tip II mukopolisakkaridoz (Hunter) yine ayr›c› tan›da düflünülebilecek di¤er hastal›klard›r.
‹SH’lu hastalarda tedavi yaklafl›m› semptomatiktir13. Eklem
kontraktürlerine yönelik fizik tedavi önerilir ve a¤r› kontrolü sa¤lan›r. Hastalar malabsorbsiyon aç›s›ndan takip edilir ve ka-y›p yerine konulmaya çal›fl›l›r.
‹SH oldukça nadir görülen; bu nedenle kolay tan›namayan bir hastal›kt›r ve hastam›zda oldu¤u gibi eklemlerde hareket k›-s›tl›l›¤›, eklem üzerlerinde mor renk de¤iflikli¤i, perianal böl-gede papülleri ve boyun çevresinde mor parlak papülleri bu-lunan bir hastada bulgular bir bütün olarak de¤erlendirilme-li ve ‹SH ay›r›c› tan›da akla gelmede¤erlendirilme-lidir.
Gündüz ve ark.
‹nfantil Sistemik Hyalinozis: Bir Olgu Sunumu
Türkderm 2009; 43: 112-5
114
www.turkderm.org.tr
Resim 2. Kemiklerde yayg›n osteopeni
Resim 3A. H&E. Komflu dermisten belir-gin s›n›rla ayr›lan, soluk eozinofilik ma-teryal (100X)
Resim 3B. H&E. Üst dermisi dolduran amorf eozinofilik hiyalen matriks (200X)
Resim 3C. Verhoeff boyas›. Elastik lifler-de kay›p
Kaynaklar
1. Shin HT, Paller A, Hoganson G, et al: Infantile systemic hyalinosis. J Am Acad Dermatol 2004;50:S61-4.
2. Felix TM, Puga ACS, Cestari T, Cartell A, Cerski M: Infantile syste-mic hyalinosis: report of three unrelated Brazilian children and review of the literature. Clin Dysmorphol 2004;13:231-6. 3. Devlin H, Sloan P, Thakkar NS: Oral manifastations of infantile
systemic hyalinosis. J Oral Pathol Med 1995;24:140-3.
4. Buyukgebiz B, Ozturk Y, Arslan N, Ozer E: A rare cause of prote-in-losing enteropathy and growth retardation in infancy: infan-tile systemic hyalinosis. Turk J Pediatr 2003;45:258-60.
5. Glover MT, Lake BD, Atherton DJ: Infantile systemic hyalino-sis: newly recognized disorder of collagen? Pediatrics 1991;87:228-34.
6. Stucki U, Spycher MA, Eich G et al: Infantile systemic hyalinosis in siblings: clinical report, biochemical and ultrastructural findings and review of the literature. Am J Med Genet 2001;100:122-9. 7. Katagiri K, Takasaki S, Fujiwara S, Kayashima K, Ono T,
Shinkai H: Purification and structural analysis of extracellular matrix of a skin tumor from a patient with juvenile hyaline fibromatosis. J Dermatol Sci 1996;13:37-48.
8. Criado GR, Gonzalez- Meneses A, Canadas M et al: Infantile syste-mic hyalinosis: a clinicopathological study. Am J Med Genet 2004;129A:282-5.
9. Urbina F, Sazunic I, Murray G: Infantile systemic hyalinosis or ju-venile hyaline fibromatosis? Ped Dermatol 2004;21:154-9. 10. Dowling O, Difeo A, Ramirez MC et al: Mutations in capillary
morphogenesis gene-2 result in the allelic disorder juvenile hya-line fibromatosis and infantile systemic hyalinosis. Am J Hum Ge-net 2003;73:957-66.
11. Hanks S, Adams S, Douglas J et al: Mutations in the gene enco-ding capillary morphogenesis protein 2 cause juvenile hyaline fibromatosis and infantile systemic hyalinosis. Am J Hum Genet 2003;73:791-800.
12. Antaya RJ, Cajaiba MM, Madri J et al: Juvenile hyaline fibroma-tosis and infantile systemic hyalinosis overlap associated with a novel mutation in capillary morphogenesis protein-2 gene. Am J Dermatopathol 2007;29:99-103.
13. Aghighi Y, Bahremand S, Nematollahi LR: Infantile systemic hya-linosis: report of three Iranian children and review of the litera-ture. Clin Rheumatol 2007;26:128-30.
Gündüz ve ark. ‹nfantil Sistemik Hyalinozis: Bir Olgu Sunumu Türkderm
2009; 43: 112-5
