TAXOL 100 mg / 17 ml ENJEKTABL SOLÜSYON

(1)

TAXOL^® 100 mg / 17 mL ENJEKTABL SOLÜSYON UYARI

TAXOL^® (paklitaksel) Enjektabl Solüsyon kanser kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Komplikasyonlar yalnızca uygun teşhis ve tedavi imkanlarının hazır olduğu durumlarda gerektiği şekilde tedavi edilebilir.

Tedavi gerektiren dispne ve hipotansiyon, anjioödem ve genel ürtiker şeklinde ortaya çıkan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları TAXOL alan hastaların % 2'sinde görülmüştür. Bu reaksiyonlardan biri bir Faz I çalışmasında premedikasyon uygulanmayan bir hastada fatal olmuştur. Bu reaksiyonları önlenmek için TAXOL alan hastalarda kortikosteroidler, difenhidramin ve H2 antagonisteriyle premedikasyon uygulanmalıdır. (Bkz. "KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU"). TAXOL'e karşı ciddi aşırıduyarlılık reaksiyonları geliştiren hastalarda ilaç bir daha uygulanmamalıdır.

Başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm3'den daha düşük olan hastalara TAXOL uygulanmamalıdır. Kemik iliği depresyonu, özellikle de ciddi olabilen ve infeksiyona yol açabilen nötropeni açısından, TAXOL uygulanan tüm hastalarda sık olarak periferal kan hücresi sayımlarının yapılması önerilir.

FORMÜLÜ

TAXOL 100 mg/ 17 ml Enjektabl Solüsyon, her ml'si 6 mg paklitaksel, 527 mg purifiye polioksietillenmiş kastor yağı * ve % 49.7 (v/v) dehidrate alkol USP içeren steril, apirojen bir solüsyondur. İntravenöz uygulamadan önce parenteral solüsyonlarla seyreltilmelidir.

* Purifiye polioksietillenmiş kastor yağı, Taxol üretiminde kullanılmadan önce Bristol-Myers Squibb firmasının patentli bir yöntemi ile özel olarak purifiye edilmiştir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik

TAXOL'ün aktif maddesi paklitaksel antineoplastik bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübül toplanmasını artırır. Depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilizasyon sonucu, hayati interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için elzem olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.

Farmakokinetik

Paklitakselin farmakokinetiği, 300 mg/m²'ye kadar çıkan çok değişik dozlarda ve 3 saatten 24 saate kadar değişen infüzyonlarda değerlendirilmiştir. İntravenöz uygulanışından sonra, paklitakselin plazma konsantrasyonları bifazik düşüş gösterir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlarla 135 mg/m² ve 175 mg/m²'lik dozların uygulandığı hastalarda ortalama terminal yarı ömür 3.0 ila 52.7 saat arasındadır ve total vücut klirensi ise 11.6

28 Şubat 2005 & 18 Mayıs 2005 tarihli bakanlık onayı

(2)

ila 24.0 L/saat/m²'dir. Total vücut klirensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 L/m²'dir ve bu da paklitakselin ekstravasküler dağılımının yaygın olduğunu ve/veya dokulara bağlandığını gösterir.

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar lineer olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m²'ye çıkartıldığı zaman Cmax

ve AUC değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik TAXOL'e verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, multipl tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair hiç bir bulgu yoktur.

İlacın ortalama % 89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Paklitakselin metabolizasyonu insanlarda tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Dozun % 1.3 ila % 12.6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m² TAXOL dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve

%71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56’sı ila

%101’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama

%5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6α-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Başlıca metabolitler hidroksimetabolitleridir. Paklitakselin metabolizasyonunda karaciğerde metabolizasyon ve safra klerensi başlıca mekanizma olabilir. Paklitaksel başlıca sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilir. İnsan karaciğeri mikrozomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin primer olarak sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6α-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermiştir; ayrıca CHP3A4 iki minör metabolit olan 3-p-hidroksipaklitaksel ve 6α, 3’- p-hidroksipaklitaksele metabolize eder. In vitro olarak, paklitakselin 6α- hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir.

Hemodiyalize giren ve 3 saatlik 135 mg/m² dozda paklitaksel uygulanan hastaların farmakokinetik parametreleri diyalize girmeyen hastalarla aynıdır.

Klinik çalışmalarda TAXOL ve doksorubisin birlikte uygulandıklarında doksurobisin ve metabolitlerinin dağılımı ve eliminasyonu uzar. Doksorubisin paklitakselden hemen sonra uygulandığında doksorubisine total maruz kalma iki ilacın 24 saat aralıkla uygulanmasına kıyasla % 30 daha yüksek olur.

ENDİKASYONLARI Over Kanseri:

• TAXOL, platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ilk seçenek tedavisinde endikedir.

• TAXOL, ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci seçenek tedavisinde endikedir.

(3)

Meme Kanseri:

Erken Evre Adjuvan Tedavide:

• TAXOL’ün, nod pozitif meme kanserinin adjuvant tedavisinde Antrasiklin ve Siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

İlk Seçim Tedavide:

• TAXOL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin ilk seçenek tedavisinde;

- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

- HER-2’si kuvvetli pozitif (immunohistokimyasal yöntem ile 3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.

İkinci Seçenek Tedavide:

• TAXOL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikinci seçenek tedavisinde endikedir. Uygulanan ilk seçenek tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri (NSCLC):

TAXOL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin ilk seçenek tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkoma:

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci seçenek tedavisinde endikedir.

KONTRENDİKASYONLARI

TAXOL'ün bileşimindeki herhangi bir maddeye, özellikle polioksietillenmiş kastor yağına aşırıduyarlığı olanlarda kontrendikedir. Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm3`den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm³ `den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi Sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

UYARILAR/ÖNLEMLER

TAXOL Enjektabl Solüsyon kanser kemoterapi ilaçlarının kulllanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırıduyarlık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

TAXOL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

TAXOL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2

antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

(4)

TAXOL bir platin bileşiği ile kombine olarak verildiği zaman platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırıduyarlık reaksiyonları:

Tedavi gerektiren dispne ve hipotansiyon, anjiyoödem ve generalize ürtiker ile karakterize anaflaksi ve ciddi aşırıduyarlık reaksiyonları, TAXOL alan hastaların yaklaşık %2'inde görülmüştür. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır.

Öntedaviye rağmen hastalarda nadiren fatal reaksiyonlar görülmüştür.

Ciddi aşırıduyarlık reaksiyonu görülürse TAXOL infüzyonu derhal kesilmeli, semptomatik tedavi başlatılmalı ve hastaya bir daha TAXOL uygulanmamalıdır.

Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi minör aşırıduyarlık reaksiyonları tedavi gerektirmez ve uygulanan TAXOL tedavisinin kesilmesini gerekmez.

Kemik iliği supresyonu:

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. Tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofil sayısı 1500/mm^3’ den az (Kaposi Sarkom olan hastalarda 1000/mm^3’ den az ) olan hastalara TAXOL uygulanmamalıdır.

TAXOL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500/mm^3’ den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır kalp iletim anormallikleri:

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir . TAXOL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra TAXOL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler:

Hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi TAXOL uygulanması sırasında gözlenmiştir;

hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararı doğrultusunda TAXOL infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle TAXOL infüzyonunun ilk saatlerinde vital bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

TAXOL, metastatik meme kanserinin ilk seçenek tedavisinde doksorubisin veya trastuzumab ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir.TAXOL’ün söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/ya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antarsiklinin kümülatif dozu(mg/m2) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, irreversible kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde

(5)

sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (ör, her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi:

Her ne kadar periferal nöropati insidensi yüksek olmakla birlikte ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm TAXOL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. TAXOL dehidre etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün MSS üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir.

Hepatik Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Kullanım Şekli ve Dozu” bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde terleme şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye TAXOL uygulanmasını takiben daha önce ekstravasasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir.

Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar TAXOL güvenilirlik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur.

Ekstravazasyon olasılığı bulunduğuna göre, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Hamilelik ve Emzirme:

Hamilelik kategorisi: “D”.

TAXOL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. TAXOL'ün embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Hamilelerde yapılmış çalışma yoktur. Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, fetusa zarar verebileceğinden hamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir. TAXOL ile tedavi esnasında kadınlara hamile kalmamaları tavsiye edilir, eğer hasta gebe kalırsa derhal doktoruna bildirmelidir.

İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TAXOL emzirme sırasında kontrendikedir. TAXOL tedavisi sırasında emzirmeye son vermelidir.

Pediyatrik Kullanımı:

TAXOL’ün pediyatrik hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

(6)

Yaşlılarda Kullanımı:

Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, TAXOL ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünmüştür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir.

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Yetersizliği:

TAXOL’ün karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. TAXOL’ün in vitro ve in vivo olarak klastojenik olduğu gösterilmiştir (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları).

TAXOL Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik olmamıştır. TAXOL alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. TAXOL’ün organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

Araba ve Makina Kullanımı Üzerindeki Etkisi:

TAXOL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırıduyarlık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

YAN ETKİLER

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti genellikle TAXOL’ü over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ya da Kaposi Sarkomu için alan hastalarda benzer olmuştur.

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Aşağıdaki tablodaki veriler 10 çalışmaya dahil olan ve tek-ajan TAXOL alan 812 hastada elde edilen deneyimlere dayanmaktadır (bunların 493’ü over kanseri ve 319’u meme kanseri hastasıydı). İki yüz yetmiş beş hasta sekiz Faz 2 çalışmada 24 saatte uygulanan 135 ila 300 mg/m² arasında değişen TAXOL dozlarıyla tedavi edilmiştir (bu çalışmaların dördünde hematopoietik destek olarak G-CSF verilmiştir). Üç yüz bir hasta TAXOL’ün iki dozunun (135 ya da 175 mg/m²) ve iki planının (3 ya da 24 saat) karşılaştırıldığı Faz 3 randomize over kanseri çalışmasında tedavi edilmişlerdir. İki yüz yirmi altı meme kanseri hastası kontrollü bir çalışmada 3 saatlik uygulama ile TAXOL (135 ya da 175 mg/m²) almışlardır.

TEK AJAN TAXOL ALAN SOLID TÜMÖRLERI OLAN TÜMÖRLÜ HASTALARDAKİ YAN ETKİLERİN ÖZETİ^a

135-300 mg/m² 3 ya da 24 saat Hastaların Yüzdesi (n=812)

● Kemik İliği

---Nötropeni <2000/mm³ 90

< 500/mm³ 52

---Lökopeni <4000/mm³ 90

<1000/mm³ 17

---Trombositopeni <100,000/mm³ 20

<50,000/mm³ 7

(7)

---Anemi <11 g/dL 78

< 8 g/dl 16

---İnfeksiyonlar 30

---Kanama 14

---Kırmızı Hücre Transfüzyonları 25

---Trombosit Transfüzyonları 2

● Aşırıduyarlık Reaksiyonu^a

---Hepsi 41

---Ciddi ^b 2

● Kardiyovasküler

---Bradikardi^c (N=537) 3

---Hipotansiyon^c (N=532) 12

---Önemli Kardiyovasküler Olaylar 1

● Anormal EKG

---Bütün Hastalar 23

---Başlangıçta normal olan hastalar (N=559) 14

● Periferal Nöropati

---Bütün semptomlar 60

---Ciddi semptomlar^b 3

● Miyalji/Artralji

---Bütün semptomlar 60

---Ciddi semptomlar^b 8

● Gastrointestinal

---Bulantı ve kusma 52

---Diyare 38

---Mukozit 31

● Alopesi 87

● Hepatik (Başlangıçta ve çalışma verilerinde normal olan hastalar)

---Bilirubin yükselmeleri (N=765) 7

---Alkalin fosfataz yükselmeleri (N=575) 22

---AST (SGOT) yükselmeleri (N=591) 19

● İnjeksiyon Yeri Reaksiyonu 13

a Bütün hastalara premedikasyon uygulanmıştır.

b Ciddi olaylar en az Grad III toksisite olarak tanımlanmıştır.

c İnfüzyonun ilk 3 saatinde

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkomu: Aşağıdaki tabloda iki farklı tek-ajan TAXOL rejimi ile tedavi edilen 85 KS hastasında görülen önemli yan etkilerin sıklığı gösterilmiştir.

AIDS’E BAĞLI KAPOSI SARKOMU ÇALIŞMALARINDA ÖNEMLİ* YAN ETKİLERİN SIKLIĞI^a

Hastaların Yüzdesi Çalışma CA139-174

135/3^a/3 hf (n=29)

Çalışma CA139-281 100/3^a/2hf

(n=56)

● Kemik İliği

---Nötropeni <2000/mm³ 100 95

< 500/mm³ 76 35

---Trombositopeni <100,000/mm³ 52 27

< 50,000/mm³ 17 5

---Anemi <11 g/dL 86 73

< 8 g/dL 34 25

---Febril Nötropeni 55 9

● Opportunistik İnfeksiyonlar

---Hepsi 76 54

---Cytomegalo virüs 45 27

---Herpes Simplex 38 11

---Pneumocystis carinii 14 21

---M. avium intracellulare 24 4

---Candidiasis, esofagus 7 9

---Cryptosporidiosis 7 7

---Cryptococcal menengitis 3 2

---Lökoensefalopati --- 2

● Aşırıduyarlık Raeksiyonu ^b

(8)

---Hepsi 14 9

● Kardiyovasküler

---Hipotansiyon 17 9

---Bradikardi 3 ---

● Periferal Nöropati

---Hepsi 79 46

---Ciddi^c 10 2

● Miyalji/Artralji

---Hepsi 93 48

--- Ciddi^c 14 16

● Gastrointestinal

---Bulantı ve kusma 69 70

---Diyare 90 73

---Mukozit 45 20

● Renal (kreatinin değerlendirmesi)

---Hepsi 34 18

--- Ciddi^c 7 5

● İlaç toksisitesi nedeniyle ayrılma 7 16

a TAXOL dozu mg/m² / infüzyon süresi saat olarak.

bBütün hastalara premedikasyon verilmiştir.

c Ciddi olaylar en az Grad III toksisite olarak tanımlanır.

Vücut Sistemine göre Yan Etki Deneyimleri

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti genelde TAXOL alan bütün hastalarda benzer olmuştur.

Ancak, AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu hastalarında daha sık ve daha ciddi hematolojik toksisite, infeksiyonlar, ve febril nötropeni görülebilir. Bu hastalarda doz yoğunluğu daha düşük olmalı ve destekleyici bakım verilmelidir.

Hematolojik: TAXOL’ün doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği supresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur.

Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedvisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Ateş sık görülmüştür (bütün tedavi kürlerinde %12). İnfeksiyon episodları bütün hastaların %30’unda ve bütün kürlerin %9’unda meydana gelmiştir; bu episodlar bütün hastaların %1’inde fatal olmuş ve sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. Faz 3 ikinci- seçenek over çalışmasında, 3 saatlik infüzyonla 135 mg/m² verilen hastaların %20’sinde ve 175 mg/m² verilen hastaların da %26’sında infeksiyon episodları gelişmiştir.

İdrar yolu infeksiyonları ve üst solunum yolu infeksiyonları en sık rapor edilen infeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61’inde en az bir oportunistik infeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm³’ün altına düşmüştür; %7’sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm³ düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastaların

%14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığı TAXOL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Aşırıduyarlık Reaksiyonları (HSR): Aşırıduyarlık reaksiyonlarının gelişmesini önlemek için bütün hastalara Taxol’den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırıduyarlık

(9)

reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı TAXOL dozu ve planından etkilenmemiştir.

Aşırıduyarlık reaksiyonları bütün kürlerin %20’sinde ve bütün hastaların %41’inde gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar hastaların %2’sinden daha azında ve kürlerin %1’inde şiddetli seyretmiştir. 3. kürden sonra ciddi reaksiyonlar olmamış ve şiddetli semptomlar genellikle TAXOL infüzyonunun birinci saati içinde ortaya çıkmıştır. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, terleme, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur.

Minör aşırıduyarlık reaksiyonları çoğunlukla terleme (%28), döküntü (%12), hipotansiyon (%4), dispne (%2), taşikardi (%2) ve hipertansiyon (%1) olmuştur.

Aşırıduyarlık reaksiyonlarının sıklığı bütün tedavi periyodu boyunca relatif olarak sabit kalmıştır.

TAXOL güvenilirliğinin devam eden sürveyansının bir parçası olarak, aşırıduyarlık reaksiyonları ile bağlantılı ender titreme raporları ve sırt ağrısı raporları alınmıştır.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların %12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3’ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3’ünde ve bütün kürlerin %1’inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Faz 3 ikinci-seçenek over çalışmasında, ne dozun ne de planın hipotansiyon ve bradikardi sıklığı üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bu vital bulgu değişiklikleri sıklıkla hiç bir semptoma sebep olmamış ve ne spesifik tedavi ne de tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Hipotansiyon ve bradikardi sıklığı daha önceki antrasiklin tedavisinden etkilenmemiştir.

Muhtemelen tek-ajan TAXOL’e bağlı olan önemli kardiyovasküler olaylar bütün hastaların yaklaşık %1’inde ortaya çıkmıştır. Bu olaylar senkop, ritim anormallikleri, hipertansiyon ve venöz trombozdur.

Elektrokardiyogram (EKG) anormallikleri başlangıçta hastalar arasında sık görülmüştür.

Çalışmadaki EKG anormallikleri genellikle semptomlarla sonuçlanmamıştır, doz- sınırlayıcı olmamıştır, ve bir girişim gerekmemiştir. En sık rapor edilen EKG modifikasyonları non-spesifik repolarizasyon anormallikleri, sinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlardır. Başlangıç EKG’leri normal olan hastalarda, daha önceki antrasiklin tedavisi EKG anormalliklerinin sıklığını etkilememiştir.

Nadiren miyokard infarktüs durumu kaydedilmiştir. Önemli miktarda antrasiklinler ile olmak üzere diğer kemoterapi ajanları ile tedavi gören hastalarda konjestif kalp yetmezliği kaydedilmiştir.

Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik çalışmalarının bir parçası olarak, ender atriyal fibrilasyon ve supraventriküler taşikardi raporları alınmıştır.

Solunum: Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik sürveyansının bir parçası olarak, nadiren interstisyel pnömoni, akciğer fibrozu ve pulmoner emboli raporları gelmiştir.

Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda ender radyasyon pnömoniti raporları alınmıştır.

Nörolojik: Tek ajan TAXOL alan hastalarda, nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati bütün hastaların %60’ında (%3’ü

(10)

ciddi) ve daha önce nöropati geliştirmeyen hastaların %52’sinde (%2’si ciddi) görülmüştür.

Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Nörolojik semptomlar hastaların

%27’sinde tedavinin ilk küründen sonra ve %34-51’inde 2. ila 10. kür arasında görülmüştür. Periferal nöropati bütün hastaların %1’inde TAXOL’ün kesilme sebebi olmuştur. TAXOL tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Nörolojik semptomların insidensi daha önce sisplatin ile tedavi edilmiş hasta altgrubunda artmamıştır. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler TAXOL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Yapılan çapraz nörotoksisite çalışmaları, 75 mg/m² sisplatin ile TAXOL kombine uygulandığında, TAXOL’ün 175 mg/ m²dozunda 3 saatlik infüzyon ile görülen

(% 21) ciddi nörotoksisite insidansının 135 mg/m²dozunda 24 saatlik infüzyon ile görülenden (%3) daha yüksek olduğunu göstermiştir.

TAXOL uygulamasını takiben periferal nöropatiden başka nadir olarak ciddi nörolojik yan etkiler (< %1) görülmüştür ve bunlara grand mal nöbetler , ataksi ve ensefalopati dahildir.

Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik sürveyansının bir parçası olarak, otonom nöropati sonucu paralitik ileus, ve motor nöropati ve buna bağlı minör distal zayıflık nadir olarak kaydedilmiştir.Özellikle önerilenden daha yüksek dozda ilaç alan hastalarda optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (scintillating scotomata) görülmüştür.

Bu etkiler genellikle reversibl olmuştur.

Ancak, literatürdeki ender anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

İlaç kullanıma sunulduktan sonra ototoksisite (işitme kaybı ve kulak uğultusu) rapor edilmiştir.

Artralji/Miyalji: TAXOL dozu ve planı ile artralji/miyalji sıklığı ya da şiddeti arasında hiç bir tutarlı bağlantı kurulmamıştır. Tek-ajan çalışmalarında tedavi edilen bütün hastaların yüzde altmışı artralji/miyalji geliştirmiştir; %8’inin semptomları ciddi olmuştur. Semptomlar genellikle geçicidir, TAXOL uygulamasından sonra iki üç gün içinde gelişir ve birkaç gün içinde de kaybolur. Kas iskelet semptomlarının sıklığı ve şiddeti tedavi süresince değişmeden kalmıştır.

Hepatik: Karaciğer fonksiyon anormallikleri ile uygulanan TAXOL dozu veya planı arasında hiç bir ilişki gözlenmemiştir. Başlangıç karaciğer fonksiyonları normal olan hastaların %7, %22 ve %19’unda sırasıyla bilirubin, alkalin fosfataz ve AST (SGOT) artışları görülmüştür. Karaciğer fonksiyonlarında hafif bir anormallik olan hastalara 3- saatlik infüzyonla verilen TAXOL’ün anormal karaciğer fonksiyonlarının alevlenmesine sebep olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur. Uzun süreli TAXOL alımı kümülatif hepatik toksisite ile ilişkili değildir.

Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik sürveyansının bir parçası olarak, hepatik nekroz ve hepatik ensefalopatinin neden olduğu ölüm nadiren kaydedilmiştir.

Renal: TAXOL ile Kaposi sarkomu tedavisi gören hastaların beşinde grad III ya da IV şiddetinde renal toksisite görülmüştür. Grad IV şiddetinde HIV nefropati olduğundan

(11)

şüphelenilen bir hasta tedaviyi kesmek zorunda kalmıştır. Diğer dört hastada renal yetersizlik ve reversibl serum kreatinin artışları bildirilmiştir.

Gastrointestinal (GI): Sırasıyla hastaların %52, %38 ve %31’inde bulantı, kusma ve mukozit kaydedilmiştir. Bu belirtiler genellikle hafif ila orta şiddetde olmuştur.

Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

AIDS’e bağlı kötü prognozlu Kaposi sarkomu hastalarında, bulantı/kusma, diyare ve mukozit sırasıyla hastaların %69, %79 ve %28’inde rapor edilmiştir. Kaposi sarkomu hastalarının üçte biri çalışmaya girmeden önce diyareden şikayet etmiştir.

Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik sürveyansında, barsak tıkanıklığı/perforasyon, pankreatit, iskemik kolit ve dehidratasyon nadiren kaydedilmiştir. TAXOL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmişitr.

İnjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişimi ya da enjeksiyon yerinde terleme şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Farklı bir bölgeye TAXOL uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir.

Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar TAXOL güvenilirlik sürveyansında ender olarak bildirilmiştir.

Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on günlük bir gecikme görülmüştür.

Ekstravazasyon olasılığı göz önünde bulundurulduğu zaman, ilaç uygulanması sırasında infiltrasyon olasılığı bakımından infüzyon yerinin yakından gözlenmesi önerilir.

Diğer Klinik Olaylar:

Hemen hemen bütün hastalarda (% 87) alopesi görülmüştür. TAXOL’e bağlı aşırıduyarlık reaksiyonlarından dolayı deride geçici değişiklikler gözlenmiştir, ancak TAXOL uygulaması ile diğer deri reaksiyonları önemli derecede olmamıştır.

Tırnak değişiklikleri (tırnak yatağında pigmentasyon ya da renk değişimi) nadir görülmüştür (%2). Ödem bütün hastaların %21’inde rapor edilmiştir (bunların

%17’sinde başlangıç ödemi yoktu); yalnızca %1’inde ciddi ödem olmuş ve bu hastaların hiç birinde tedaviyi kesmek gerekmemiştir. Ödem sıklıkla fokal ve hastalığa bağlı olmuştur. Başlangıç değerleri normal olan hastalarda bütün kürlerin %5’inde ödem görülmüş ve çalışmada zamanla artmamıştır.

Radyasyon tekrarına bağlı nadir deri anormallikleri raporları ve makülopapüler döküntü, prurit, Steve-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz raporları devam etmekte olan TAXOL güvenirlik sürveyansının bir parçası olarak alınmıştır.

(12)

Devam etmekte olan TAXOL güvenilirlik sürveyansında asteni ve halsizlik raporları alınmıştır.

AC’yi takiben adjuvan TAXOL tedavisi uygulanan meme kanseri hastalarında tek başına AC tedavisine kıyasla daha fazla nörosensoriyal toksisite, hipersensitivite reaksiyonları ve artralji/miyalji görülmüştür. Ancak bu advers etkilerin sıklığı TAXOL’ün tek ajan olarak kullanımı ile aynıdır. Adjuvan TAXOL tedavisi uygulanan meme kanseri hastalarında tek başına AC tedavisi gören hastalara kıyasla daha sık veya daha şiddetli toksisite görülmüştür.

Kombinasyon tedavisi:

Metastatik meme kanserinin ilk seçenek kemoterapisinde, standart FAC tedavisine (5- FU 500 mg/m², doksorubisin 50 mg/m², siklofosfamid 500 mg/m²) kıyasla doksorubisinden (50 mg/m²) 24 saat sonra 3 saatlik infüzyonla uygulanan TAXOL (220 mg/m2) ile bildirilen nötropeni, anemi, periferal nöropati, artralji/miyalji, asteni, ateş ve diyare daha sık ve daha şiddetlidir. Bulantı ve kusmanın standart FAC rejimine kıyasla TAXOL (220 mg/m²)/doksorubisin (50 mg/m²) rejiminde daha nadir ve daha az şiddetli olduğu düşünülür.

Metastatik meme kanserinin ilk seçenek tedavisinde tek ajan TAXOL’e kıyasla TAXOL’ün trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (TAXOL ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın);

kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, insomni, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar TAXOL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan TAXOL tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. TAXOL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan TAXOL tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Doksorubisin metastatik meme kanserinin tedavisinde TAXOL ile kombine olarak uygulandığında kardiyak kontraksiyon anormalileri (sağ ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda > % 20 azalma) standart FAC rejiminde % 10 olan hasta oranına kıyasla hastaların % 15’inde görülmüştür. TAXOL’un tek başına kullanımına kıyasla trastuzumabla birlikte kullanımı sonucu daha önceden antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda kardiyak disfonksiyon sıklığı ve şiddeti artmıştır ve nadiren ölümle sonuçlanmıştır. Bu nadir vakaların tümünde hastalar uygun tıbbi tedaviye cevap vermişlerdir.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

Simetidin: Paklitakselin klirensi premedikasyon olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Sisplatin: TAXOL’ün sisplatinden önce uygulanması ile karşılaştırıldığında , TAXOL sisplatinden sonra verildiği zaman, daha belirgin mìyelosupresyon ve paklitaksel klirensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri: TAXOL metabolizması sitokrom P450 isoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. TAXOL bilinen sitokrom P450 isoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratları,

(13)

indükleyicileri ya da inhibitörleri ile konkomitan uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak, paklitakselin 6α-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid, ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17α- etinil estradiol, retinoik asit, ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6α-hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları, indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değişitirilebilir.

Doksorubisin: TAXOL doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine TAXOL ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir.

(TAXOL 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksarubisinolün) plazma seviyeleri TAXOL ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir.

TAXOL’ün metastatik meme kanserinin ilk seçenek tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin: Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Ciddi aşırı duyarlık reaksiyonlarının riskini azaltmak için TAXOL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi TAXOL uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon, 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

İlerlemiş veya metastatik over kanseri:

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik İ.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik İ.V. infüzyonla 135 mg/m²’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAXOL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m^2’dir

Meme kanseri:

Adjuvan tedavi: TAXOL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dozunda uygulanır.

(14)

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin ilk seçenek, kombinasyon tedavisi:

TAXOL, doksorubisin(50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen TAXOL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m²’dir.

TAXOL’un trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu , kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²’dir. TAXOL infüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri:

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik İ.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik İ.V. infüzyonla 135 mg/m²’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAXOL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: TAXOL 175-225 mg/m² dozunda her üç haftada bir 3 saatlik İ.V.

infüzyonla uygulanır.

Daha sonraki TAXOL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı > 1,500 hücre /mm³ ve trombosit sayısı > 100,000 hücre /mm³ olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (< 500 hücre/mm³) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz % 20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddetti doz ile artar.

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkomu

İkinci-seçenek tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m² TAXOL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100 mg/m²TAXOL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m²/hafta). HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir.

1. Üç premedikasyon ilacından biri olan deksametasonun dozu oral yoldan 10 mg’a indirilmeldir.

2. TAXOL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm³ olursa başlatılmalı ya da tekrarlanmalıdır.

3. Takip eden TAXOL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500 hücre/mm³) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde konkomitan hematopoietik büyüme faktörü (G- CSF) başlatılmalıdır.

Hepatik Yetmezlik:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

(15)

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Hepatik Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz Hepatik Yetmezlik derecesi

Transaminaz Seviyeleri Bilirubin Seviyeleri^a Tavsiye Edilen TAXOL Dozu^b 24- Saatlik İnfüzyon

< 2 x NÜS ve ≤ 1.5 mg/dL 135 mg/m ²

2 - < 10 x NÜS ve ≤ 1.5 mg/dL 100 mg/m ²

< 10 x NÜS ve 1.6 – 7.5 mg/dL 50 mg/m²

≥ 10 x NÜS veya > 7.5 mg/dL Tavsiye edilmez.

3-saatlik İnfüzyon

< 10 x NÜS ve ≤ 1.25 x NÜS 175 mg/m ²

< 10 x NÜS ve 1.26 – 2.0 x NÜS 135 mg/m ²

< 10 x NÜS ve 2.01 – 5.0 x NÜS 90 mg/m²

≥ 10 x NÜS veya > 5.0 x NÜS Tavsiye edilmez.

a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır.

Not : Dilue olmamış konsantrenin, infüzyon solüsyonlarının hazırlanmasında kullanılan plastik PVC (polivinilklorid) aletlerle temas etmemesi gerekir. Hastanın PVC infüzyon torbalarından, setlerinden ya da diğer tıbbi cihazlardan sızabilecek olan DEHP [di-(2-etilheksil)ftalat] ile temasını en aza indirgemek için, seyreltilen TAXOL solüsyonları tercihan cam veya polipropilen şişelerde ya da plastik torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen kaplı uygulama setleri ile hastaya verilmelidir.

TAXOL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

Hazırlama ve Uygulama Önlemleri

TAXOL antineoplastik bir ilaçtır ve dikkatle kullanılmalıdır. Solüsyon seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer TAXOL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Deriyle teması yanma ve kızarıklığa yol açar. Mukoz

(16)

membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık

TAXOL infüzyondan önce %0.9 enjektabl NaCl, %5 enjektabl Dekstroz, %5 Dekstroz ve %0.9 NaCl enjektabl ya da %5 dekstrozlu Ringer solüsyonu ile final konsantrasyon 0.3-1.2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir. Solüsyon oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve oda ışığında 27 saat stabil kalır. Seyreltilen solüsyonlar buzdolabında saklanmamalıdır.

Genellikle 24 saatlik infüzyonun sonuna doğru solüsyonda çökme bildirilmiştir.

Bu çökmenin sebebi henüz bilinmemekle beraber muhtemelen seyreltilen solüsyonun süpersatürasyonuna bağlıdır. Çökelti riskini azaltmak için, TAXOL dilüsyondan hemen sonra kullanılmalı ve çok fazla çalkalanmamalıdır. İnfüzyon setleri kullanılmadan önce iyice durulanmalıdır. İnfüzyon sırasında solüsyonun görünümü düzenli aralarla kontrol edilmeli ve eğer çökelti varsa infüzyon kesilmelidir.

Solüsyon hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir ve bu durum filtrasyonla düzeltilemez. TAXOL mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in- line filtre içeren IV tüpünden geçen solüsyonda önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

Stabilite

Açılmamış TAXOL Enjektabl Solüsyon flakonları orijinal ambalajda 15-30 ⁰C'de saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlar oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer solüsyon bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz. Seyreltilen solüsyonlar buzdolabında saklanmamalıdır.

DOZ AŞIMI

TAXOL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği supesyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir.

SAKLAMA KOŞULLARI

15-30 ^oC arasında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

TAXOL 100 mg/17mL Enjektabl Solüsyon:1 multidoz flakonluk ambalajda.

(17)

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ TAXOL 30 mg/5mL Enjektabl Solüsyon:1 multidoz flakonluk ambalajda.

Ruhsat Sahibi ve Satış Yeri : Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.

Istanbul Şubesi, Maslak - Istanbul Üretim Yeri : Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ, USA lisansı ile Bristol-Myers Squibb S.r.l Sermoneta/Latina, İtalya

Ruhsat Tarihi ve No : 31.03.1997 -101/61 Reçete ile satılır.

Prospektüs Onay Tarihi :18.11.2005