23
ADÜ Týp Fakültesi Dergisi 2001; 2(2) : 23 - 26 Olgu Sunumu
PEUTZ-JEGHERS SENDROMU - BÝR OLGU SUNUMU
Gülten ÝNAN , F. Serdar GÜREL , Ayvaz AYDOÐDU ,Ayþe YENÝGÜN , Can KARAMAN1 2 1 1 3
ÖZET
Anahtar kelimeler:
Peutz-Jeghers Syndrome-A Case Report SUMMARY
Key word:
Peutz-Jeghers Sendromu (PJS) gastrointestinal polipler ve mukokutanöz pigmentasyonlarla karakterize otozomal dominant geçiþli, nadir görülen bir sendromdur. PJS'lu hastalarda gastrointestinal ve non- gastrointestinal kanser riski hem relatif ve hem de mutlak deðer olarak artmýþtýr.
Melena þikayeti ile gelen 6 yaþýndaki kýz hastamýzýn aðýz mukozasýnda siyah pigmente lezyonlar vardý. Uzun süredir yineleyen karýn aðrýlarýndan þikayetçi idi ve rektal polip öyküsü vardý. PJS tanýsý alan hastamýzýn aile bireylerinden baba ve amcasýnda aðýz mukozasýnda benzer lezyonlar, ayrýca babada mide kanamasý öyküsü, hastanýn kýz kardeþinde yineleyen karýn aðrýlarý, babaannesinin erkek kardeþlerinde mide ve nazofarenks kanseri mevcuttu. PJS'lu hastalarda LKB1(STK11) geninin sorumlu olduðu düþünülmektedir. Malignite riski normal popülasyondan 18 kat fazladýr. Hastalarýn genç yaþtan itibaren izlenmesi ve aile taramasý yapýlmasý kanser teþhisi yönünden önemlidir. Nadir görülen PJS'lu olgumuzu yayýnlamayý ve konu ile ilgili literatürdeki bilgileri aktarmayý uygun bulduk.
Peutz-Jeghers sendromu, mukokütanöz pigmentasyon, intestinal polipozis
Peutz-Jeghers Syndrome (PJS), inherited autosomal dominantly, is a rare syndrome characterised by mucocutaneus pigmentation and gastrointestinal polyps. Patients with PJS are at very high relative and absolute risk for gastrointestinal and nongastrointestinal cancers.
Our 6 year old female patient was admitted with melena and also had black pigmented lesions on her oral mucosa.
She gave a long history of abdominal cramps and rectal polyps. Our diagnosis was PJS. There were similar lesions on her father's and uncle's oral mucosa, her father had a history of gastrointestinal bleeding, her sister had recurrent abdominal pain and her grandmother's brother had nasopharyngeal and gastric carcinoma.
Recent literature holds the LKB1(STK11) gene responsible for PJS. In patients with PJS the risk of malignancy is 18 times more than normal population. For the early diagnosis of cancer, patients with PJS and their families have to be examined frequently. Since PJS is a rare disorder, this case was decided to be presented along with a review of recent literature.
Peutz-Jeghers syndrome, mucocutaneus pigmentation, intestinal polyposis
1 2 3
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hast. Anabilim Dalý, AYDIN Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Aile Hekimliði Anabilim Dalý, AYDIN Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý, AYDIN
Peutz-Jeghers Sendromu (PJS) gastrointestinal polipler ve mukokutanöz pigmentasyonlarla karakterize bir hastalýktýr. Otozomal dominant geçiþli nadir görülen bir sendromdur. 1896 yýlýnda Hutchinson tarafýndan invajinasyondan ölen hastalarda pigment deðiþiklikleri olduðu bildirilmiþtir.
1921'de Peutz bir ailenin 3 jenerasyonunda PJS'nu tarif etmiþtir. 1949'da Jegher tarafýndan bu sendromun özellikleri tanýmlanmýþtýr. Hastalar karýn aðrýsý, kanama, invajinasyon bulgularý ile baþvurmaktadýrlar.
PJS maligniteye predispoze olan bir durumdur. LKB1 geninin etyolojide rolü olduðu bildirilmektedir.
6 yaþýndaki kýz hasta siyah renkte gaita yapma þikayeti ile polikliniðimize getirilmiþtir. Bir hafta önce karýn aðrýsý nedeniyle aspirin içen hastanýn ayný gün kanlý kusmasý olmuþ. Bir baþka hastanede yatýrýlarak bir gün izlenmiþ, kanamanýn devam etmemesi üzerine hastaneden çýkarýlmýþtýr. Ýki gün sonra gaitasýnýn siyah renkte olduðu farkedilmiþ ve bu þikayetle
polikliniðimize baþvurmuþlardýr.
Hastanýn öyküsünden uzun süredir tekrarlayan ve bazen kramp þeklinde olan karýn aðrýlarý olduðu öðrenildi. Annesi iki yýl önce hastanýn makatýndan kýrmýzý-siyah renkte, saplý, yarým nohut tanesi büyüklüðünde bir et parçasýnýn çýktýðýný ve kendisinin bunu içeri ittiðini ifade etti. Ayrýca öyküde dudak ve aðýz içindeki koyu renkli lekelerin doðumundan beri olduðu ve bu lekeler açýsýndan babaya benzetildiði söylendi.
Özgeçmiþinden; doðumunun normal spontan vajinal yol ile olduðu, büyüme ve geliþmesinin normal olduðu ve aþýlarýnýn tam yapýldýðý, son günlere kadar karýn aðrýsýndan baþka þikayeti olmadýðý öðrenildi.
Soygeçmiþinden 46 yaþýndaki babasýnda aðýz içinde benzer lezyonlar ve mide ülseri, 42 yaþýndaki amcasýnda aðýz içinde pigmentasyon, babaannesinin iki erkek kardeþinin mide ve boðaz kanserinden öldüðü belirlendi. Hastanýn 17 yaþýndaki ablasýnýn d i s m e n o r e n e d e n i i l e y a p ý l a n p e l v i k ultrasonografisinin normal bulunduðu, 11 yaþýndaki ablasýnda uzun süredir devam eden, yineleyen karýn
1-3
4
1 , 5 -7
OLGU
Peutz - Jeghers Sendromu: Bir olgu sunumu
24
aðrýlarý olduðu ve apendektomi yapýldýðý öðrenildi. 9 yaþýndaki kýzkardeþinin rekürren bronþit ataklarý geçirdiði, erkek kardeþinin 3 günlükken öldüðü ve ölüm sebebinin bilinmediði belirlendi.
Fizik muayenede boyu 110 cm (25. persantil) ve vücut aðýrlýðý 15,5 kg (10. persantil) idi. Genel durumu iyi, þuur açýk, zeka normaldi. Soluk görünümde olan hastanýn dudaðýnda ve aðýz mukozasýnda koyu kahverengi pigmentasyonlar vardý (Resim 1). Ayak ve el içi dahil olmak üzere tüm vucutta baþka pigmentasyon bulunamadý. Parmaklarda çomaklaþma yoktu. Rektal tuþe doðaldý. Prepubertal dönemde haricen normal kýz çocuðu idi. Diðer sistem muayeneleri normal bulundu.
Aðýz içindeki pigmentasyonlarý, tekrarlayan karýn aðrýsý, melenasý, rektal polip öyküsüyle hastanýn PJS olabileceði düþünüldü ve bu ön tanýya yönelik tetkikleri yapýldý.
Laboratuvar sonuçlarý: Hb %7,4 gr/dl, hematokrit % 21, MCV 76 fl, MCH 26,4 pg, MCHC 34,7 gr/dl, eritrosit sayýsý 2,8 milyon/mm idi.
Periferik yaymasýnda hipokrom mikrositer anemisi olan hastanýn serum demiri 37g/dl ,serum demir baðlama kapasitesi 420g/dl idi. Bu sonuç larla demir eksikliði tanýsý alan hastaya gerekli tedavi planlandý.
Tam idrar tetkiki normaldi. Abdominal ve pelvik ultrasonografi (US) normal bulundu. Gastrointestinal sistemin kontrastlý grafilerinde midede iki adet, ince barsakta fazla sayýda dolma defekti tarzýnda lezyonlar saptandý (Resim 2). Akciðer grafisi doðaldý.
Aile bireylerinin muayeneleri yapýldý Pedigri çýkarýldý (Þekil 1).
PJS mukokutanöz pigmentasyonlar ve diffuz gastrointestinal poliplerle karakterize otozomal dominant geçiþli nadir bir sendromdur. Görülme sýklýðý düþüktür. Ulaþabildiðimiz kaynaklar içinde Resim 1:
Resim 2:
Aðýz mukozasýnda pigmentasyonlar
Mide ve ince barsakta polipler
. TARTIÞMA
3
1 -4
1 2
3 4
5 6 7 8
Þekil 1. Aile Aðacý
1. Mide Ca.2. Nazofarenks Ca.3. Aðýz mukozasýnda pigmentasyonve mide kanamasý öyküsü 4. Aðýz mukozasýnda pigmentasyon
5. Dismenore6. Yineleyen karýn aðrýsý ve apendektomi7. Reküren bronþit ataklarý8. Hastamýz (PJS)
Ýnan ve Ark.
25 ülkemizde 10 yaþýnda PJS tanýsý alan bir erkek çocuðu
olgusu yayýnýna rastlanmýþtýr.
Mukokutanöz pigmentasyonlar özellikle dudakta ve aðýz içi mukozasýnda görülür. Yüzde, perianal ve gluteal bölgelerde, el ve ayaklarýn palmar ve plantar yüzlerinde de daha az sýklýkta rastlanýr.
Hastamýzda aðýz mukozasýnda çok belirgin siyah pigmente lezyonlar mevcuttu (Resim 1). Cildin diðer bölgelerinde pigmentasyon gözlenmedi. Bu pigmente lezyonlar hayatýn ikinci 10 yýlýndan sonra solmaya baþlarlar. Mukoz membranlardaki pigmente maküller, kutanöz pigmentasyona göre daha yavaþ solarlar.
Bizim hastamýzýn 46 ve 42 yaþlarýndaki baba ve amcasýnýn gençliklerine göre soluk olmasýna raðmen pigmentasyonlarý devam ediyordu.
Hastalýðýn diðer bir özelliði de intestinal multiple polipozisdir. Gastrointestinal sistemin mukus sekrete eden herhangi bir yerinde hamartomatoz polipler þeklinde oluþur. En sýk ince barsakta, daha az sýklýkta kolon, rektum hatta mide ve duodenumda bulunur. Hastamýzda mide ve ince barsaðýndaki polipler radyolojik olarak gösterilmiþtir. Muayenede rektal polip tespit edemememize raðmen, öyküsü polip varlýðýný düþündürmektedir.
PJS'lu iki hastada US ile poliplerin gözlenebildiði yayýnlanmýþsa da hastamýzda US ile polipler tespit edilememiþtir. Literatürde noninvaziv bir metod olan digitalize komputerize sonografik yöntem ile küçük poliplerin bile teþhis edilebilme fýrsatý olduðu ve MRI ile kýyaslandýðýnda PJS takibinde yeni bir perspektif verdiði raporlanmýþtýr.
Ekstraintestinal polipler nadir de olsa bildirilmektedir. Bronþ, nazofarinks, burun, mesane, ureter, renal pelviste, safra kesesinde polip birlikteliði yayýnlanmýþtýr. Mesanede polip olan 3 PJS'lu ve rekurren koanal polipi olan 1 PJS lu hasta yayýnlanmýþtýr. Memede intraduktal papillomlar, pankreas kanalý mukozasý adenomatöz polipleri PJS'lu hastalarda bildirilmiþtir. 47 yaþýnda PJS'lu bir hasta da pankreatik adenokarsinoma tanýsý ile cerrahiye alýnmýþ fakat rezeksiyon yapýlamamýþtýr.
Erken tanýnýn önemi vurgulanmýþ ve genç yaþta tarama yapýlmasý önerilmiþtir.
Polipler makroskobik olarak adenomatöz poliplere benzerler. Mikroskobik olarak hamartomatöz yapýdadýrlar. Glandüler epitel ve düz kas hücreleri içerirler. Kas lifleri muskularis mukozaya kadar devam eder. Glandüler yapýlarda kistik deðiþikliklere rastlanabilir.
Bu sendromda ince barsak poliplerinde submukoza, muskularis propria ve hatta subserozaya ulaþabilen epitel deðiþiklikleri görülebildiði; son yýllarda bildirilmiþtir. Ýnce barsaklarýn muskularis propriasýna ve submukozasýna kadar uzanan displastik epitel deðiþiklikleri olan iki hasta sunulmuþtur.
Deðiþikliðe uðrayan epitel displastik olduð unda, invaziv malignensiyi taklit ettiði için malignmiþ gibi algýlanabileceði öne sürülmektedir ve özel boyalar, immunohistokimyasal teknik ile ayýrým
yapýlabileceði ifade edilmektedir. Ýmmunohisto- kimyasal boya tekniklerinden biri de beta katenin kullanýlmasýdýr. Beta kateninin nüklear lokalizasyonu göstermektedir. Normal barsak mukozasý ve kolonun hiperplastik polipleri beta katenin ile nüklear boyanma göstermemektedirler. PJS'lu hastalarýn poliplerinde beta katenin pozitif nükleus gösterilmiþtir.
PJS'lu hastalarda gastrointestinal sistemde veya diðer organlarda kanser geliþme riski yüksektir. Bir çalýþmada istatistiksel olarak özefagus, mide, ince barsak, kolon, pankreas, akciðer, meme, uterus ve over malignitelerinde relatif risk artýþlarý olduðu bulunmuþtur. Ayný çalýþmada bütün kanserler için kümülatif risk 15-64 yaþlar arasýnda %93 olarak belirlenmiþtir. PJS kansere predispozan sendrom olarak kabul edilir. Bir baþka çalýþmada relatif kanser riskinin normal populasyondan 18 misli fazla olduðu bildirilmiþtir. Hastamýzýn babaannesinin iki erkek kardeþinin mide ve nazofarenks kanserinden öldüðü öðrenilmiþtir (Þekil 1).
1998 yýlýnda LKB1 (STK11) serin/threonin kinaz geni 19p.13.3 kromozomda haritalanmýþtýr. Bu genin PJS'na sebep olduðu düþünülmektedir. Bu genin mutasyonlarý 50 PJS'lu ailede tespit edilmiþtir.
Bu mutasyonlar nonsense mutasyon, framshift mutasyon ve missense mutasyonlardýr. Bunlarýn LKB1 genini inaktive ettikleri düþünülmektedir. Bu genin mutasyonlar tarafýndan inaktivasyonu, hamartomatoz polip geliþimine neden olabilir. LKB1 geninin normal fonksiyonu ve karsinoma oluþ mekanizmasý hala belirsizdir. Sporadik kanser olgularýnda, LKB1 mutasyonlarýnýn sýklýðýnýn az olduðu bir çok çalýþmada bildirilmesine karþýn, son zamanlarda Kore'de yapýlan güvenilir bir çalýþmada kolorektal tümörlerde missense tipi LKB1 mutasyonlarýn sýk olduðu bildirilmektedir.
Epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFr) aktivitesi PJS'lu hastalarýn hem hamartomatoz dokularýnda ve hem de barsak dokularýnda, normal kiþilerin ince barsak dokusuyla kýyaslandýðýnda 2,5 katý yüksek olarak bulunmuþtur. PJS'lu hasta patogenezinde rolu olabilir.
PJS'lu prepubertal erkek çocuklarda jinekomasti ve Sertoli hücreli gonadal tümör bildirilmiþtir. Bu çocuklarýn serumlarýnda pro-alfa C ve inhibin B konsantrasyonlarýnda artýþ tespit edilmiþtir.
Overlerin granuloza hücreli tümörü nadirdir. Bazen prekoks puberte ile birlikte olur. Hastamýz da prepubertal dönemde idi. Over patolojisi açýsýndan yapýlan pelvik US sonucu normal olarak bulundu.
PJS'lu hastalarda yineleyen karýn aðrýlarý, gastrointestinal kanama, geçici invaginasyon ve hipokrom anemi görülmektedir.
Ýnvaginasyon ciddi bir komplikasyondur.
PJS'lu hastalarda kolayca oluþur.US teþhiste yardýmcýdýr. Bazen operasyon gerekmektedir. Bir yayýnda invajinasyon sebebiyle opere edilen 7
8
2-4,7
9
3,10
10
11
8
12
12
13
1,14
2
7
1,7 1
1
15
16
16
4
3,17
18
5
26
yaþýndaki erkek hastada polipler operasyon sýrasýnda görülmüþtür. Bu hastanýn aile taramasýnda 4 asemptomatik bireyde intestinal polipozis bulunmuþtur.
PJS'lu hastalarda kronik kan kaybýna baðlý anemi sýktýr. Hastamýz da melana þikayeti ile baþvurmuþ ve demir eksikliði anemisi teþhis edilmiþtir. Hem anemi ve hem de olabilecek komplikasyonlar yönünden izleme alýnmýþtýr.
PJS'lu hastalarýn ailelerinde de LKB1 mutasyonlarýnýn bulunmasý, morbidite ve mortalitenin de artmýþ olmasý bu hastalýðýn benign bir hastalýk olmadýðýný göstermektedir.
Sonuç olarak malignite riski yüksek olduðundan genç yaþtaki hastalarýn bu açýdan tetkiki ve izlemi uygun olur. Ayrýca PJS'lu hastalarda aile araþtýrmasý yapýlmasý da gereklidir.
19
20
KAYNAKLAR
YAZIÞMA ADRESÝ 1. Miyaki M. Peutz-Jeghers syndrome. Nippon Rinsho
2000;58:1400-4.
2. McGarrity TJ, Kulin HE, Zaino RJ. Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:596-604.
3. Ulshen M. Tumors of the digestive tract. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds.) Nelson Textbook of Pediatrics, 16 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000:1183-4.
4. Lyons Jones K. Smith's recognisable patterns of human malformation. 4 ed. W.B. Saunders Company, 1988:462.
5. Launonen V, Avizienyte E, Loukola A, Laiho P, Salovaara R, Jarvinen H, Mecklin JP, Oku A, Shimane M, Kim HC, Kim JC, Nezu J, Aaltonen LA. No evidence of Peutz-Jeghers syndrome gene LKB1 involvement in left-sided colorectal carcinomas.
Cancer Res 2000;60:546-8.
6. Churchman M, Dowling B, Tomlinson IP.
Identification of a novel mRNA species of the LKB1/STK11 Peutz-Jeghers serine/threonine kinase.
DNA Seq 1999;10:255-61.
7. Hemminki A. The molecular basis and clinical aspects of Peutz-Jeghers syndrome. Cell Mol Life Sci 1999;55:735-50.
8. Gör S. Peutz-Jeghers Sendromu. Çocuk Saðlýðý ve Hast Dergisi 1988;31:129-133.
9. Koppelmann S, Lorcher U, Keller KM, Weitzel D.
Peutz-Jeghers syndrome-new possibilities of noninvasive diagnosis. Clin Pediatr 2000;212:332-5.
10. Vogel T, Schumacher V, Saleh A, Trojan J, Moslein G.
Extraintestinal polyps in Peutz-Jeghers syndrome:
presentation of four cases and review of the literature.
Int J Colorectal Dis 2000;15:118-23.
11. Hirao S, Sho M, Kanehiro H, Hisanaga M, Ikeda N, Tsurui H, Nakajima Y, Nakano H. Pancreatic adenocarcinoma in a patient with Peutz-Jeghers syndrome: report of a case and literature review.
Hepatogastroenterology 2000;47:1159-61.
12. Petersen VC, Sheehan AL, Bryan RL, Armstrong CP, Shepherd NA. Misplacement of dysplastic epithelium in Peutz-Jeghers Polyps: the ultimate diagnostic pitfall?
Am J Surg Pathol 2000;24:34-9.
13. Back W, Loff S, Jenne D, Bleyl U. Immunolocalization
of beta catenin in intestinal polyps of Peutz-Jeghers and juvenile polyposis syndromes. J Clin Pathol 1999;52:345-9.
14. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, Goodman SN, Petersen GM, Booker SV, Cruz-Correa M, Offerhaus JA. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447-53.
15. McGarrity TJ, Peiffer LP, Billingsley ML.
Overexpression of epidermal growth factor receptor in Peutz-Jeghers syndrome. Dig Dis Sci 1999;44:1136- 16. Bergada I, Del Toro K, Katz O, Chemes H, Campo S.41.
Serum inhibin B concentration in a prepubertal boy with gynecomastia and Peutz-Jeghers syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:101-3.
17. Newton AP. Peutz-Jeghers syndrome--a case report. JR Nav Med Serv 1998;84:141-4.
18. Naganuma H, Ishida H, Konno K, Komatsuda T, Sato M, Funaoka M, Fujimori S. Intussusception in Peutz- Jeghers syndrome: sonographic findings. Abdom Imaging 1999;24:333-5.
19. Baumgartner G, Neuweiler J, Herzog D. Peutz-Jeghers syndrome: is family screening needed? Pediatr Surg Int 2000;16:437-9.
20. Westerman AM, Entius MM, de Baar E, Boor PP, Koole R, van Velthuysen ML, Offerhaus GJ, Lindhout D, de Rooij FW, Wilson JH. Peutz-Jeghers syndrome: 78- year follow-up of the original family. Lancet 1999 10;353:1211-5.
th
th
Gülten ÝNAN
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi
Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý AYDIN E-Mail : fginan@yahoo.com
Tel : 0 256 212 59 47 Geliþ Tarihi : 05.04.2001 Kabul Tarihi : 01.05.2001
Peutz - Jeghers Sendromu: Bir olgu sunumu
