Başına ve İpratropium Bromürle Birlikte Kullanımlarının Fonksiyonel Kapasite Üzerine Etkilerinin Karşılaştırılması
Gül GÜRSEL*, Can ÖZTÜRK*, Türkan TATLICIOĞLU*, Nurdan KÖKTÜRK*
* Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Amaç: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, formoterol (F) ve ipratropium bromür (IPB)’ün ayrı ay- rı ve birlikte uygulamalarının solunum fonksiyon testleri (SFT) ve egzersiz performansı üzerine etkilerini karşılaştırmak.
Metod: Çalışmaya 17 KOAH’lı hasta alındı. Hastaların 13’ü erkek, 4’ü kadın olup, yaş ortalamaları 56 idi. Öncelikle bazal SFT’leri ve egzersiz testleri yapıldıktan sonra hastalar randomize olarak birer hafta ölçülü doz inhaler ile F (12 saatte bir 24 µg), IPB (6 saatte bir 40 µg) ve F + IPB aldılar. Aralarda birer hafta “washout” periyot bırakıldı. Her tedavi periyodunun so- nunda hastaların SFT ve egzersiz testleri tekrarlandı. Egzersiz testleri bisiklet ergometrisinde semptom sınırlamalı olarak ya- pıldı. Her bir periyottaki ölçümler; [bazal (B), F sonrası, IPB sonrası ve IPB + F sonrası] Friedman varyans analizi ile karşı- laştırıldı.
Sonuçlar: Hastaların reversibiliteleri %9.76 ± 5.40, FEV1’leri %57.82 ± 19.46, difüzyon kapasiteleri %67.07 ± 16.18, PaO2’le- ri 66.84 ± 10.63 idi. Yapılan analizler sonucu FEV1parametresi, hastalar F ve F + IPB alıyorken B değerlere göre anlamlı ola- rak yüksek bulundu. FVC değerleri de her tedavi periyodu sonunda bazal değerlere göre anlamlı olarak yüksek bulundu.
Egzersiz parametrelerinden max O2“uptake” hastalar F ve F + IPB alıyorken B’ye göre yüksek bulunmakla beraber arada- ki fark anlamlı değildi. Hastaların maksimum iş kapasiteleri periyotlar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Maksimum egzersiz kalp hızları, dakika ventilasyonları, solunum sayısı, tidal volüm ve oksijen satürasyonları arasında da anlamlı fark- lılık saptanmadı. Sonuç olarak bu çalışmada reversible hava akımı sınırlanması olan KOAH’lı hastalarda F’in yalnız başı- na veya IPB ile birlikte uygulandığında etkili bronkodilatasyon sağladığı ve egzersiz performansında ise anlamlı bir deği- şiklik oluşturmadığı gözlendi.
Anahtar Kelimeler: Formoterol, ipratropium bromür.
SUMMARY
A Comparison of Formoterol Alone and Combination with Ipratropium Bromide on Pulmonary Functions and Exercise Performance in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Diseases
The aim of this study was to evaluate the impact of a week-long course of inhaled formoterol (F), ipratropium bromide (IPB) and combination therapy on pulmonary functions and exercise performance in patients with chronic obstructive pulmo- nary disease (COPD).
Seventeen patients with stable COPD were studied. The subjects inhaled formoterol two puffs two times a day during one period of 7 days duration or IPB two puffs four times a day per seven days and F + IPB together for seven days in a random
Uzun etkili beta-2 agonistlerin astmada uzun sü- reli ve etkili bronkodilatasyon sağladıkları iyi bi- linmekle beraber kronik obstrüktif akciğer hasta- lığı (KOAH) tedavisindeki yerleri henüz tam ola- rak bilinmemektedir (1-5). Bu nedenle KOAH’lı hastalarda uzun etkili beta agonistlerin etkileri üzerinde oldukça yoğun bir şekilde çalışılmakta- dır. Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu sal- moterolle ilgili olup, salmeterol ve formoterolün etkilerini karşılaştıran az sayıda çalışmada etkile- rinin birbirine yakın olduğu görülmüştür (6-8).
Selektif bir antikolinerjik olan ipratropium bro- mür (IPB), KOAH tedavisinde uzun yıllardır gü- venle ve etkili bir şekilde kullanılmaktadır (9,10).
Bunun yanında KOAH’ın tedavisinde IPB’nin kısa etkili beta-2 agonistlerle kombine kullanımının daha iyi bronkodilatasyon sağladığı artık iyi bilin- mektedir (11). Uzun etkili beta-2 agonistlerin IPB ile kombinasyonunun tedaviye bir katkısı olup olmadığı ise tam olarak bilinmemektedir.
Bu çalışmanın amacı reversible hava yolu obst- rüksiyonu olan KOAH’lı hastalarda uzun etkili bir beta-2 agonist olan formoterolün (F) tek ba- şına ve IPB ile birlikte kullanıldığında solunum fonksiyon testleri ve egzersiz kapasitesini ne şe- kilde etkilediğini araştırmaktır.
MATERYAL ve METOD Olgular
Çalışmaya, hastalıklarının stabil döneminde FEV1’leri ortalama beklenenin %58 ± 20 olan 19 KOAH hastası alındı. Hastalardan 15’i erkek, 4’ü kadındı. Daha sonra 2 erkek hasta, çalışmaya alındığı dönemde prostatla ilgili yakınmaları yokken IPB’li tedavi protokolleri sırasında daya- nılamayacak derecede şiddetli prostat yakınma-
larının ortaya çıkması nedeniyle çalışmadan ay- rılmışlardır. Çalışmaya alınan hastalar başlan- gıçta 200 µg salbutamol ile FEV1’leri %5 ile 15 arasında reversibilite gösteren hastalar arasın- dan seçildi. Sistemik endokrin, kardiyovasküler veya kas iskelet sistemi hastalığı olup egzersiz yapmaya engel durumu olanlar çalışmaya alın- madılar. Oral steroid alan ve F veya IPB kullan- ması kontrendike olan hastalar çalışma dışı bıra- kıldı. Hastalar beta-2 agonist ve IPB dışında al- makta oldukları tedaviye devam ettiler. Bütün hastalardan “bilgilendirilmiş olur belgesi” alındı.
Çalışma Planı
Yukarıda belirtilen koşullara uyan hastaların ön- ce bazal değerlendirme amacıyla SFT’leri ve eg- zersiz kapasiteleri ölçüldü. Daha sonra randomi- ze olarak F, IPB, veya F + IPB tedavilerinden bi- rini kullandılar. Her tedavi periyodu bir hafta sü- rüp bu dönemin sonunda SFT ve egzersiz testle- ri tekrarlandı. Daha sonra bir haftalık “washout”
dönemini takiben 2. tedavi ilacını ve tekrar bir haftalık “washout” periyodundan sonra 3. tedavi protokolünü aldılar. “Washout” periyotları ile bir- likte hastalara 15 günde bir egzersiz yaptırılmış oldu ve antrenman etkisi ekarte edildi.
Hastalar formoterolü 12 saatte 24 µg, IPB’yi ise 6 saatte 40 µg olarak aldılar. İlaçlar birlikte veril- diğinde de aynı dozlarda uygulandı ve hastalar bu ilaçları ölçülü doz inhalerle aldılar. Egzersiz testleri tüm hastalara sabah saat 10’da yapıldı.
Hastalar çalışma süresince ilaca bağlı olduğunu düşündükleri yan etkileri kaydettiler.
Solunum fonksiyon testleri SensorMedics 2200, egzersiz testleri ise SensorMedics 2900 cihazları ile yapıldı. Bu testlerle hastalarda zorlu vital ka- sequence. Spirometric and exercise parameters were assessed at baseline period and after each of F, IPB and F + IPB the- rapy periods. Exercise tests were performed as symptom limited on bicycle ergometer.
Mean age of patients were 56 years, mean FEV1values were 67.07 ± 16.18% and mean reversibility was 9.76 ± 5.40%. The mean FEV1response to the F and F + IPB combination therapy were significantly greater than baseline measurements (p<
0.05). Max exercise O2uptake of the patients were higher than baseline values when patients were taking F and F + IPB but the difference were not significant (p> 0.05). Maximum work rate, heart rate, minute ventilation, oxygen saturation and tidal volume values did not significantly increase during the maximum exercise after any therapy regimen. In conclusion, these results suggest that F is an effective bronchodilator drug in COPD patients either alone or combined with IPB at rest but there is no significant effect on the exercise performance.
Key Words: Formoterol, ipratropium bromide.
pasite 1. saniye volümü (FEV1), zorlu vital ka- pasite (FVC), total akciğer kapasitesi (TLC), di- füzyon kapasitesi (DLCO), maksimum egzersiz;
oksijen “uptake” (VO1max), dakika ventilasyonu (VEmax), iş yükü (WRmax), kalp hızı (HRmax), O2 satürasyonu (O2Satmax) ölçüldü.
Egzersiz testleri bisiklet ergometrisinde semp- tom sınırlamalı olarak yapıldı. Pedala uygulanan yük basamaklı olarak dakikada 15 watt arttırıldı.
Bu sırada hastaların elektrokardiyografileri, kan basınçları, oksijen satürasyonları ve metabolik parametreleri monitörize edildi.
İstatistiksel Analizler
Hastalardan 4 ayrı zamanda alınan ölçümler Fri- edman nonparametrik tekrarlı ölçümler varyans analizi ile değerlendirildi.
BULGULAR
Çalışmayı 4’ü kadın, 13’ü erkek 17 hasta ta- mamladı. Bu hastaların yaş ortalamaları 56.47 ± 10.02 (37-71) olup ortalama FEV1reversibilite- leri % olarak 9.76 ± 5.40 mutlak olarak 198.02 ± 155.76 mL idi. Hastaların demografik özellikleri tedavi öncesi SFT ve egzersiz testi parametreleri ortalamaları Tablo 1’de verilmiştir.
SFT parametrelerinden yalnızca FEV1 ve FVC değerleri tedavi periyotları arasında anlamlı farklılık göstermiştir. Mutlak FEV1değeri F (1.83
± 0.74) ve F + IPB tedavilerinden sonra (1.93 ± 0.79) bazal değerlere göre (1.68 ± 0.64) anlam- lı olarak artmıştır (p< 0.05). FEV1’deki tedavi periyotları sonrası artmalar yüzde olarak karşı- laştırıldığında, gerek bazal değerle gerekse teda- vi uygulamaları arasında anlamlı farklılık göster- memiştir.
Kombine tedavi yalnızca F veya IPB (1.79 ± 0.83) tedavileri ile karşılaştırıldığında FEV1 değerinde anlamlı artış sağlanmıştır (p< 0.05) (Şekil 1).
FVC değerleri dikkate alındığında mutlak değer- ler F (3.43 ± 1.09), IPB (3.44 ± 1.18), F + IPB (3.53 ± 1.11) tedavileri ile bazal değere göre (3.16 ± 0.94) anlamlı artma göstermiştir (p<
0.05) (Şekil 2).
Egzersiz parametrelerinden maksimum aerobik kapasitenin göstergesi olan VO2max (mL/kg/dak) F + IPB tedavilerinden sonra belirgin artma gös-
termekle beraber, aradaki fark anlamlı bulunma- mıştır (p> 0.05) (Şekil 3). Bunun dışındaki diğer maksimum egzersiz parametreleri de tedavi peri- yotları arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (p> 0.05).
Şekil 4 maksimum dakika ventilasyonunun (VEmax), tedavi protokolleri ile değişimini (p>
0.5), Şekil 5 ise hastaların maksimum egzersiz- de yaptıkları işin tedavi protokolleri ile değişimi- ni göstermektedir (p> 0.05).
Tedavi protokolleri sonunda elde edilen maksi- mum oksijen satürasyonu ve maksimum egzer- sizde ortaya çıkan oksijen satürasyonundaki yüzde düşmeler arasında anlamlı farklılık sap- tanmamıştır (p> 0.05).
TARTIŞMA
KOAH’da kısa etkili beta-2 agonist ilaçlarla an- tikolinerjik ilaçların bronkodilatör etkinliği ve ye- ri iyi bilinmekle beraber her iki ilacın egzersiz performansına etkisi tam olarak bilinmemekte- dir. Diğer yandan uzun etkili beta-2 agonistlerin reversibl hava yolu obstrüksiyonu olan KOAH’lı hastalarda gerek solunum fonksiyonlarına, ge- rekse egzersiz kapasitesine etkisi tam olarak bi- linmeyip bu ilaçların KOAH tedavisindeki yeri kesin olarak belli değildir. Bu çalışmanın amacı kısmi reversibl hava akımı sınırlanması olan KO- AH’lı hastalarda F ve IPB’nin ayrı ayrı ve birara- da kullanıldıklarında hava akımı sınırlanması ve egzersiz kapasitesi üzerine etkilerini karşılaştır- maktı.
Yapılan analizler sonucu günde 2 kez 24 µg F tek başına ve 4 kez 20 µg IPB ile birlikte verildiğin- de FEV1 değerinde anlamlı artma sağlamıştır.
FVC parametresi gözönüne alındığında ise F, IPB ve F + IPB tedavileri ile bazal değere göre an- lamlı düzelme sağlanmıştır. Her iki ilaç ayrı ayrı ve birlikte verildiğinde egzersiz parametrelerinde anlamlı bir değişiklik yapmamıştır.
Bu çalışmada formoterol için nispeten yüksek kabul edilebilecek bir doz olan günde 2 kez 24 µg’ın tercih edilmesinin nedeni yapılan çalışma- larda F’in bu dozda kullanımının gün içinde ra- hatlatıcı doz kısa etkili beta-2 agonist kullanımı- nı azalttığının ve günde 2 kez verilen 12 µg’a gö- re daha iyi bronkodilatasyon sağladığının öne sürülmesidir (4). Bunun aksine günde 2 kez 12
veya 24 µg verilen F’in bronkodilatör etkilerinin farklı olmadığını gösteren çalışmalar da bulun- maktadır (12).
Bu çalışmanın bir diğer dikkat çeken sonucu F’in tek başına verildiğinde en az IPB kadar etki- li olmasına karşın yaşlı KOAH’lı hastalarda IPB’nin neden olduğu ilacı bırakmayı gerektire- cek derecede yan etkilere neden olmamasıdır.
Diğer yandan kısa etkili beta-2 agonist tedavisi ile IPB’nin kombinasyonunun, ilaçların ayrı ayrı kullanımına göre daha iyi bronkodilatasyon sağ- ladığı bilinmektedir (11,13-15). Bu çalışmada kısa etkili beta-2 agonistlerle olduğu gibi uzun etkili beta-2 agonistlerin de IPB ile kombinasyo- nunun bronkodilatör etkiyi artırdığı görülmüş ancak bu artış istatistiksel olarak anlamlı bulun- Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri ile SFT ve egzersiz testi ortalama değerleri.
Cins (E/K) 13/4 RV/TLC 43.19 ± 9.89
Yaş 56.47 ± 10.02 PaO2 66.84 ± 10.63
Boy 165.06 ± 9.35 PaCO2 41.42 ± 5.83
Kilo 67.59 ± 11.41 VO2max 18.74 ± 6.14
FEV1 (%) 57.82 ± 19.46 VEmax 54.55 ± 18.87
FVC (%) 88.00 ± 20.28 WRmax 101.31 ± 41.85
DLCO (%) 67.07 ± 16.18 Nabızmax 140.38 ± 19.55
TLC (%) 101.06 ± 18.35 O2Satmax 90.07 ± 4.86
Şekil 1. Hastaların ortalama FEV1değerlerinin tedavi ile değişimi.
B F IPB F + IPB
Ort. FEV1L/dak 1.93
1.79 1.83
1.68 1.95
1.9 1.85 1.8 1.75 1.7 1.65 1.6 1.55
Şekil 2. Hastaların ortalama FVC değerlerinin tedavi ile değişimi.
B F IPB F + IPB
Ort. FVC L 3.53
3.44 3.43
3.16 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3 2.9
mamıştır. Mareta ve arkadaşları da salmeterol ve IPB’nin kombine kullanımını yalnızca salmeterol ile karşılaştırdıklarında kombinasyonun bir üs- tünlüğü olmadığı sonucuna ulaşmışlardır (16).
Diğer yandan Noord ve arkadaşlarının çalışma- sında, IPB ve salmeterol beraber verildiğinde sa- dece salmeterole göre daha iyi bronkodilatasyon sağladığı görülmüştür (17).
Şekil 3. Maksimum O2“uptake”nin (VO2max) tedavi ile değişimi.
B F IPB F + IPB
Ort.
VO2max 21.07
19.53 20.23
18.74 21.5
21 20.5 20 19.5 19 18.5 18 17.5
Şekil 4. Maksimum dakika ventilasyonunun (VEmax) tedavi ile değişimi.
B F IPB F + IPB
Ort. VEmax L/dak 61.72
57.5 57.86
54.55 64
62 60 58 56 54 52 50
Şekil 5. Maksimum egzersizde yapılan iş miktarının (WRmax) tedavi rejimleri ile değişimi.
B F IPB F + IPB
Ort. WRmax watt 103
102.93
101.44 101.31
103.5 103 102.5 102 101.5 101 100.5 100
Bu çalışmada her iki ilacın ayrı ayrı ve kombine kullanımları hastaların egzersiz parametrelerini etkilememiştir. Tedavi periyotları sonunda VO2-
max, VEmax, maksimum egzersiz nabız ve oksijen satürasyonu değerleri anlamlı farklılık gösterme- miştir.
IPB’nin egzersiz kapasitesi üzerine etkisini araştı- ran çalışmalarda İkeda ve arkadaşları 160 ve 240 µg IPB’nin hastaların maksimum aerobik kapasi- te ve iş yüklerini belirgin olarak arttırdığını göster- mişlerdir. Tek doz 40 ve 80 µg ise bu parametre- lerde önemli bir düzelme sağlamamıştır (18). An- cak bu araştırma doz cevap ilişkisini araştıran bir çalışma olduğu için bu dozlar hastaya bir defada verilmiş ve cevap 90 dakika sonra değerlendiril- miştir. 160 µg, önerilen dozun 4 katıdır. Bizim ça- lışmamızda ise IPB 6 saatte 40 µg olarak uygulan- mış ve hastaların testleri ilaç alımından 2 saat sonra yapılmıştır. Bu açıdan bakıldığında çalış- mamızda elde edilen sonuçlar bu çalışmanın so- nuçları ile uyumludur. Aynı ekibin yaptığı bir diğer çalışmada 160 µg IPB tedavisinin teofilinle kom- binasyonunun SFT ve egzersiz kapasitesinde da- ha iyi bir düzelme sağladığı gösterilmiştir (19).
Benzer şekilde daha önce yapılan çalışmalarda da rutin doz IPB’nin egzersiz kapasitesini etkile- mediği gösterilmiştir (19,21,22). Blosser ve arka- daşları ise 1 haftalık günde 4 kez 2 puff IPB ile 2 kez 2 puff albuterolün hastaların egzersiz kapasi- tesini etkilemediğini göstermişlerdir (23).
Astmalı hastalarda yapılan çalışmalarda uzun et- kili beta-2 agonist olan salmeterolün 42 ve 50 µg dozlarda hastaları 12 saat süre ile egzersiz indu- ced astmadan koruduğu gösterilmiştir (24,25).
KOAH’lı hastalarda yapılan bir çalışmada ise günde 2 kez alınan 50 µg salmeterolün gerek er- ken dönemde tek doz sonrası gerekse 4 haftalık tedavi sonunda egzersiz parametrelerinde an- lamlı bir değişiklik yapmadığı yalnızca hastalar- da minimal bir düzelme sağladığı gösterilmiştir (26).
Bizim çalışmamızda da formoterol tek başına ve IPB ile birlikte kullanıldığında hastaların maksi- mum oksijen “uptake”lerinde bazal değerlere ve yalnızca IPB ile alınan sonuçlara göre daha yük- sek değerler elde edilmekle beraber sonuçlar is- tatistiksel olarak anlamlı çıkmamıştır.
Sonuç olarak bu çalışmada parsiyel reversibl hava akımı sınırlanması olan KOAH’lı hastalarda bir hafta süre ile uygulanan F, IPB ve kombine tedavi ile hastaların egzersiz performansında an- lamlı bir değişiklik olmamasına rağmen hasta- larda belirgin bir bronkodilatasyon sağlanmış, F ve IPB’nin birlikte verilmesi yalnızca formoterole göre daha fazla bronkodilatasyon sağlamıştır.
Bu sonuçlar KOAH’lı hastalarda uzun etkili beta- 2 agonistlerin de kısa etkililer gibi IPB ile kombi- ne edildiğinde hastalarda daha iyi bronkodilatas- yon sağlayabileceğini düşündürmüştür.
KAYNAKLAR
1. Britton M. Salmeterol and salbutamol: Large multicentre studies. Eur Respir Rev 1991; 4: 228-92.
2. Faurschou P. Chronic dose ranging studies with salme- terol. Eur Respir Rev 1991; 4: 282-7.
3. Pauwels RA, Löfdal CG, Postma DS, et al. FACET interna- tional study group. Effect of inhaled formoterol and bu- desonide on exacerbation of asthma. N Eng J Med 1997;
337: 1405-11.
4. Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, et al. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obst- ructive pulmonary disease: A dose response study. Res- piratory Med 1995; 89: 357-62.
5. Ramirez-Venegas A, Ward J, Lentine T, Mahler DA. Sal- meterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with COPD.
6. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmo- nary disease (COPD). Eur Respir J 1997; 10: 815-21.
7. Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular sal- meterol on lung function and exercise capacity in pati- ents with chronic obstructive lung disease. Thorax 1996;
51: 689-93.
8. Celik G, Kayacan O, Beder S, Durmaz G. Formoterol and salmeterol in partially reversible chronic obstructive pul- monary disease: A crossover, placebo controlled compa- rison of onset and duration of action. Respiration 1999;
66: 434-9.
9. Gross NJ, Skorodin MS. Anticholinerjic, antimuscarinic bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 856-70.
10. Anthonisen NR. Anticholinergics in obstructive lung di- sease. Eur Respir Rev 1995; 5: 347-9.
11. In chronic obstructive pulmonary disease, a combinati- on of ipratropium and albuterol is more effective than eit- her agent alone. An 86 days multicentre trial. Chest 1994; 105: 1411-9.
12. Thomson NC, Angus R, Quebe-Fehling E, Brambilla R.
Efficacy and tolerability of formoterol in elderly patients
with reversible obstructive airways disease. Respiratory Med 1998; 92: 562-7.
13. Le Doux EJ, Morris JF, Temple WP, Duncon C. Standard and double dose ipratropium bromide and combined ip- ratropium bromide and inhaled metaproterenol in COPD. Chest 1989; 95: 1013-6.
14. Imhof E, Elsasser S, Karrer W, et al. Comparison of bronc- hodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung di- sease. Respiration 1993; 60: 84-8.
15. Rennard SI. Combination bronchodilator therapy in COPD. Chest 1995; 107: 171-5.
16. Matera MG, Caputi M, Cazzola M. A combination with clinical recommended dosages of salmeterol and ipratro- pium is not more effective than salmeterol alone in pati- ents with chronic obstructive pulmonary disease. Respi- ratory Med 1996; 90: 497-9.
17. Noord JA, Munck DRAJ, Bantje Th A, et al. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respiratory J 2000; 15: 878-85.
18. Ikeda A, Nishimura K, Kayama H, et al. Dose response study of ipratropium bromide aerosol on maximum exer- cise peformance in stable patients with COPD. Thorax 1996; 51: 48-53.
19. Tsukino M, Nishimura K, Ikeda A, et al. Effects of the- ophylline and ipratropium bromide on exercise perfor- mance in patients with stable chronic obstructive pul- monary disease. Thorax 1998; 53: 269-73.
20. Leitch AG, Hopkin JM, Ellis DA, et al. The effect of aere- sol ipratropium bromide and salbutamol on exercise to- lerance in chronic bronchitis. Thorax 1978; 33: 711-3.
21. Tobin MJ, Hughes JA, Hutchison DCG. Effects of ipratro- pium bromide and fenoterol aerosols on exercise toleran- ce. Eur J Respir Dis 1984; 65: 441-6.
22. Brown SE, Prager RS, Shinto RA, et al. Cardiopulmo- nary responses to exercise in chronic airflow obstructi- on: Effects of inhaled atropine sulphate. Chest 1986; 89:
7-11.
23. Blosser SA, Maxwell SL, Reeves-Hoche MK, et al. Is an anticholinergic agent superior to a beta-2 agonist in imp- roving dyspnea and exercise limitation in COPD. Chest 1995; 108: 730-5.
24. Newnham DM, Ingram CG, Earnshaw J, et al. Salmete- rol provides prolonged protection against exercise-indu- ced bronchoconstriction in a majority of subjects with mild, stable asthma. Respiratory Med 1993; 87: 439-44.
25. Kemp JP, Dockhorn RJ, Busse WW, et al. Prolonged ef- fect of inhaled salmeterol against exercise-induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 1994: 1612-5.
26. Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular sal- meterol on lung function and exercise capacity in pati- ents with chronic obstructive airways disease. Thorax 1996; 51: 689-93.
Yazışma Adresi:
Dr. Gül GÜRSEL
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Beşevler, ANKARA
