HASTANE KÖKENLİ STAPHYLOCOCCUS AUREUS İZOLATLARINDA MLS
B, FUSİDİK ASİT VE DİĞER ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ*
Görkem YAMAN*, Aytekin ÇIKMAN*, Mustafa BERKTAŞ*, Mehmet PARLAK*, Hüseyin GÜDÜCÜOĞLU*, Mustafa Kasım KARAHOCAGİL**
*Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, VAN
** Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, VAN ÖZET
Çalışmada, hastane infeksiyonlarından izole edilen 100 Staphylococcus aureus suşunda makrolid-linkozamid- streptogramin B (MLSB) direnci ile fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç oranlarının saptanması amaçlanmıştır.
Konvansiyonel yöntemlerle tanımlanan ve CDC kriterlerine göre hastane kökenli olduğu kabul edilen 50 metisilin dirençli S.aureus (MRSA) ve 50 metisilin duyarlı S.aureus (MSSA) suşunun D-zon yöntemi ile MLSB direnci, Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile fusidik asit, penisilin, eritromisin, klindamisin, gentamisin, tobramisin, tetrasiklin, rifampisin, siprofloksasin, trimetoprim-sulfametoksazol, vankomisin ve teikoplanine karşı antibiyotik dirençleri araştırılmıştır.
Çalışma sonucunda tüm S.aureus suşları için yapısal MLSB (cMLSB) direnci % 9, indüklenebilir MLSB (iMLSB) diren- ci % 22 olarak tespit edilmiştir. MRSA suşlarında cMLSB ve iMLSB direnci % 12 ve % 42 olarak saptanırken, MSSA suşla- rında bu oranlar sırasıyla % 6 ve % 2 olarak bulunmuştur. Antibiyotik duyarlılık testi sonucunda fusidik asid direnci MSSA’larda % 4, MRSA’larda % 6 oranında bulunurken, MSSA ve MRSA suşlarında vankomisin ve teikoplanine direnç görülmemiştir. Diğer antibiyotiklerden MSSA ve MRSA için sırasıyla penisiline % 84 - 100, eritromisine % 20 - 70, tetra- sikline % 10 - 90, rifampisine % 10 - 88, siprofloksasine % 6 - 88, klindamisine % 6 - 12, trimetoprim-sulfametoksazole % 6 - 6, gentamisine % 4 - 62, tobramisine % 2 - 26 oranlarında direnç saptanmıştır.
Çalışmada S.aureus suşlarının hepsinin vankomisin ve teikoplanine duyarlı olduğu, ancak metisilin direnci ile birlikte diğer antibiyotiklere karşı da direnç gelişiminde artış olduğu gözlenmiştir. Özellikle MRSA suşlarında yüksek iMLSB direnç oranlarının görülmesi, tedavi başarısızlıklarının önlenebilmesi amacıyla, eritromisin direnci görüldüğünde MLSB direncinin araştırılmasını gerektirmektedir. Ayrıca S. aureus suşlarının fusidik aside yüksek oranlarda duyarlı olması, fusidik asidin bazı durumlarda alternatif olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Anahtar sözcükler: fusidik asit, MLSB, nozokomiyal infeksiyonlar, Staphylococcus aureus SUMMARY
The MLSB, Fusidic Acid and Various Antibiotic Resistance Rates of Nosocomial Staphylococcus aureus Isolates The purpose of this study was to detect the macrolid-lincosamide-streptogramin B (MLSB) and fusidic acid as well as various other antibiotic resistance rates of a total of 100 Staphylococcus aureus strains isolated from nosocomial infections.
50 methicillin resistant S.aureus (MRSA) and 50 methicillin susceptible S.aureus (MSSA) strains, which were iden- tified with conventional methods and agreed to be nosocomial according to CDC criteria, were investigated for MLSB resistan- ce by D-zone method and tested for antimicrobial resistance for fusidic acid, penicillin, erythromycin, clindamycin, gentami- cin, tobramycin, tetracycline, rifampicin, ciprofloxacin, trimethoprim-sulphamethoxazole, vancomycin and teicoplanin by Kirby-Bauer disk diffusion method.
As a result of our study, among all of the tested S.aureus strains, the constitutive (cMLSB) and inducible (iMLSB) MLSB resistance rates were detected as 9 % and 22 %, respectively. In MRSA strains the cMLSB and iMLSB resistance rates were detected as 12 % and 42 %; and in MSSA strains the rates were 6 % and 4 %. None of MSSA or MRSA strains was resistant to vancomycin or teicoplanin. The resistance rates of MSSA and MRSA strains for various antibiotics were as follows;
84 %-100 % for penicillin, 20 %-70 % for erythromycin, 10 %-90 % for tetracycline, 10 %-88 % for rifampin, 6 %-88 % for ciprofloxacin, 6 %-12 % for clindamycin, 6 %-6 % for trimethoprim-sulphamethoxazole, 4 %-62 % for gentamicin and 2
%-26 % for tobramycin.
In this study, the resistance rates were detected to increase for various antibiotics along with methicillin resistance. The high iMLSB resistance rates particularly seen in MRSA strains require the need to investigate MLSB resistance when there is resistance to erythromycin. The high susceptibility rates for fusidic acid, make it possible for this antibiotic to be an alternati- ve treatment option in some cases.
Keywords: fusidic acid, MLSB, nosocomial infections, Staphylococcus aureus
İletişim adresi: Görkem Yaman. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, VAN GSM: (0532) 731 27 57
e-posta: gyaman@hotmail.com
Alındığı tarih: 08.06.2010, revizyon kabulü: 03.08.2010
*Gülhane Mikrobiyoloji Günleri: Antimikrobik Kemoterapi, Laboratuvar Uygulamaları ve Yenilikler’de sunulmuştur. Poster No.60 (20-22 Nisan 2010, İstanbul)
GİRİŞ
Staphylococcus aureus hastane ve toplum kaynaklı ciddi infeksiyonların önemli bir nede- nidir. Deri ve yumuşak doku infeksiyonları, bakteriyemi, endokardit, menenjit, perikardit, pulmoner infeksiyonlar, osteomiyelit/septik artrit, piyomiyozitin en önemli etkenlerinden- dir. S.aureus ayrıca antimikrobiyal ajanlara karşı geliştirdiği direnç mekanizmalarıyla önem kazanmıştır(14,18).
Penisilinin tedaviye girdiği 1945 yılından itibaren S.aureus suşlarında beta-laktamaza bağlı penisilin direnci hızla artmıştır. 1960 yılında penisilinaza dayanıklı semisentetik bir penisilin olan metisilinin kullanıma girmesiyle birlikte bir yıl içinde metisiline dirençli S.aureus (MRSA) suşları Avrupa’da saptanmaya başlanmıştır. İlk
“epidemik MRSA” suşu 1980’de İngiltere’de tanımlanmış ve ardından farklı coğrafik bölge- lerden de dirençli suşlar bildirilmeye başlanmış- tır. Günümüzde MRSA tüm dünyada hastane infeksiyonu etkenleri arasında önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır(16).
S.aureus suşlarında sık kullanılan antibiyo- tiklere karşı görülen yüksek direnç oranları, yeni antibiyotiklerin araştırılma ihtiyacını orta- ya çıkarmıştır. Makrolid ve streptograminler bu alternatif tedavi seçenekleri arasında yer alan antibiyotiklerdir. Makrolid-linkozamid-strep- togramin B (MLSB) grubu antibiyotikler, farklı kimyasal yapılara sahip olmakla birlikte benzer etki mekanizmasıyla etki gösterirler. Bu nedenle MLSB antibiyotiklerden birine karşı dirence neden olan genler, grubun diğer üyelerine de çapraz direnç gelişmesine neden olabilmektedir.
MLSB grubu antibiyotiklere direnç fenotipik ola- rak indüklenebilir veya yapısal direnç şeklinde ortaya çıkabilmektedir. Eritromisine direncin efluks nedeniyle geliştiği durumlarda eritromi- sine dirençli olan suş klindamisine duyarlı sap- tanırken, makrolid direncinin ribozomal meti- lasyondan kaynaklandığı durumlarda ise klin- damisine duyarlı (indüklenebilir direnç) veya klindamisine dirençli (yapısal direnç) olabil- mektedir(7,17).
Metisiline dirençli S.aureus infeksiyonla- rında ana tedavi seçeneği glikopeptidlerdir.
Halen ülkemizde kullanımda olan iki glikopep-
titten vankomisin 1956, teikoplanin 1988 yılında kullanıma girmiştir. S.aureus bu iki glikopeptide uzun süre direnç geliştirememiş fakat 1997 yılın- da glikopeptidlere orta düzey dirençli ve 2002 yılında dirençli S.aureus kökenleri tanımlan- mıştır(15). Bu nedenle özellikle metisiline dirençli suşlarla gelişen orta-hafif şiddetteki stafilokok infeksiyonlarının tedavisinde oral olarak kulla- nılabilme özelliği, fusidik asidi önemli kılmakta- dır.
Fusidik asid, S.aureus infeksiyonlarının tedavisinde 40 yıldır kullanılan, Fusidium cocci- neum derivesi olan dar spektrumlu bir antibiyo- tiktir. Fusidik asit, bakteri protein sentezini inhibe ederek antibakteriyel aktivite gösterir.
Özellikle metisiline dirençli stafilokoklar başta olmak üzere birçok Gram pozitif aerobik ve ana- erobik bakterilere karşı etkilidir(3). Stafilokokal infeksiyonların sistemik tedavisi, MRSA infeksi- yonu ve kolonizasyonunun sistemik tedavisi, deri infeksiyonları ile atopik dermatitlerin topi- kal tedavisi fusidik asidin temel endikasyon- larıdır(9). Yapılan çalışmalar, diğer antibiyotiklere direnç nedeniyle tedavide zorluk yaşanan başta nozokomiyal infeksiyonlar olmak üzere tüm S.aureus infeksiyonlarının tedavisinde fusidik asit preparatlarının iyi bir alternatif olabileceği- ni göstermektedir(2,6).
Çalışmada, bölgemizdeki nozokomiyal infeksiyon etkeni MRSA ve MSSA’ların MLSB, fusidik asit ile çeşitli antibiyotiklere direnç oran- larının belirlenmesi ve bu suşların neden olduğu infeksiyonların tedavisinde fusidik asidin alter- natif olup olmayacağının in-vitro araştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Laboratuvarı’na gönderilen ve nozokomiyal infeksiyon etkeni olarak kabul edi- len 50 MRSA ve 50 MSSA olmak üzere toplam 100 S.aureus suşu çalışmaya alınmıştır.
Gönderilen örnekler % 5 Columbia agar besiye- rine ekilerek 37°C’de 18-24 saat inkübe edilmiş- tir. Tüm suşlara Gram boyama, katalaz ve koa- gülaz testleri uygulanmıştır. Konvansiyonel yöntemlerle S.aureus olarak tanımlanan suşlara
Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile fusidik asit ve diğer antistafilokokal antibiyotikler ile duyarlılık testi uygulanmıştır. Metisilin direnci 1 μg’lık oksasilin diski ile Mueller-Hinton agarda 35°C’de 24 saat inkübasyon ile araştırılmıştır.
Oksasilin inhibisyon zon çapı >13 mm olan suş- lar duyarlı, <10 mm olan suşlar dirençli olarak değerlendirilmiştir. Suşların identifikasyon ve antibiyotik duyarlılık testlerinde BD Phoenix otomatize mikrobiyoloji sisteminden (Becton Dickinson, U.S.A.) de yararlanılmıştır.
S.aureus suşlarının Kirby-Bauer disk difüz- yon yöntemi ile fusidik asit, penisilin, eritromi- sin, klindamisin, gentamisin, tobramisin, tetra- siklin, rifampisin, siprofloksasin, trimetoprim- sulfametoksazol, vankomisin ve teikoplanine duyarlılıkları incelenmiştir. Direkt olarak kolo- niden alınan suşlar, 0.5 McFarland bulanıklığına ayarlandıktan sonra Mueller-Hinton agara eküvyonla yayılmıştır. Diskler yerleştirildikten sonra besiyerleri 37°C’de 18-24 saat inkübe edil- miştir. Oluşan inhibisyon zonları ölçülerek kay- dedilmiştir. Fusidik asid değerlendirmesi Fransa Mikrobiyoloji ve Antibiyogram komite- sinin önerdiği standartlara uygun olarak >22 mm zon çapı duyarlı, 15-21 mm zon çapı orta duyarlı ve <15 mm zon çapı ise dirençli olarak kabul edilmiştir(5). Diğer antibiyotiklerin değer- lendirilmesinde ise CLSI kriterleri kullanıl- mıştır(4).
MLSB direnç fenotipleri, eritromisin (15 μg) ve klindamisin (2 μg) kullanılarak D-zon disk yaklaştırma yöntemi ile araştırılmıştır.
İnkübasyon sonrası klindamisin diskinin eritro- misin diskine bakan kenarındaki zonda bir küntleşme ile D-zonu olarak tanımlanan bölge- nin oluşması indüklenebilir MLSB (iMLSB) direncini gösterirken, eritromisin ve klindamisi- nin her ikisine de direnç tespit edilmesi yapısal (konstitütif) MLSB (cMLSB) direnci olarak değerlendirilmiştir(4,5).
Çalışmada kontrol suşu olarak S.aureus ATCC 29213 kullanılmıştır.
BULGULAR
Çalışmaya alınan 50 MRSA ve 50 MSSA
olmak üzere toplam 100 S.aureus suşunun izole edildiği örneklerin dağılımı Tablo 1’de verilmiş- tir.
Çalışma sonucunda MRSA suşlarında penisiline % 100, tetrasikline % 90, rifampisin ve siprofloksasine % 88, gentamisine % 62, tob- ramisine % 26, trimetoprim-sulfametoksazol ve fusidik aside % 6 oranlarında direnç saptanır- ken; MSSA suşlarında penisiline % 84, tetrasik- lin ve rifampisine % 10, siprofloksasin ve trimetoprim-sulfametoksazole % 6, gentamisin ve fusidik aside % 4, tobramisine % 2 oranların- da direnç saptanmıştır.
MRSA ve MSSA suşlarının tamamı vanko- misin ve teikoplanine duyarlı bulunmuştur.
Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile elde edi- len antibiyotik duyarlılıkları, BD Phoenix oto- matize mikrobiyoloji sistemi ile karşılaştırılmış ve sonuçlar birbiri ile uyumlu bulunmuştur.
Çalışmaya alınan S.aureus suşlarının başta fusi- dik asit olmak üzere test edilen 12 antibiyotiğe karşı direnç oranları Tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 1. S.aureus suşlarının izole edildiği örneklerin dağılımı.
Örnek Yara materyali Trakea Apseİdrar KanBOS Balgam Plevral sıvı Kateter Toplam
MRSA 11 30 1 2 2 2 1 1 0 50
MSSA 32 4 6 3 1 0 2 1 1 50
Tablo 2. S.aureus suşlarının fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç oranları.
Fusidik asit Penisilin Tetrasiklin Rifampisin Siprofloksasin Eritromisin Gentamisin Tobramisin Klindamisin SXT*Vankomisin Teikoplanin
*SXT: Trimetoprim-sulfametoksazol.
n (% direnç)MRSA
3 (6) 50 (100) 45 (90) 44 (88) 44 (88) 35 (70) 31 (62) 13 (26) 6 (12) 3 (6)
00
n (% direnç)MSSA
2 (4) 42 (84) 5 (10) 5 (10) 3 (6) 10 (20) 2 (4) 1 (2) 3 (6) 3 (6)
00
Duyarlılık testi yapılan MRSA suşlarının 6’sında (% 12) klindamisine, 35’inde (% 70) erit- romisine direnç bulunurken, MSSA suşlarının 3’ünde (% 6) klindamisine, 10’unda (% 20) erit- romisine karşı direnç saptanmıştır. Buna göre MRSA suşlarının % 12’sinde cMLSB, % 42’sinde ise iMLSB direnci saptanırken, MSSA suşlarında bu oranlar sırasıyla % 6 ve % 2 olarak bulun- muştur. Test edilen S.aureus suşlarında saptanan direnç fenotipleri Tablo 3’de gösterilmiştir.
Ayrıca cMLSB direnci bulunan 6 MRSA suşunun birinde fusidik asit direnci de olduğu tespit edilmiştir.
TARTIŞMA
Fusidik asid, antimikrobiyal etkisini ribo- zom elongasyon faktör G-GTP inorganik fosfat kompleksini stabilize ederek göstermektedir.
Sonuçta GTP hidrolizi inhibe edilmekte ve poli- peptid zincirin uzaması engellenmektedir. Bu spesifik etki mekanizması sayesinde diğer anti- biyotik grupları ile çapraz direnç gelişme olasılı- ğının çok düşük olduğu bildirilmektedir(12).
Gerek metisiline dirençli, gerekse metisili- ne duyarlı olan S.aureus suşlarında in-vitro fusi- dik asid duyarlılığı yüksektir. Bu nedenle özel- likle metisiline dirençli suşlarla gelişen orta-hafif şiddetteki stafilokok infeksiyonlarının tedavi- sinde oral kullanılabilme özelliği, fusidik asidi önemli kılmaktadır.
Ülkemizde bugüne kadar stafilokokların fusidik asid direnci ile ilgili birçok araştırma yapılmıştır. Baysal ve ark.(3) 144 MSSA ve 71 MRSA ile yaptıkları bir çalışmada 4 MSSA (% 3) ve 8 MRSA (% 11) suşunda fusidik asit direnci bildirmişlerdir. Altun ve ark.(1) çok merkezli
yürüttükleri bir çalışmada toplam 202 MRSA suşunun % 3’ünde fusidik asit direnci saptanır- ken, toplam 120 MSSA suşunun hiçbirinde fusi- dik aside karşı direnç saptanmamıştır. Şengöz ve ark.(16) 79 MSSA ve 45 MRSA ile yaptıkları çalışmada 1 MSSA (% 1) ve 4 MRSA (% 9) suşun- da fusidik asit direnci tespit edilmiştir. Keşli ve ark.(11) toplam 29 MRSA ve 17 MSSA suşu ile yaptıkları çalışmada 2 MRSA (% 7) ve 1 MSSA (% 6) suşunda fusidik asit direncine rastlanmış- tır. Diğer benzer çalışmalarda fusidik asit diren- ci MRSA’larda % 1.6 ile % 13.6 arasında değişir- ken, MSSA’lar için % 0 - % 7.6 arasında değişen oranlar bildirilmiştir(8,12). Yapılan çalışmalarda in-vitro şartlarda fusidik asit duyarlılığı genelde yüksek oranlarda tespit edilmektedir.
Bölgemizde de nozokomiyal infeksiyon etkeni S.aureus izolatlarının fusidik asid duyarlılığı MRSA’larda % 94, MSSA’larda % 96 olarak bulunmuştur.
Stafilokoklarda cMLSB varlığında tüm makrolidlere, linkozamidlere ve streptogramin B’ye direnç söz konusu iken streptogramin A’ya direnç gelişimi yoktur. iMLSB fenotipinde olan suşlar ise tüm makrolidlere, linkozamidlere ve streptogramin B’ye dirençli olarak bildirilmeli- dir. MS tipi direnç mekanizmasında sadece makrolidlere karşı direnç söz konusudur(17).
Patel ve ark.(13) 402 S.aureus suşu ile yapı- lan bir çalışmada iMLSB direncini suşların tümünde % 52; MRSA’larda % 50, MSSA’da
% 60 olarak vermişlerdir. Fokas ve ark.(10) tara- fından 2002-2004 yılları arasında yapılan bir çalışmada MRSA’larda cMLSB direnci % 47, iMLSB direnci % 15, MSSA’larda ise bu oranlar sırasıyla % 13 ve % 20 olarak bulunmuştur.
Ülkemizde yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Çetin ve ark.(8)’nın çalış-
Tablo 3. S.aureus suşlarının direnç fenotipleri.
iMLSB
cMLSB MS* Duyarlı
Toplam
*MS: Eritromisine dirençli, klindamisine duyarlı olup indüklenebilir direnç göstermeyen suşlar.
Eritromisin RR RS
Klindamisin RS SS
D zon D(+)- D(-)-
S.aureus 22 9 14 55 100
MRSA 21 6 8 15 50
MSSA 1 3 6 40 50
masında MRSA’larda cMLSB % 23.7, iMLSB
% 25.4; MSSA’larda ise aynı sırayla % 2.0 ve % 8.9 oranında fenotipik direnç saptanmıştır. Uyanık ve ark.(17)’nın 2008 yılında Erzurum’da 57’si MRSA, 50’si MSSA olan 107 S.aureus suşu ile yaptıkları çalışmada MRSA suşlarının % 21’inde cMLSB direnci, % 30’unda ise iMLSB direnci sap- tanırken, MSSA suşlarında bu oranlar sırasıyla
% 0 ve % 4 olarak bulunmuştur.
Metisilin direnci yanında cMLSB direnci olduğu durumlarda fusidik aside direnç oranla- rı da beklenenden daha yüksek olabilmek- tedir(7). Çalışmamızda MRSA suşlarında cMLSB direnci 6 suşta tespit edilirken bu suşların birin- de (% 17) fusidik asid direnci de tespit edilmiş- tir.
Sonuç olarak, hastane infeksiyonlarının ve uygunsuz antibiyotik kullanımının artması, çoğul dirençli bakteri kaynaklı infeksiyonların artmasına neden olmaktadır. Bu açıdan indükle- nebilir MLSB direncinin özellikle MRSA grubun- da % 42 oranında saptanması önemli bir göster- ge olarak dikkat çekmektedir. Diğer yandan MRSA ve MSSA infeksiyonlarının tedavisinde 40 yıldır kullanımda olmasına rağmen düşük direnç oranları nedeniyle fusidik asit iyi bir seçenek olarak gözükmektedir. Fusidik asit, nozokomiyal kaynaklı MRSA ve MSSA infeksi- yonlarındaki etkinliğinin yüksek olması nede- niyle, MLSB direnci saptanan suşlar da dahil olmak üzere özellikle komplike olmayan hafif ve orta şiddetteki infeksiyonların tedavisinde tercih edilebilir.
KAYNAKLAR
1. Altun B, Kocagöz S, Hasçelik G, Uzun Ö, Akova M, Ünal S: Çeşitli hastanelerde izole edilen stafilo- kok suşlarının fusidik asit ve sık kullanılan diğer antibiyotiklere duyarlılıkları, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2000;33(1):8-11.
2. Batı Kutlu S: Çeşitli klinik materyallerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarında metisil- lin direnci ve E-test ile vankomisin MİC değerleri- nin araştırılması, Sağlık Bakanlığı, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Uzmanlık Tezi, İstanbul (2006).
3. Baysal B, Tuncer İ, Erayman B, Arslan U: Klinik
örneklerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarının fusidik asit ve bazı antibiyotiklere duyarlılıkları, İnfeksiyon Derg 2003;17(1):27-30.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Çeviri ed. D Gür): Antimikrobik Duyarlılık Testleri için Uygulama Standartları, Onaltıncı Bilgi Eki, M100-S16, Bilimsel Tıp Kitabevi, Ankara (2009).
5. Comite de L’Antibiogramme de la Socit Française de Microbiologie: Communique 1996: Path Biol 1996;44:1.
6. Çelen MK, Ayaz C, Özmen E, Geyik MF, Hoşoğlu S: Klinik örneklerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarında fusidik asit direnci, Klimik Derg 2005;18(3):114-6.
7. Çetin ES, Güneş H, Aynalı A, Kaya S, Arıdoğan BC, Demirci M: Makrolid-linkozamid-strepto- gramin B direnci gözlenen klinik stafilokok izolat- larında fusidik asidin in-vitro aktivitesinin değer- lendirilmesi, ANKEM Derg 2008;22(2):59-63.
8. Çetin ES, Güneş H, Kaya S, Arıdoğan BC, Demirci M: Macrolide-lincosamide-streptogramin B resis- tance phenotypes in clinical staphylococcal isola- tes, Int J Antimicrob Agents 2008;31(4):364-8.
9. Dobie D, Gray J: Fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus, Arch Dis Child 2004;
89(1):74-7.
10. Fokas S, Fokas S, Tsironi M, Kalkani M, Dionyso- Pouloy M: Prevalence of inducible clindamycin resistance in macrolide-resistant Staphylococcus spp., Clin Microbiol Infect 2005;11(4):337-40.
11. Keşli R, Cander S, Çelebi S: Stafilokok suşlarında fusidik asit direnci, Kocatepe Tıp Derg 2005;5(1):31-6.
12. Öztürk F, Öngüt G, Demirbakan H ve ark: Çeşitli klinik örneklerden izole edilen metisiline dirençli Staphylococcus aureus suşlarında fusidik asit duyarlılığının sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile araştırılması, ANKEM Derg 2005;19(3):135-8.
13. Patel M, Waites KB, Moser SA, Cloud GA, Hoesley CJ: Prevalence of inducible clindamycin resistance among community and hospital-associated Staphylococcus aureus isolates, J Clin Microbiol 2006;44(7):2481-4.
14. Randrianirina F, Soares JL, Ratsima E et al: In vitro activities of 18 antimicrobial agents against Staphylococcus aureus isolates from the Institute Pasteur of Madagascar, Ann Clin Microbiol Antimicrob 2007;6:5.
15. Sipahi OR, Pullukçu H, Aydemir Ş ve ark:
Mikrobiyolojik kanıtlı hastane kökenli Staphylococcus aureus bakteremilerde direnç paternleri: 2001-2005 yıllarının değerlendirilmesi,
ANKEM Derg 2007;21(1):1-4.
16. Şengöz G, Yıldırım F, Kart KY, Şengöz A, Nazlıcan Ö: Stafilokok suşlarının fusidik asit ve çeşitli anti- biyotiklere direnci, ANKEM Derg 2004;18(2):
105-8.
17. Uyanık MH, Yazgı H, Bilici D, Özden K, Karakoç E: Hastane kökenli Staphylococcus aureus türle-
rinde makrolid-linkozamid-streptogramin B araş- tırılması, ANKEM Derg 2009;23(2):66-70.
18. Winn WR, Allen S, Janda W, Koneman E, Procop G, Schreckenberger P, Woods G: Koneman’s Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, 6.
baskı, s. 624-74, Lippincott, Philadelphia PA (2006).
