11. FARMASÖTİK İŞLEMLER SONUCU

FABAD, Farm. Bil. Der.

17, 191-202, 1992.

FABAD J. Pharm. Sci.

17, 191-202, 1992.

POLİMORFİZMİN FARMASÖTİK ÖNEMİ

11. FARMASÖTİK İŞLEMLER SONUCU

POLİMORFİK DEGİŞİKLİKLER

Orhan Y ALÇINDAG ^(*)

Özet: Bu yaıtda ögütme, kompresyon, püskürtme ile kurutma gibi farmasötik imalat işlemleri sonucu ilaç etken maddelerinde ortaya çıkan polimoıfik degişikliklerden bahsedilmiştir.

PHARMACEUTICAL

IMPORTANCE OF POLYMORPHISM U. POLYMORPHIC MODIFICATION BY

PHARMACEUTICAL OPERATIONS

Summary: Polynwrplıic modifications of drug substances by pharmaceutical operations such as grinding, conıpression and spray drying have been mentioned in

tlıis paper.

Ke ywords Polymorplıism, Polynıorplıs, Modification

Başvuru Tarihi: 1.8.1991 Kabul Tarihi 28.5.1992

(*) P.K. 134, Kızıltoprak, 81032 - lSTANBUL.

192 YALÇINDAG

GİRİŞ (3), feııilbutazon (4, 5), sulfatiazol (6, 7), llaç imalatında uygulanan mekanik sulfametoksidiazin (8), tolubuterol HCl

işlemlerin, ilaçları kimyasal olarak boz- (9, 10), fenobarbital (il) ve asetoheksa- masa da, polimorfık olarak bozabilecek:le- mit (12) üzerinde çalışmalar yapılmıştır.

ri ve tesirlerini azaltabilecekleri son za- Üç modifıkasyonu mevcut olan ve tica- manda dikkati çekmektedir. Bu konu ile rette 11. modifikasyonu bulunan sülfani- ilgili modifikasyon değişiklikleri imalatta lamid üzerinde yapılao çalışmada, modifi-

öğütme, kompresyon ve püskürterek ku- kasyon 1 bilyalı kolloid değirmende öğü-

rutma işlemleri sonucu ortaya çıkmak- tiİimüş ve öğütülen sülfanilamit uygun

tadır. sürelerde alınıp, X-ışını difraktometrisi ile

1. Öğütme Sırasında Modifi- incelenmiştir (Şekil la, lb). Sulfanilamit modifikasyon !'in öğütülmesi işleminde,

kas yon 2. saatte modifıkasyon II'ye ait piklerin or- Öğütm_e sırasında ortaya çıkan far- taya çıkmaya başladığı ve 20 saat sonra masötik polimorfizm konusunda hemen hemen tamamen modifikasyon sülfanilamit (1), ınethisazon(2), barbital II'ye dönüştüğü görülmüştür(!).

- .,

,. _{ii ,, :: ,i}

i

' '

"

.. 1 11

j,,ıı.ııl

d 1 ı ı.

J,ıı.ıı! ^'

"

1

1 • 1

l ı .1,,1111. 1 1 )', ~:; ;; <

"

a-di )C~/ınp /...ın. "~K\'/::;..-.~,

Şekil la. Çeşitli Sürelerde Öğütülen Sülfanilaınit Modifikasyon l'in, Modifikasyon !!'ye Dönüşümü (!)

Öğütme Süreleri a: 2 saat b: 8 Saat c: 12 saat' d: 20 saat

o>

.

'

'

'

!! i1

"

1 i

1 1 ıi ⁱ

1 ¹ !

' ıl

^!

d

: !

Q-~

1

IO'Lm~/mi~. '.

'.

30 ~:\'/ :12.,,A

i:

"

" "

^_,,

·- ^-

Şekil lb. Sülfanilaınit Modifikasyonlarının X~Işını Difraktograınları (1) a: Modifikasyon I b: Modifikasyon il c: Modifikasyon III

Taze hazırlanmış methisazon ise,

düşük yoğunluklu, akıcılığı ve

çözünürlüğü az, absorpsiyonu zayıf bir maddedir (13). Taze öğütüldüğü zaman 10 misli çözünme hızı kazandığı ve biyoya-

rarlılığı arttığı için bir çok farmasötik formülde, taze öğütülmüş materyel halin- de kullanılır. Methisazonun öğütülmesi

sonucu ortaya çıkan kristal modifıkasyo­

nu Koh Chye Lee ve ark. (2) tarafından X-

ışını difraktometresi ile incelenmiştir (Şekil 2). (Bu taze öğütülmüş ınateryel,

beklemekle yeniden orijinal kristallere

dönüşme eğilimindedir.) Bu sonuçlara göre, methisazon'un, öğütme sırasında bir kristal değişikliğine uğradığı ve sabit ol- mayan bir polimorf şekil oıtaya çıktığı anlaşılmaktadrr.

~---~

~---·

Kırınım Açısı

Şekil 2. Methisazon Modifikasyon-

larının X-Işını Difraktogramları

(2) Öğütülmemiş - - - Mikronize -.-.- Öğütülmüş

H. Kala ve ark. ise öğütme işlemi ile karbamazepinin modifikasyon değişiklik­

lerini incelemişlerdir(l4). Karbamazepi- nin üç modifikasyonundan modifikasyon

!, gerek vibratör, gerekse bilyalı değirmende muhtelif sürelerde öğütülmüş

ve modifikasyon III'e dönüştüğü termoa- naliz, IR spektroskopisi ve X-ışını difrak- tometrisi ile gösterilmiştir (Şekil 3a).

Modifikasyon II ise gene vibratörde

öğütülen materyalin, 5, 60 ve 90 dakika

soırra alınmış difraktogramlarmdan anla-

şıldığı gibi, modifikasyon III'e dönüş­

mektedir (Şekil 3b).

;:,_:ı dk

1 i j

' ! ! l'ı ı:

! 1 ıl ,. ^{! ' •}

', )·,'. ı.;.t, ^{t \} ıl

1 ~·,_,.,_/_,/ '1J'o'1.,__,v/"'ıL.'J VJL-...__

'---,-

::.;

Şekil 3a. Karban1azepin Modifikasyon I'e Vibratörde Öğütmenin Et- kisi (14)

Makoto Otsuka ve ark. öğütme srrasındaki ortam sıcaklığının indometazi- nin katı faz poliınorfik dönüşümüne tesiri üzerinde çalışmışlar ve indometazinin alfa ve teta şekillerinin +4°C'de öğütme

işleminde, kristal olmayan katı şekle

dönüştüğünü; +30°C'de öğütme işleminde ise teta şeklinin metastabl alfa şekline dönüştüğünü ve alfa şeklinin değişmeden

194

Şekil 3b. Karbamazepin Modifikasyon II'ye Vibratörde Öğütmenin

Etkisi (14)

kaldığım göstermişlerdir (15). Bu durum- dan anlaşıldığı gibi. teta şekli öğütme ile kristal olmayan katkıya dönüş-mckte.

oluşan amoıf şekil ise+ 4 °C'de modifika- syona dayanıklı olduğundan, bu

sıcaklıkiaki değişme geri dönüşümsüz ol- maktadır. Oysa 30°C'de çalışıldığında bu amorf şekil, alfa şekline kristalize olur. Bu bulgular indometazinin alfa şeklinin teta

Basınç (MPa)

10 sn.

10 % 97.0

5 % 96.4

2 % 92.2

YALÇINDAG

şekline nazaran 30°C'de öğütmeye daha

dayanıklı olduğunu göstermektedir.

2. Kompresyon Altında Modi- fikasyon

Makoto Otsuka ve ark. ( 16) klorpropa- midin polimorfik transformasyonu üzerine tablet makinası kompresyonunun mekanik enerjisinin tesirini incele-

mişlerdir. Çalışmada kullandıkları tek

zımbalı eksantrik bir tablet makinesinde lOO'er mg stabl A modifikasyonu ile me- tastabl C modifikasyonunu basmışl:ırdır.

Kompresyon işlemi 20°C'de 196 MPa

basınç altında uygulanmış ve bu kuvvet aym tablete 1-30 defa arasında tatbik edil-

miştir. Tabletler toz edilip, X-ışını difrak- tometrisi ile incelendiğinde; A ve C modi-

fikasyonlarının, mekanik enerji tesiri ile birbirlerine dönüştükleri görülmüş-tür (Şekil 4a, 4b).

H. Junginger ise komprcsyon

sırasında sülfanilamidin modifikasyon

değişikliklerini araştırmış ve 1,33 cm²'lik

zımba yüzeyi olan hidrolik preslerde, muhtelif basınç değerlerinde ve bu

basınçlarda kalma müddetleri ile, modifi- kasyon !'in, modifikasyon II'ye aşağıdaki

oranlarda dönüştüğünü saptamıştır (17):

Basınç tatbik süresi 60 sn. 600 sn.

% 98.1 % 99.8

% 98.0 % 98.8

% 93.2 % 95.2

Form A

___ ,i~'

_i __

...

J, :: lı ¹

-'.~~Jr;~J-J,

_;._____}~-fv\./c....'-. ..?J-..

__)~~'~l\__}l_.A-.o.,.__

! 1 '

1 l.:ompr11syon

3 kompresyo'1

__J, ___ )~'\,.j'\._/._,.__, __

ı ıu

__}..__}·""-'....-r) \j~

1Q kompresyon

30 kompresyon

ı,

ı

!

- - - · ' L:i__._:._/._,,~-'-·-•.)·.'·.,., ..

Form C

Şekil 4a. Konıpresyon ile Klorpropa- mit Forın A'ıun, Form C'ye

Dönüşmesi (16)

Görüldüğü gibi, modifikasyon !, 1.33 cm² üst zımba yüzeyinde ve 600 saniye 10 MPa basınç altında hemen tamamen mo- difikasyon II'ye dönüşmektedir. Keza ek- santrik makinede, 1350 KPa basınçta, 45

! a; su:!arulamid

?.'ioC: 1

b) Sulıan::amid Mod 1 Tablet K: 1350k.p F: 3,~4cm2

c) Sulfan;ıamid MoC:: 1 Tabjet K: ZSOCic.p

F: 3,ı4cm2

d) Sul!ar.Ua;nld Mod 1 Tablet K.: 10000kp F: ı,33cm2 OHZ: 60sec

'' ''

'' "

'' _''

"

: :

:.

,,

"

•'

"

"

25

Form C

1 kompresyon

3 ~:ompresyon . 5 korı.presyon

10 f-:ompresyon

O kompresyon

_,~vv_J...;'.J

__

! '

__!___,-.. :~--: '-!,__,..__,.__,

'

_)i._}l __ ._,;:_,_:'.._-,_.-'.:_'_•_

10 ıs 2~ 2; ::.~

2"'

Şekil 4b. Koınpresyon ile Klorpropa- mit Forın C'nın, Forın A'ya

Dönüşnıesi (16)

defa/dakika süratle, 3.14 cm² üst zımba

yüzeyiyle 1.0 gram tablet basıldığında,

modifikasyon I önemli miktarda modifi- kasyon Il'ye dönüşmektedir (Şekil Sa). H.

Junginger diğer bir çalışmasında eksantrik

ı I

. 1

20 15 10

35

E:1,00 9 a-d)2x1041mp./mJn. 40KV/16mA. -2e

----- · - - - -

Şek.il Sa. Kompresyon ile Sülfanilaınit Modifikasyon I'in Modifikasyon II'ye Dönüşınesi (18)

11' [!,

!

196

1 a) Sulhıni\amld Modittkas,:ı;ı m

b) Sı.ılf2nilamld Modifikas,on !lı Tableı K: 1700kp F: 3,14cm2

:) S;.ı!fa .. :;a'Tlid ModlfikajJ".'n 111 Ta!>let

K: 2S50kp F: 3,14cm:Z

d) Sulfanila~id Modlllkas,vn 111

!(: 10000;.;p

·F. 1,33cm1 DHZ:60sec

1 1

,!

YALÇINDAG

1

! ¹ ' '

35 E:1,00g

3o 2s ^ı.o 15

"

- 20

a-d) 2x10⁴1mp./mln. 40KV/13mA

Şekil Sb. Koınpresyon ile Sülfanilaınit Modifikasyon III'ün Modifikasyon Il'ye Dönüşmesi (18)

makine ve hidrolik pres ile sülfanilamit modifikasyon III basmış ve modifikasyon Ill'ün modifikasyon ll'ye dönüşmesini in-

celemiştir (18) (Şekil Sb).

3. Püskürtmekle Kurutma

Sırasında Modifikasyon Püskürtme ile kurutmanın poliformik

değişikliklerle ilgisine dair sülfanilamit

polimorfları üzerinde yapılan çalışmalarda, üç sülfanilamit rrıodifikas­

yonundan hangisinin normal şartlarda en sabit olduğu ve hangilerinin rrıetastabl olduğu. ısı-basınç diyagramı ile tesbit

edilmiştir (19). Modifikasyon il normal

şartlarda sabit şekil olup, modifikasyon 1 ve modifikasyon III metastabl modifikas-

yonlardır. Bu üç modifikasyondan modifi- kasyon ııı. modifikasyon il ve modifikas- yon I'e karşı monotrop olup, modifikas-

yon il ve modifikasyon 1 enantiotroptur- lar. Sulu metanollü sülfanilamit çözeltisinden püskürterek kurutma ile elde edilen sülfanilamidin modifikasyon I

olduğu X-ışını difraktometrisi ve DTA ile

gösterilmiştir.

Üç modifikasyonu olan sülfatiazol ti- cari maddesinin, modifikasyon 11 ve modi- fikasyon III karışımı olduğu, püskürtme ile kurutmada elde edilen sülfatiazolün modifikasyon 1 olduğu tesbit edilmiştir.

Bu modifikasyonun metastabl olduğu ve modifikasyon il ve modifikasyon III'e

dönüşmesinin çok zaman aldığı ve aylarca

sürdüğü bildirilmiştir (20).

Kloramfenikol palmitat'ın ise üç kris- tal modifikasyonu ve bir amorf şekli oldu-

ğu literatürde belirtilmektedir (21-23).

Bunlardan A ve C n\odifikasyonlannın

gaslro-intestinal kanalda az nisbette hidro- liz olduğu ve böylece yetersiz emilime yol açarak ıerapötik olarak hiç bir etki

göstermediği, sadece B modifikasyonunun

ergimiş halde iken dondurulan amorf şekli

ile terapötik etkili kan seviyeleri elde edi-

lebildiği bildirilmiştir. Kloramfenikol palmitat, kloroformda çözülüp, püskürtme sureti ile kurutulduğunda elde edilen maddenin, mikronize ticari madde olan B modifikasyonu olduğu görülmüştür(24). Diğer taraftan, çözünme

hızları için yapılan çalışmalarda

·püskürtme ile kurutma metodu ile elde edi- len maddenin, hem aynı polimorfik

yapıdaki mikronize ticari maddeden, hem de A modifikasyonundan daha yüksek çözünme hızına sahip olduğu ortaya

çıkıınlmıştır.

Beyer (25) fenobarbitalin püsküıtme

ile kurutmada polimorfik durumunu ince-

lemiş ve ~üskürtme ile kurutmada, amorf olarak elde edildiğini göstermiştir. Amorf ile kristal şekli çözünme hızlan yönünden

karşılaştınldığında, püskürtme ile kurutu- lan şeklin, % 12 daha süratle çözündüğü gösterilmiş ve 38'er sıçan üzerinde yapılan

fannakolojik deneylerde narkoz meydana getirme süresi, kristal fenobarbitalde orta- . lama 25.42 dakika, püskürtme ile kurut- ma sureti ile elde edilmiş fenobarbitalde 19.44 dakika bulumnuştur.

Ticari fenilbutazonun delta şekli olduğu bilinmektedir. Alfa fenilbutazo- nun, 2-propanol içindeki delta fenilbuta- zon çözeltisinin su ile bulanıklığa kadar mualemesi ile; beta fenilbutazon'un ise, etanoldek:i delta fenilbutazon çözeltisinin

soğuk suya dökülmesi ve iyice

karıştırılması ile elde edildiği Y. Matsuda

tarafından belirtilmiştir (26). Çalışmada

10 gram ticari fenilbutazon 200 mi. meti- len klorürde çözülüp küçük bir püskürtme

kuıutması cihazında, kurutma odacığı iç sıcaklıkları 120°C, J00°C, 80°C, 70°C, 60°C, 40°C, 30°C; çalışma sırasında çıkış sıcaklıklan 64-27°C olmak üzere kurutu- larak yedi numune hazırlanmış ve bun-

ların X-ışını difraktogramları incelen-

miştir. Yedi sıcaklıkta püskürtülerek kurutulan,numunelerin X-ışını difrak- siyon örnekleri ile kristal modifıkasyonla­

ra ait olanlar karşılaştırmalı incelen- diğinde, 30°C'de püskürtme ile kurutulan fenilbutazonun yeni bir kristal şekil olan epsilon şekli, 120°C'de kurutularak elde edilen numunenin, delta modifikasyonu

olduğu; l00°C'de püskürtme ile kurutula- rak elde edilen numunenin daha çok delta ve beta şekillerinin karışımı olduğu, 80°C ve 70°C'de püskürtme ile laırutulan numu- nelerin, delta, beta ve epsilon modifika-

syonlarının bir karışımı olabileceği anlaşılmıştır.

Püskürtme ile kurutulan numunelerin DTA eğrileri incelendiğinde ise, 120°C ve 100°C'de kurutulan numuneye ait termog-

ramın delta modifikasyonuna, 30°C ve 40°C'de kurutulan numuneye ait termog-

ramların epsilon modifikasyonuna ait ol-

dukları anlaşılmaktadır (Şekil 6a, 6b).

60°C, 70°C ve 80°C'de kurutulan numune- lerin termogramları ise, bu sıcaklıklarda

elde edilen fenilbutazonun tek bir modifi- kas-yona ait olmayıp, modifikasyon

karışım-lan olduklarını göstermektedir.

Keza çeşitli sıcaklıklarda kurutulan fe- nilbutazon numunelerinin elektron mik-

- - - -

198 YALÇINDAG

Form o

Form s

o x

• Form 4

' •

o o z •

90 100 110

SICAKLIK • "C

Şekil 6a. Fenilbutazon Modifikasyonlannın DTA Termogramları (26)

o

~

g ffi

"

Şekil 6b. Püskürtıne ile Kurutulmuş Fenilbutazon Örneklerinin DTA Termogramları (26)

1

j

o J 8 z

~ ~.

'"

'"

Şekil 6c. Püskürlme ile Kurutulmuş Fcnilbutazon Örneklerinin Elektron Mikrograflan (26) a: 120"C b: 80"C c: 60'C d:30"C

'·'

,..

• j

"

8 J

(l'. 0.4

z o :ı. 2

'·'

A

t (saatl t (dal: i > a ı

Şekil 6d. Püskürtme ile Kurutulmuş Fenilbutazon Örneklerinin

Çözünürlük (A) ve Çözünıne Hızlarının (B) Karşılaştırılınası (26) (9) fomı O; (il). form~; (A.)120°C'de kurutulmuş (,6.), 80°C'de kuıutulnıuş (0) 30°C'de kurutulmuş

o

200

rograflan incelendiğinde, her sıcaklık dere- cesinde kristal yapısının farklı olduğu açıkça görülmektedir (Şekil 6c).

Bu numunelerin çözünürlük profilleri ve çözünme hızlan karşılaştırıldığında, en yüksek in vitro yararlığın 30°C'de püskürterek kurutma ile elde edilen epsi- lon modifikasyonuna ait olduğu görül-

mektedir(Şekil 6d). Ticari fenilbutazon'un delta modifikasyon olduğu bilindiğine

göre, bu bulgulara göre ticarette bulunan fenilbutazonun en az çözünme hızına

sahip olduğu sonucuna varılmaktadır.

TARTIŞMA VE SONUÇ

Haçların polimorfizmi, sık rastlanılan

bir haldir. Laszlo Borka ve arkadaşlarının

literatürleri ile birlikte yayınladıkları kris- tal polimorfizmi tesbit edilen 470 kadar madde ile USP XXI'de tablet monografile- rinde geçen etken maddelerin isimlerine

bakıldığında, USP XXI'deki çözünme testi verilen tablet monograflannm

yaklaşık % 40' mm polimorfizm gösteren ilaçlara ait olduğu görülmektedir (27).

Borka aynı şekilde Avrupa Farmakopesin- de yeralan 82 maddenin polimorfizm

gösterdiğini belirtmiştir (28).

Farmasötik maddelerin polimorfları arasında fiziksel bakımdan ne kadar çok farklar olduğu; ilaç etken maddelerinin

öğütme, kompresyon, püskürtme sureti ile kurutma gibi enerji tatbiki sırasında

modifikasyon değişikliklerine uğradığı;

bir ilacın muhtelif modifikasyonlarının,

çözünme hızları ve neticede biyoya-

rarhlıklarının ne kadar farklı olduğu gibi hususlar ilaçlarda polirnorfizmin önemini

YALÇINDAG

açıkça ortaya çıkarmakta ve bilhassa

biyoyararlanım araştırmalarında tam ol- mayan biyoyararlanırn görüldüğünde, par- tikül büyüklüğü vb. faktörler yanında,

etken maddenin biyoyararlılığı iyi ol-

e mayan bir modifikasyon olup olmadığı

sorusunu gündeme getirmektedir.

KAYNAKLAR

1. Junginger, H.; "Modifikationsum- wandlungen durch mechanische Bearbeitung" Deutcsh. Apot. Zıg ^c

116, 1880-1883, 1976.

2. Lee, K.C., Hersey, J.A.; "Crystal Modification of Methisazone by Grinding" Jc Pharnı. Pharmacol. 29, 249-250, 1977.

3. Segikuchi, K., Kante, M., Nakarnu- ra, M., Tsuda, Y.; "Dissolution Be- haviour of Solid Drugs V. Determi- nation of the Transition Temperature and Heat of Transition.Between Bar- bital Polymorphs by Initial Dissolu- tion Rate Measurement¹¹ Chem.

Pharmc Bu/l. 23 (6) 1347-1352 (1975).

4. İbrahim, H.G., Pisano, F., Bruno, A.; "Polymorphism of Phenybuta- zone: Properties and Compressional Behaviour of Crystals" J. Pharm.

Ser 66, 669-673, 1977.

5. Taladkar, M.D., Carless, J.L., Sum- mers, M.P.; "The Effect of Poly- morphism, Partide Size and Com- pression Pressure on the Dissolution Rate of Phenylbutazone Tablets" J.

Pharm. Pharmacol. 35, 208-214, 1983.

· 6. Lagas, M., Lerk, C.F.; "The Poly- morphism of Sulphathiazole" lnt. J.

Pharm. 8, 11-24, 1981.

7. Sekiguchi, K., Shiro!ani, K.; "Size Reducibility of Sulfathiazole by Heat Transition aııd Subsequeııt

Ball-Milling" Chem. Plıarm. Bu//

28(11) 3203-3209, 1980.

8. Moustafa, M. A., Ebian, A.R., Kha- lil, S.A., Motawi, M.M.; "Sul- phamethoxydiazine Crystal Fonn"

J. Plıarm. Pharmacol. 23, 868-874, .1971.

9. Harada., Y., Saito, M.; "Studies on the Relationship betweeıı Physico- Chemical Properties and Crystalline Fonns of Tolbuterol HCI ll. Crystal Structure Analysis of Four Crystal- line Forms of Tolbuterol HCI"

Chem. Pharm. Bul/ 30 (7) 2301- 2312, 1982.

10. Saito, M., Yabu, H., Yamazaki, M., Matsumuru, K., Kato, H.; "Studies on the Re!ationship Between Phy- sicochemical Properties and Crystal·

Forms of Tolbutero!HCI. l. Poly- morphism of Tolbuterol HCl"

Chem. Pharm. Bul/. 30 (2) 652-658, 1982.

1 !. Herrman, J .; "Modifikationsum- wandlung von Phenobarbital durch Mahlprozesse" Dip/onıarbeit S. 44 Halle, 1983.

12. Graf, E., Beyer, C., Abdullah, O.;

"On the Polymorphism on Aceto- hexarnide. Preparation, Characteriza- tion, lnterconvertion, Thermody-

namics and in Vivo Activity"

Pharm. Ind. 46, 955-959 (1984). in:

CA 102: 50807p, 1985.

13. Axon, A.; "Presantation ofMethisa-

zone(aıı Antiviral Chemical) as a Medicine for Oral Administralion" J.

Mond. Pharm. 15 (4) 221-232 (1972) in CA 79, 57637y, 1973.

14. Kala, H., Haack, U., Wenzel, U., Zessin, G., Pollandt, P.; "Modifika- tionsumwandlungen des Carbamaze- pins durch Malılprozesse" Plwrmaıie

41(il)777-781, 1986.

15. Otsuka, M., Matsumoto, T., Kane- niwa, M.; "Effect of Environmental Temperalure on Polymorphic Solid- State Transfonnation of lndometha- cine During Griding" Clıem. Pharnı..

Bul/. 34 (4) 1784-1793, 1986.

16. Otsuka, M., Matsumoto, T., Kane- niwa, M.; "Effect of Mechanical En- ergy of Mulıi-Tabletting Compres- sion on the Polymorphic Transformation of Chlorpropamide"

J. Pharm, Pharmacol. 41, 665-669, 1989.

17. Junginger, H.; "Modifikationsum- wandlungen Durch Mechanische

Bearlıeitung" Pharm. lnd. 38 (8) 724- 728, 1976.

18. Junginger, H.; "Sprühtrocknung Polymorpher Arzneistoffe. 5. Mitt."

Pharm. lnd. 39 (1) 68-71, 1977.

19. Burger, A., "Polymorphism of Sul- fanilamide" Sci. Pharnı. 41(4)290- 294 (1973) in CA 80:87457 c, 1974.

202

20. Mesley, R.J. "The Polymorphism of Sulphathiazole" J. Pharnı. Plıar­

maco/. 23, 687-694, 1971.

21. Almirante, L., De Cameri, i, Coppi, G.; Relation Between Therapeutic Activity and Crystalline or Amor- phous States of Chloramphenicol Stearate" llFarmııco Ed. Prat. 15, 471- 482 (1960) in CA 55, 905a, 1%1.

22. Maruyama, M., Hayashi, N., Kishi, M.; "Deteımination of alfa and beta Forms of 1-Chloramphenicol Palmi- tate" Takanıine Kenkyusho Nenıpo

13, 176-181(196l)inCA56:11708 d, 1961.

23. Aguiar, A.J., Krc, J., Kinkel, A.W., Samyn, J.C., "Effect of Polymor- phism on the Absorption of Chlo- ramphenicol Palmitatc" J. P lıarnı.

Sci. 56 (10) 847-853, 1967.

YALÇINDAG

24. Junginger, H.; "Sprühtrocknung Polymorpher Arzneistoffe. 3. Mitt"

Phamı. Ztg. 121, 1107-1110, 1976.

25. Beyer, C.; "Sprühtrocknung Poly- morpher Arzneistoffe anı Beispiel Phenobarbital" Acta Pharnı. Teclı­

nol. 27 (1) 61-63, 1981.

26. Matsuda, Y .. Kawaguchi, S., Ko- boyashi, H., Nishijo, J.; "Physico- chemical Characterization of Spray- Dried Phenylbutazone Polymorphs"

J. Plıarnı. Sci. 73 (2) 173-179, 1984.

27. Borka, L., Haleblian, J.K.; "Crystal Polymorphism of Pharmaceuticals"

Acta Pİıarnı. Jugosl. 40, 71-94, 1990.

28. Borka, L. "Review on Crystal Poly- morphism of Substances in the Eu- ropean Pharmacopoeia" Pharnı. Acta Helv. 66 (!) 16-22, 1991.

Herkes benim dü§ünceme

olmaktan

Oscar Wilde