AMH infertiliteye yaklaşımda ve AMH infertiliteye yaklaşımda ve ovarian stimulasyonda yeni bir ovarian stimulasyonda yeni bir strateji mi getiriyor? strateji mi getiriyor?

(1)

AMH infertiliteye yaklaşımda ve AMH infertiliteye yaklaşımda ve

ovarian stimulasyonda yeni bir ovarian stimulasyonda yeni bir

strateji mi getiriyor?

Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Prof.Dr.Erol TAVMERGEN

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama

Merkezi Müdürü Merkezi Müdürü Bornova-İZMİR Bornova-İZMİR

(2)

8 hafta embryo

8 hafta embryo 600.000 600.000 5 aylık fetus

5 aylık fetus 7.000.0007.000.000 Doğumda

Doğumda 1.000.0001.000.000 Puberte

Puberte 250.000 250.000

20y20y 104.000104.000 30y30y 33.000 33.000 40y40y 7.900 7.900

Menopoz

Menopoz 1.000 1.000

Baker, Block, Faddy

(3)

Yaş ile fertilitenin değişimi

Optimal Fertility

Declining Fertility

Menopause

End of Fertility

Irregular Cycles

ART

(4)

Over rezervini belirleme Over rezervini belirleme

endikasyonları endikasyonları



İleri kadın yaşı (>35y) İleri kadın yaşı (>35y)



Geçirilmiş over cerrahisi, frozen pelvis Geçirilmiş over cerrahisi, frozen pelvis



Tek over Tek over



Sigara kullanımı Sigara kullanımı



Aile öyküsü Aile öyküsü



Otoimmun hastalık Otoimmun hastalık



Kemoterapi, radyoterapi Kemoterapi, radyoterapi



DM, HT, sistemik hastalıklar DM, HT, sistemik hastalıklar

(5)

Ovaryan rezervin değerlendirilmesinde Ovaryan rezervin değerlendirilmesinde

ideal metod nasıl olmalı?



Noninvaziv Noninvaziv



Güvenilir Güvenilir



Tekrarlanabilir Tekrarlanabilir



Ucuz Ucuz



Siklustan bağımsız olmalı Siklustan bağımsız olmalı

(6)

Over Rezervi - Testler Over Rezervi - Testler

 StatikStatik

 Yaş, Bazal 3. gün FSH (1988), EYaş, Bazal 3. gün FSH (1988), E2₂ (1995), FSH/LH (1996) (1995), FSH/LH (1996)

 Bazal 3. gün inhibin-B (1989)Bazal 3. gün inhibin-B (1989)

 AMH (Anti mulleryen Hormon)AMH (Anti mulleryen Hormon)

 DinamikDinamik

 Klomifen sitrat testi (1987)Klomifen sitrat testi (1987)

 GnRHa testi (1991)GnRHa testi (1991) (GAST)(GAST)

 Gn stimulasyon testi (1994)Gn stimulasyon testi (1994) (EFORT)(EFORT)

 UltrasonografiUltrasonografi

 Over hacmiOver hacmi

 Antral folikül sayısıAntral folikül sayısı

 Over stromasında ort. sistolik akım hızı (Doppler)Over stromasında ort. sistolik akım hızı (Doppler)

 Over biyopsisiOver biyopsisi

 Stimulasyona over cevabıStimulasyona over cevabı

(7)

Over rezervi Over rezervi Serumda

Serumda Anti-Mülleryen Hormon (AMH) Anti-Mülleryen Hormon (AMH)



TGF- TGF-   ailesindendir ailesindendir



Erkekde Müller kanalı regresyonunu sağlar Erkekde Müller kanalı regresyonunu sağlar



Kadınlarda foliküllerde Kadınlarda foliküllerde granuloza granuloza hücrelerinde yapılır.

hücrelerinde yapılır.



Sadece gelişmekte (preantral ve küçük Sadece gelişmekte (preantral ve küçük antral) olan foliküllerin granüloza

antral) olan foliküllerin granüloza hücrelerinde sentezlendiğinden,

hücrelerinde sentezlendiğinden, kalitatif ve kalitatif ve kantitatif

kantitatif over rezervi hakkında fikir over rezervi hakkında fikir

verebileceği üzerinde durulmuştur. Artan verebileceği üzerinde durulmuştur. Artan

yaşla azalmaktadır.

Van Rooij IA, et al HJum Reprod 2002, 17: 3065-71

(8)

AMH AMH (+) (+) Folliküller Folliküller

(+) (-)

(-) (+)

(-)

(Preovulatuar)

(Küçük antral)

(-)

(Primordial ve preantral)

(Rey et al, Human Pathology, 31, 1202-8, 2000)

(9)

AMH dan

AMH dan IVF te nasıl yararlanılabilinir? IVF te nasıl yararlanılabilinir?



Ovaryan rezerv belirteci Ovaryan rezerv belirteci



Ovaryan yanıt belirteci Ovaryan yanıt belirteci



OHSS tahmini OHSS tahmini



IVF de gebelik sonucu belirteci IVF de gebelik sonucu belirteci



PCOS tanı / tedaviye yanıt PCOS tanı / tedaviye yanıt

(10)

AMH AMH

İntersiklik variabilite İntersiklik variabilite

Parameter ICC No. of repeated

measurements^a Serum

AMH

levels

0.89

(0.83–0.94)^b,cb,c

1

(0–1)^b

Serum inhibin B levels 0.76 (0.66–0.86) 1 (1–2)

Serum E₂ levels 0.22 (0.03–0.41) 14 (6–120) Serum FSH levels 0.55 (0.39–0.71) 3 (2–6)

Follicle count (2–12 mm) 0.73 (0.62–0.84) 1 (1–2)

b Values in parentheses are 95% confidence intervals.

c Statistically significant compared with inhibin B (P<0.03), E₂ (P<0001), FSH (P<0.01) and early antral follicle count (P<0.001).

(Fanchin et al, Hum Reprod, 20 923-7, 2005)

(11)



Serum AMH düzeyleri siklus boyunca Serum AMH düzeyleri siklus boyunca stabil değildir

stabil değildir

-erken luteal fazda hızlı düşüş olur -erken luteal fazda hızlı düşüş olur

-KOH da yavaş bir azalma olur -KOH da yavaş bir azalma olur

Streuli 2009,Kini 2010Streuli 2009,Kini 2010

(12)

Menstrüel siklus AMH dinamikleri Menstrüel siklus AMH dinamikleri

Folliküler evre Folliküler evre

Spontan COH

AMH Değişmez 

Mekanizma

Preantral ve küçük antral follikül sayısı AZALMAZ

ÇOK sayıda ANTRAL folliküle büyümenin devam etmesi

(13)

Menstrüel siklus AMH dinamikleri Menstrüel siklus AMH dinamikleri

Luteal evre Luteal evre

hCG +4 +7

AMH

Mekanizma

AMH 

(

^hCG+4)

Luteinizasyon

AMH  (

hCG+7)

Yeni follikül büyümesi

(14)

Fanchin et al, 2003 Nardo et al, 2007

AMH antral follikül sayısı ile güçlü korelasyon gösterir

van Rooij et al, 2002

(15)

Seifer et al. Fertil Steril 2002

Other reports: Fanchin et al. 2003; Hazout et al. 2004; Muttukrishna et al. 2005; Penarrubia et al. 2005;

van Rooij et al. 2002; Ebner et al. 2006; Nelson et al. 2007

(16)

(17)

Ovaryan yanıt Ovaryan yanıt

AMH vs FSH AMH vs FSH

(Scott M. Nelson et al, Hum. Reprod., September 2007; 22: 2414 – 2421)

(18)

Standart doz gonadotropin Standart doz gonadotropin indüksiyonuna verilen ovarian indüksiyonuna verilen ovarian

cevaplar

(19)

(20)

(21)

ROC_AUC 0.66 ROC_AUC 0.81 ROC_AUC 0.69

ROC_AUC 0.88 ROC_AUC 0.81 ROC_AUC 0.63

(22)

AMH AMH stimule sikluslarda ekstrem stimule sikluslarda ekstrem cevapları öngörür

cevapları öngörür



340 340 ilk siklus ilk siklus IVF/ ICSI IVF/ ICSI olgular olgular



Ba Ba z z al FSH al FSH ve ve AMH AMH



Oosit eldesinin Oosit eldesinin univariate univariate ve ve multivariate multivariate anal anal iz iz ile öngörülmesi ile öngörülmesi



Düşük Düşük / / Cevapsızlık Cevapsızlık (< 3 oo (< 3 oo sit sit ) )



Yüksek cevap Yüksek cevap (>20 oo (>20 oo sit sit ) )

Nelson et al. Hum Reprod 2007;22:2414

(23)

Sonuç Sonuç



AMH < 1.0 pMol/L AMH < 1.0 pMol/L ise ise



19/23 19/23 olguya hCG yapılamadı olguya hCG yapılamadı



1 1 olgudan olgudan 2 oo 2 oo sit elde edildi sit elde edildi



3 3 olgudan olgudan 3 oo 3 oo sit elde edildi sit elde edildi

AMH >25 pMol/L

AMH >25 pMol/L ise ise



Yüksek cevaplı olgular % Yüksek cevaplı olgular % 6 6 0 0 duyarlılık duyarlılık , , % % 95 95 özgüllük ile tahmin edilebilinir

özgüllük ile tahmin edilebilinir

Nelson et al. Hum Reprod 2007;22:2414

(24)

AMH AMH

Siklus iptali tahmininde önemi Siklus iptali tahmininde önemi

AMH

(ng/mL)

Sens. (%) Spes. (%)

Klasifikasyon doğruluğu (%)

0.5 ⁸⁵ ^82.3 ⁸¹

0.75 ⁸⁰ ⁹³ ⁸⁷

(La Marca et al, Hum Reprod Adv Acc, 21, 3103-7, 2006)

(25)

OHSS prediksiyonu OHSS prediksiyonu

AMH: AMH: 3.36 ng/mL 3.36 ng/mL : : Sens: Sens: 90.5 90.5 , Spes: , Spes: 81.3 81.3

(Tsung-Hsien Lee et al, Hum. Reprod., January 2008; 23: 160 – 167)

(26)

Yüksek riske bağlı siklus iptalinin tahmini

McIlveen et al. Hum Reprod 2007;22:778

(27)

AMH AMH seçilmemiş seçilmemiş IVF IVF olgularında olgularında

oosit eldesi oosit eldesi

tahmini tahmini

Birbirini takip eden 320 IVF hastasının D(3) AMH, inhibin B ve FSH düzeyleri

Al-Azemi et al, 2010

(28)

(29)

(30)

Primordial Primer / Küçük antral Ovulatuar Sekonder

AMH AMH

FSH FSH

AMH ve PCOS de follikülogenez

Maturation hatası

(31)

AMH düzeyleri kaliteli embryo ve

kryoprezervasyon olasılığı tahmininde, tek embryo transferi olgularının seçiminde

klinisyene yol gösterebilir mi?

(32)

AMH ve AFC nin potansiyel embryo tahminindeki rolü

Majumder K.et al. Eur J Obs&Gyn Reprod Bio 2010

ROC Curve

d- Prediction of tw o top quality embryos by AFC ACU=0.64 (95% CI 0.55-0.74), P= 0.003 1 - Specificity

1.00 .75

.50 .25

0.00

Sensitivity

1.00

.75

.50

.25

0.00

ROC Curve

a- The prediction of tw o top quality embryos by serum AMH AUC= 0.64 (95% CI 0.54-0.74), P = 0.004

1 - Specificity

1.00 .75

.50 .25

0.00

Sensitivity

1.00

.75

.50

.25

0.00

ROC Curve

e- Prediction of embryos frozen by AFC ACU=0.61 (95% CI 0.53-0.7), P= 0.02 1 - Specificity

1.00 .75

.50 .25

0.00

Sensitivity

1.00

.75

.50

.25

0.00

ROC Curve

b- Prediction of embryos frozen by serum AMH AUC=0.61 (95% CI 0.52-0.69), P 0.02

1 - Specificity

1.00 .75

.50 .25

0.00

Sensitivity

1.00

.75

.50

.25

0.00

(33)

Outcome Test (cut off) Sensitivity Specificity Positive predictive value

Negative predictive value

2 top quality embryos

AMH (≥16.5) 66.1% 60% 78.7% 44.1%

AFC (≥10) 70.5% 48% 75.2% 42.1%

Live birth AMH (≥19.3) 65.8% 54.8% 30.9% 84%

AFC (≥10) 76.3% 38.7% 27.6% 84.2%

AMH ve AFC nin potansiyel embryo tahminindeki rolü

Majumder K.et al. Eur J Obs&Gyn Reprod Bio 2010

(34)



Yüksek serum AMH düzeyleri yüksek İO Yüksek serum AMH düzeyleri yüksek İO ve GO’ları ile korelasyon gösterir

ve GO’ları ile korelasyon gösterir



AMH’nın 0.75ng/ml’in altında olması AMH’nın 0.75ng/ml’in altında olması

veya cut-off değerinin 0.75 olması düşük veya cut-off değerinin 0.75 olması düşük

cevabı %80-85 öngörür (Marca 2007) cevabı %80-85 öngörür (Marca 2007)



AMH >2.7ng/ml olması iyi oosit AMH >2.7ng/ml olması iyi oosit kalitesine işaret eder (Marca

kalitesine işaret eder (Marca 2007,Silberstein 2006)

2007,Silberstein 2006)

(35)

(36)

(37)

(38)

(39)

OHSS OHSS riski tahmin edilenler riski tahmin edilenler

 AMH > 15 pMol/L AMH > 15 pMol/L veya USG de PCO veya USG de PCO görünümügörünümü

 100100-150-150 IU FSH IU FSH başlangıç dozubaşlangıç dozu

 d5 d5 de USGde USG

 AAntagonistntagonist başla başla

 Siklus iptali kriterleri:Siklus iptali kriterleri:

 E2 > 4000E2 > 4000 ng/Lng/L

 Overde 14 mm lik Overde 14 mm lik > 10 fol> 10 folikül mevcudiyetiikül mevcudiyeti

 Veya tüm embryoların kriyoprezervasyonuVeya tüm embryoların kriyoprezervasyonu

(40)

Düşük cevap beklenenler Düşük cevap beklenenler



AMH < 5 pMol/L AMH < 5 pMol/L veya yaş veya yaş > 39 > 39



Hasta düşük ovarian cevap veya gebelik Hasta düşük ovarian cevap veya gebelik

olasılığının düşük oluşu nedeni ile uyarılmalı olasılığının düşük oluşu nedeni ile uyarılmalı



300 IU FSH 300 IU FSH



USG ve USG ve E2 E2 d d 5 5



Antagoniste d 5 de başlanılmamalı Antagoniste d 5 de başlanılmamalı



Antagonist Antagonist e e folli folli kül kül >14 mm >14 mm olunca başlanılmalı olunca başlanılmalı



Day 2 Day 2 embryo transferi planlanmalı embryo transferi planlanmalı

(41)

ART öncesi over rezervinin ön görülmesinde serum AMH ART öncesi over rezervinin ön görülmesinde serum AMH düzeyleri tedavi protokolünün bireyselleştirilmesi ve

düzeyleri tedavi protokolünün bireyselleştirilmesi ve optimalize edilmesi bakımından önemlidir.

optimalize edilmesi bakımından önemlidir.

Over rezerv testleri henüz optimal değildir. Bu sonuçlara Over rezerv testleri henüz optimal değildir. Bu sonuçlara bakılarak, hastaların tedaviye alınmaması yerine gereken bakılarak, hastaların tedaviye alınmaması yerine gereken bilgilendirme yapılmalı ve uyarılmalıdırlar, tedaviye çift bilgilendirme yapılmalı ve uyarılmalıdırlar, tedaviye çift kendisi karar vermelidir.

kendisi karar vermelidir.

AMH AMH bazal FSH ve AFC’a göre daha üstündür. bazal FSH ve AFC’a göre daha üstündür.

AMH kolaylıkla ölçülebilir, sonuçları yüksek oranda klinik AMH kolaylıkla ölçülebilir, sonuçları yüksek oranda klinik sonuçlar ile koreledir. AMH sonuçlarına göre ovulasyon sonuçlar ile koreledir. AMH sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonu protokolleri bireyselleştirilebilinir.

indüksiyonu protokolleri bireyselleştirilebilinir.