Prader-Willi Sendromu: Tanı ve Tedavi Stratejileri
Tuğçe BinenY. , İrem CoşkuntanE.
Prader-Willi Sendromu (PWS) damgalanmış (imprinted) genlerin artan ekspresyonu veya işlev kaybı sonucu ortaya çıkan epigenetik bir bozukluktur. PWS kromozom 15q11.2-q13 lokusunda bulunan baba (paternal) kökenli imprinted genlerin susturulması veya delesyonu sonucu ortaya çıkan nadir görülen genetik bir hastalıktır1,2,3.Sendromun oluşma nedenleri; paternal kalıtılan imprint bölgenin delesyonu, maternal uniparental dizomi (UPD) olarak adlandırılan iki alelin de anneden kalıtılması, damgalama (imprinting) kusuru veya SNORD116 delesyonudur2. PWS hastalarında yaşa bağlı olarak klinik seyir farklılık gösterebilmektedir.
Ancak en belirgin özelliklerinin düşük kas tonusu, dismorfolojik yüz özellikleri, obeziteye yatkınlık, hafif zihinsel engel ve davranış bozuklukları olduğu bilinmektedir. Klinik tanı belirtiler birliği esas alınarak konulsa da DNA metilasyonu ile ilgili genetik testler ile doğrulanmaktadır4.
Genomik Imprinting
Imprinted genler hem yaygın hastalıklar hem de nadir görülen semptomlar için önemli bir yer tutmaktadır. Genomik imprinting, ebeveynlerden birinden gelen alelin ifade edilip diğer ebeveynden gelen alelin susturulmasıyla karakterizedir ve gen ifadesinin epigenetik mekanizmalarla baskılandığı bilinmektedir5,6.
PWS Epidemiyolojisi
PWS ilk olarak 1956 yılında Andrea Prader, Alexis Labhart ve Heinrich Willi tarafından 9 çocuğa ait klinik bulgulardan yola çıkarak tanımlanmıştır7. Çocukların klinik bulguları;
küçük el ve ayaklara sahip olmaları, obezite, kısa boy ve zihinsel engelli olmalarıdır4,7,8. PWS, UPD’nin görüldüğü ve insanda rastlanan genomik imprinting hatalarından meydana gelen ilk hastalık olarak bilinmektedir9,10. 1983’te ise Butler ve Palmer’ın yapmış olduğu çalışma sonucunda sendromun paternal kökenli olduğu ve kökeninin de de novo (yeni bir anomali) olduğu bulunmuştur11. Doğumların yaklaşık 1/20.000-1/30.000’inde PWS tanısı konulmaktadır. Cinsiyet, etnik köken veya ırklara bağlı olarak görülme sıklığında kayda değer değişimler olmamaktadır12,13.
Klinik Karakterizasyon
PWS’de klinik bulgular yaşa bağlı olarak değişiklik göstermekte ve vücudun çoğu bölgesini etkileyebilmektedir4. Doğum öncesi (prenatal) klinik bulgularda fetal boyut normal olmasına karşın, fetal hareketin azalması, doğumda normal olmayan fetal pozisyon, düşük doğum ağırlığı ve düşük vücut kitle indeksi bulunmaktadır14,15.
PWS’de en belirgin klinik özellikler yenidoğanlarda (neonatal) düşük kas
tonusu, emme refleksinin az olmasına bağlı olarak beslenme güçlüğü ve dolayısıyla düşük kas kütlesine sahip olmalarıdır2,16. İlerleyen dönemlerde şaşılık, burun köprüsünün dar olması, küçük kalkık burun, ağız köşelerinin aşağıya dönük olması ve badem göz gibi dismorfik yüz özellikleri gelişebilmektedir2,17,18. PWS’nin bilinen diğer bulguları arasında nefes darlığı, çabuk yorulma, sırt-eklem ağrıları, psikolojik sorunlar bulunmaktadır.
Özellikle çocukluk döneminde artan hiperfajinin (aşırı yeme isteği) etkisiyle obezite gelişebilmektedir. Bu durumun gözlemlenip kontrol altına alınması önemlidir19. Ek olarak PWS hastalarında genellikle obsesif-kompulsif bozukluklar ve anormal uyku düzeni de görülmektedir19.
PWS klinik özellikleri göz önünde bulundurularak temel olarak iki beslenme aşamasına ayrılmış olup daha sonra bu aşamalar beşe ayrılmıştır. Her aşamada yaşa bağlı olarak klinik özellikler değişiklik
göstermektedir (Tablo 1)14,20. Faz 0 olarak tanımlanan ilk aşama rahimde fetal hareketlerin azalması ve düşük doğum ağırlığıyla karakterizedir. Diğer aşama bebeklik dönemi olup 2 faz olarak bölünmüştür. Faz 1a neonatal dönemde düşük kas tonusuna bağlı hipotonik bebek ve emme refleksinin düşük olmasına bağlı olarak gelişme geriliğinin görüldüğü aşamadır. Faz 1b ise beslenmenin normal seyrine dönmesi ve bebeğin istikrarlı büyümesidir. Fakat büyüme normal seyretmektedir. Bir sonraki aşamada 2 faza bölünmüştür ve faz 2a beslenmeye bağlı olmadan kilo artışının gözlendiği aşama iken faz 2b ise hiperfaji etkisiyle kilo alımının arttığı aşamadır. Diğer aşama faz 3 olarak bilinen hiperfajinin daha çok geliştiği aşamadır ve kontrol altında tutulması gerekmektedir. Müdahale edilmezse hasta faz 4’te sürekli tok hissetmeye başlar ve iştah kaybının etkisiyle kilo kaybı gözlenebilmektedir. PWS sahip hastaların hepsi faz 4’e girmemektedir2,14,19,20,21,22
.
Tablo 1. PWS’de klinik özellikler ve beslenme aşamaları14,20.
Faz 0 Fetal harekette azalma, büyüme kısıtlaması Rahimde
Faz 1a Hipotonik bebek, gelişme geriliği 0-9 ay
Faz 1b Bebeğin beslenmeye başlaması, istikrarlı büyüme 9-25 ay
Faz 2a Yemekten bağımsız kilo artışı 2-4 yaş
Faz 2b Artan gıda ilgisi ve kilo artışı 4-8 yaş
Faz 3 Hiperfaji gelişmesi, tokluk eksikliği 8 yaş
Faz 4 İştah kaybı ve tokluk hissi Yetişkin
PWS Patogenezi ve Sınıflandırması
Hem genetik hem epigenetik bir bozukluk olarak bilinen PWS kromozomun 15q11.2-q13 lokusunda ekspresyon eksikliğinde meydana
gelmektedir. Kromozomun 15q11.2-q13 lokusu 4 ana bölgeye ayrılarak incelenmektedir (Şekil 1)23.
Şekil 1. 15q11.2-q13 lokusu gen bölgelerinin gösterimi23. 2 kesme noktası (BP I ve BP II) arasında kalan yakın damgalanmamış bölge ilk bölge olup 4 gen (TUBGCP5, CYF1P1, NIPA2, NIPA1) içermektedir. İkinci bölge PWS alanı olarak bilinmekte ve paternal olarak eksprese edilen 5 gen (MKRN3, MAGEL2, NDN, C15orf2, SNURF-SNRPN9) ve small nuclear RNA’lar (snoRNA) içermektedir.
Üçüncü bölge Angelman sendromu (AS) alanı olup maternal olarak eksprese edilen 2 gen (UBE3A, ATP10A) içermektedir. Dördüncü bölge de damgalanmamış bölge olup GABRB3, BAGRA5, GABRG3, OCA2, HERC2 genlerini ve BPIII kesme noktasını içermektedir (BP, kırılma noktası; PWS-IC, Prader- Willi sendromu imprinting merkezi; AS, Angelman sendromu).
PWS’e yol açan temelde 4 anormallik bulunmaktadır ve hastalık derecesi bunlara göre sınıflandırılmaktadır. Bunlardan ilki PWS’lerin yaklaşık %65-75’inden sorumlu olan paternal kalıtılan 15q11-q13 bölgesinin delesyonu, ikincisi %20-30’luk vakadan sorumlu olan maternal UPD, üçüncüsü 15q11-q13’te bulunan imprinting bölgelerindeki kusurlar ve dördüncüsü ise daha nadir görülen SNORD116 delesyonu
kaynaklıdır. Bu ana sebeplerin yanında %0- 0.1’lik kısımdan gen mutasyonu sorumlu iken
%0,1’lik kadarı ise dengeli translokasyon sonucu oluşmaktadır. (Şekil 2)24,25. Angelman sendromu (AS) ile PWS aynı gen lokusundaki anomalilerden kaynaklanmaktadır. Ancak AS, PWS’den farklı olarak paternal gen kökenli olmayıp işlevsel aktif maternal gen katkısı bulunmaması sonucu ortaya çıkmaktadır25.
Şekil 2. PWS’e yol açan bazı kromozomal anomaliler24. Mor renk: Maternal kromozom, Mavi renk:
Paternal kromozom, UPD: Uniparental dizomi.
Paternal Delesyonlar
PWS sahip kişilerin çoğunda 15q11-q13 mikrodelesyonlar bulunmaktadır. Hastalar mikrodelesyonun boyutuna ve kromozom kesme noktasının konumuna göre tip I ve tip II olmak üzere iki alt grupta incelenmektedir. Tip I ve tip II delesyonları 15q11-q13 bölgesinde
BP1, BP2 ve BP3 kesme noktalarını içermektedir. Tip I delesyon BP1 ve BP3 kesme noktalarını içerirken, tip II delesyon BP2 ve BP3 kesme noktalarını içermektedir.
Tip I delesyon 5 mega baz (mb) boyutunda iken tip II delesyon tip I delesyona kıyasla yaklaşık 500 kilo baz (kb) daha kısadır16,26,27.
Şekil 3. 15q11-q13lokusunda tip I ve tip II delesyonların şematik gösterimi16.
Maternal Uniparental Dizomi
PWS’de 15q11.2-q13 lokusunda meydana gelen delesyonlardan sonra en sık görülen olay mayoz bölünmede hata meydana gelmesi sonucu maternal uniparental dizomidir. Döllenme esnasında anneden gelen iki kromozomun yumurtaya eklenmesi ve normal sperm tarafından döllenmesiyle oluşmaktadır. Bu durumda ya fetüs 47 kromozoma sahip olacak ve erken düşüğe neden olabilecektir, ya da 15.kromozomun biri yok olacak ve fetüs 46 kromozom olarak dünyaya gelecektir. Kaybolan kromozom babadan gelen kromozom ise anneden gelen iki kromozom görülecektir ve dolayısıyla PWS’e yol açacaktır28,29.
PWS’de maternal UPD üç farklı yolla ortaya çıkabilmektedir. Bunlar;
• Mayoz I esnasında homolog kromozom ayrılmaması,
• Maternal kalıtılan iki kromozomun mayoz II esnasında ayrılmaması,
• Crossing-over olması ve mayoz I de ayrılma gerçekleşmemesidir2,15,30.
Imprinting Bölgesi Kusurları
Imprinting bölgesinde meydana gelen mikrodelesyonlar da PWS için önemli yer tutmaktadır. Buradaki mikrodelesyonlar büyük anne tarafından babaya aktarılabilmekte ve
genetik olarak diğer nesillerin PWS olma ihtimalini %50 yapmaktadır31,32.
SNORD116 Delesyonu
SNORD116 kümesi; SNRPN ve UBE3A arasında bulunan bir bölgedir. Paternal olarak kalıtılanSNORD116’nın ekspresyon eksikliği PWS’a neden olabilmektedir25,33.
Teşhis
Teşhiste kullanılan yöntem DNA metilasyon analizidir. Kromozomun 15q11.2-q13 lokusunda baba tarafından imprinted genlerin varlığını araştırmak için bu analiz yapılmaktadır. Metilasyon analizi sonucunda maternal metilasyon örgüsüne rastlanırsa PWS’den şüphelenilmektedir ve metilasyon analizinin yanında ek testler istenmektedir. Ek testlerde kromozomal mikrodizi analizi (CMA) ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) bulunmaktadır. Testlerin sonucunda anormallik gözlenirse PWS tanısı konulmaktadır. Testler normal sonuç verirse UPD araştırılması için DNA polimorfizm analizi yapılmaktadır. DNA polimorfizm analizi sonucu normal sonuç imprinting kusuru olduğunu göstermekte ve bunlar bazen epimutasyon bazen ise imprinting merkezi (IC) mutasyonlarından kaynaklanmaktadır.
DNA polimorfizm analiz verileri sonucunda maternal UPD olduğu anlaşılmakta ve PWS teşhisi konulmaktadır (Şekil 4)1,34.
Şekil 4. PWS tanı yöntemleri1. Yeşil şekiller tanı testini, turuncu şekiller tanı kararını belirtmektedir.
PWS için tanı testleri belirli semptomlar ve klinik bulgular varlığında talep edilen ve rutin uygulanmayan testlerdir. Değerlendirme
yaşına ve izlenen klinik bulgulara göre tanı süreci şekillenmektedir(Tablo 2)34,35.
Tablo 2. Tanı testleri isteme koşulları34.
Değerlendirme Yaşı DNA Testini İstemek İçin Yeterli Özellikler
Doğumdan 2 yaşına kadar Belirgin hipotoni, emme güçlüğü, kilo alma zorluğu 2-6 yaş arası Konjenital hipotoni, kötü emme öyküsü, gelişim geriliği 6-12 yaş arası Kontrolsüz obezite, zayıf emme refleksi, konjenital hipotoni
öyküsü, gelişimsel gecikme ve hiperfaji
13 yaşından sonra Hiperfaji, hafif zekâ geriliği, obezite, davranışsal ve bilişsel bozukluk
Hastalığın Seyri ve Tedavisi
PWS hastaları için hastalık seyri (prognoz) klinik bulgulara ve teşhis zamanına bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Erken teşhis sonucunda tedavi sürecine erken başlanıp klinik bulguların azaltılması hedeflenmektedir.
Teşhis geç konulursa ağır komplikasyonlara (kalp yetmezliği, diyabet, obezite vb.) sahip hastaların yaşam sürelerinde kısalma olabilmektedir. Süreç iyi takip edilirse sağ kalım süresi yedinci dekatı (on yıl) bulurken, takibin iyi yapılmaması bu süreci dört dekata kadar düşürebilmektedir17.
Yenidoğanlarda tedavi süreci öncelikle yeterli beslenme ve gelişimi düzenlemek için önerilen özel beslenme teknikleridir. Özel beslenme teknikleri sayesinde yenidoğanın beslenme alışkanlığı kazanıp, gelişiminin normal seviyede olması hedeflenmektedir.
PWS tanısı konulduğunda ilk başlanılan tedavilerden birisi büyüme hormonu takviyesidir. Büyüme hormonu tedavisiyle hastaların yağsız vücut kütlesi artırılırken, yağ kütlesi azaltılmakta ve gelişim sürecine destek olunmaktadır. Hastaya verilen doz, yaşı ve büyümesi göz önünde bulundurularak ayarlanmaktadır. İlerleyen zamanlar için
obezite riskini azaltmak amacıyla hastanın gözetim altında beslenmesi, düşük kalorili diyet ve egzersizlerle hastanın beslenmesi kontrol edilmektedir36,37,38,39
. PWS’de uygulanan bir diğer tedavi yöntemi ise gonadal hormon takviyesidir. Gonadal hormonların takviyesiyle hem biyolojik olarak hem de psikolojik olarak bireyler geliştirilmektedir. Tedaviyle hastaların kas kütlesi, kemik yoğunluğu, cinsiyetle ilgili anomaliler ve psikososyal yaşamı düzenlenmektedir40. 2017 yılında yapılan bir çalışmada PWS sahip çocuklara intranazal oksitosin (IN-OT) tedavisi uygulanmıştır. IN- OT’un ciddi yan etkisine rastlanmazken, çocukların davranışlarında iyileşme ve kaygılarında azalma gözlenmiştir41.
Her yıl mayıs ayının son cuma günü PWS farkındalık günü olarak kutlanmaktadır. Nadir hastalıklara farkındalıklarının artması ve erken teşhisi mümkün kılabilmek için farkındalık günleri büyük önem arz etmektedir.
Sendromun prenatal dönemde teşhisi ile gen düzenleme teknolojileri uygulanarak doğum öncesi tedaviler hedeflenebilir fakat bu uygulama için etik sorunlar mevcuttur.
Derleme yazılarımızda bahsedilen ilaçlar ve tedavi yöntemleri sadece makalelerden alınan bilgilere dayanmaktadır. Tıbbi bir tavsiye olarak verilmemektedir. Tanı, tedavi ve
ilaç kullanımı konusunda lütfen bir uzman hekime danışınız.
Referanslar
1. Chamberlain, S. J., &
Kalsner, L. (2016). Prader- Willi, Angelman, and 15q11-q13 duplication syndromes. Pediatric Clinics of North America,
62(3), 587–606.
https://doi.org/10.1016/j.pcl .2015.03.004
2. Cassidy, Suzanne B., Schwartz, S., Miller, J. L., &
Driscoll, D. J. (2012).
Prader-Willi syndrome.
Genetics in Medicine,
14(1), 10–26.
https://doi.org/10.1038/gim.
0b013e31822bead0
3. Kummerfeld, D. M., Raabe, C. A., Brosius, J., Mo, D., Skryabin, B. V., &
Rozhdestvensky, T. S.
(2021). A comprehensive review of genetically engineered mouse models for prader-willi syndrome research. International Journal of Molecular Sciences, 22(7).
https://doi.org/10.3390/ijms 22073613
4. Costa, R. A., Ferreira, I. R., Cintra, H. A., Gomes, L. H.
F., & Guida, L. da C.
(2019). Genotype-
Phenotype Relationships and Endocrine Findings in Prader-Willi Syndrome.
Frontiers in Endocrinology, 10(December), 1–11.
https://doi.org/10.3389/fend o.2019.00864
5. Santoni, F. A., Stamoulis, G., Garieri, M., Falconnet, E., Ribaux, P., Borel, C., &
Antonarakis, S. E. (2017).
Detection of Imprinted Genes by Single-Cell Allele-Specific Gene Expression. American Journal of Human Genetics, 100(3), 444–453.
https://doi.org/10.1016/j.ajh g.2017.01.028
6. Tucci, V., Isles, A. R., Kelsey, G., Ferguson- Smith, A. C., Bartolomei, M. S., Benvenisty, N.,
Bourc’his, D.,
Charalambous, M., Dulac, C., Feil, R., Glaser, J., Huelsmann, L., John, R.
M., McNamara, G. I., Moorwood, K., Muscatelli,
F., Sasaki, H., Strassmann, B. I., Vincenz, C., &
Wilkins, J. (2019). Genomic
Imprinting and
Physiological Processes in Mammals. Cell, 176(5), 952–965.
https://doi.org/10.1016/j.cell .2019.01.043
7. Prader A, Labhart A, W. H.
(1956). Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach myotonieartigem Zustand im Neugeborenalter.
Schweir Med Wschr., 86:1260–12.
https://ci.nii.ac.jp/naid/1000 5959118/
8. Merlin G. Butler, F. John Meaney, C. G. P. (1986).
Clinical and Cytogenetic Survey of 39 Individuals With Prader- Labhart-Willi Syndrome. Am J Med Genet., 23(3), 793–809.
https://doi.org/10.1002/ajm g.1320230307
9. Butler, Merlin G. (2009).
Genomic imprinting disorders in humans: A mini-review. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 26(9–10), 477–
486.
https://doi.org/10.1007/s10 815-009-9353-3
10. Robert D. Nicholls, Joan H.
M. Knoll, Merlin G. Butler, Susan Karam, M. L.
(1989). Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non- deletion Prader-Willi syndrome. Physiology &
Behavior, 342(6247), 281–
285.
https://doi.org/10.1038/342 281a0
11. Butler, Merlin G., & Palmer, C. G. (1983). PARENTAL
ORIGIN OF
CHROMOSOME 15
DELETION IN PRADER-
WILLI SYNDROME.
Lancet., 1(8336), 1285–
1286.https://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pmc/articles/PMC5 510872/
12. Bohonowych, J., Miller, J., McCandless, S. E., &
Strong, T. V. (2019). The
global prader–willi syndrome registry:
Development, launch, and early demographics.
Genes, 10(9).
https://doi.org/10.3390/gen es10090713
13. Alfaro, D. L. P., Lemoine, P., Ehlinger, V., Molinas, C., Diene, G., Valette, M., Pinto, G., Coupaye, M., Poitou-Bernert, C., Thuilleaux, D., Arnaud, C.,
& Tauber, M. (2019).
Causes of death in Prader- Willi syndrome: Lessons from 11 years’ experience of a national reference center. Orphanet Journal of Rare Diseases, 14(1), 1–
10.
https://doi.org/10.1186/s13 023-019-1214-2
14. Miller, J. L., Lynn, C. H., Driscoll, D. C., Goldstone, A. P., Gold, J. A., Kimonis, V., Dykens, E., Butler, M.
G., Shuster, J. J., &
Driscoll, D. J. (2011).
Nutritional phases in Prader-Willi syndrome.
American Journal of Medical Genetics, Part A, 155(5), 1040–1049.
https://doi.org/10.1002/ajm g.a.33951
15. Butler, Merlin G., Sturich, J., Myers, S. E., Gold, J.
A., Kimonis, V., & Driscoll, D. J. (2009). Is gestation in Prader-Willi syndrome affected by the genetic subtype? Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 26(8), 461–466.
https://doi.org/10.1007/s10 815-009-9341-7
16. Douglas C. Bittel, M. G. B.
(2005). Prader–Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. Expert Rev Mol Med., 7(14), 1–20.
https://doi.org/10.1017/S14 62399405009531
17. Butler, Merlin G, Manzardo, A. M., Forster, J. L., Sciences, B., & City, K.
(2016). Prader-Willi Syndrome: Clinical Genetics and Diagnostic Aspects with Treatment Approaches (Vol. 12, Issue
2).https://doi.org/10.2174/
1573396312666151123115 250
18. Butler, M.G. (2016). Single Gene and Syndromic Causes of Obesity:
Illustrative Examples. Prog Mol Biol Transl Sci.,
140(1), 1–45.
https://doi.org/10.1016/bs.p mbts.2015.12.003
19. Mendiola, A. J. P., &
LaSalle, J. M. (2021).
Epigenetics in Prader-Willi Syndrome. Frontiers in Genetics, 12(February).
https://doi.org/10.3389/fgen e.2021.624581
20. Butler, Merlin G., Miller, J.
L., & Forster, J. L. (2019).
Prader-Willi Syndrome - Clinical Genetics, Diagnosis and Treatment Approaches: An Update.
Current Pediatric Reviews,
15(4), 207–244.
https://doi.org/10.2174/157 3396315666190716120925 21. Relkovic, D., & Isles, A. R.
(2013). Behavioural and cognitive profiles of mouse models for Prader-Willi syndrome. Brain Research Bulletin, 92, 41–48.
https://doi.org/10.1016/j.bra inresbull.2011.09.009 22. Kim, S. J., Miller, J. L.,
Kuipers, P. J., German, J.
R., Beaudet, A. L., Sahoo, T., & Driscoll, D. J. (2012).
Unique and atypical deletions in Prader-Willi syndrome reveal distinct phenotypes. European Journal of Human Genetics, 20(3), 283–290.
https://doi.org/10.1038/ejhg .2011.187
23. Cheon, C. K. (2016).
Genetics of prader-willi syndrome and prader-will- like syndrome. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 21(3), 126–135.
https://doi.org/10.6065/ape m.2016.21.3.126
24. Rocha, C. F., & Paiva, C.
L. A. (2014). Prader-Willi- like phenotypes: A systematic review of their chromosomal
abnormalities. Genetics and Molecular Research, 13(1), 2290–2298.
https://doi.org/10.4238/201 4.March.31.9
25. Wang, S. E., & Jiang, Y.
hui. (2019). Potential of Epigenetic Therapy for Prader-Willi Syndrome.
Trends in Pharmacological Sciences, 40(9), 605–608.
https://doi.org/10.1016/j.tip s.2019.07.002
26. Merlin G. Butler, Douglas C. Bittel, Nataliya Kibiryeva, Zohreh Talebizadeh, T. T. (2004).
Behavioral Differences Among Subjects With Prader-Willi Syndrome and Type I or Type II Deletion and Maternal Disomy.
Physiology & Behavior,
113(3), 565–573.
https://doi.org/10.1542/ped s.113.3.565
27. Butler, Merlin G. (1990).
Prader-Willi Syndrome:
Current Understanding of Cause and Diagnosis. Am J Med Genet., 35(3), 319–
332.
https://doi.org/10.1002/ajm g.1320350306
28. Cassidy, S. B., Lai, L. W., Erickson, R. P., Magnuson, L., Thomas, E., Gendron, R., & Herrmann, J. (1992).
Trisomy 15 with loss of the paternal 15 as a cause of Prader-Willi syndrome due to maternal disomy.
American Journal of Human Genetics, 51(4), 701–
708.https://pubmed.ncbi.nl m.nih.gov/1357962/
29. Angulo, M. A., Butler, M.
G., & Cataletto, M. E.
(2015). Prader-Willi syndrome: A review of clinical, genetic, and endocrine findings. Journal of Endocrinological Investigation, 38(12), 1249–1263.
https://doi.org/10.1007/s40 618-015-0312-9
30. G. Butler, M. (2012).
Prader-Willi Syndrome:
Obesity due to Genomic Imprinting. Current Genomics, 12(3), 204–215.
https://doi.org/10.2174/138 920211795677877
31. Buiting, K., Groß, S., Lich, C., Gillessen-Kaesbach, G., El-Maarri, O., &
Horsthemke, B. (2003).
Epimutations in Prader- Willi and Angelman syndromes: A molecular study of 136 patients with an imprinting defect.
American Journal of Human Genetics, 72(3), 571–577.
https://doi.org/10.1086/367 926
32. Newkirk, H. L., Bittel, D. C.,
& Butler, M. G. (2017).
Analysis of the Prader-Willi Syndrome Chromosome Region Using Quantitative Microsphere Hybridization (QMH) Array. Physiology &
Behavior, 176(3), 139–148.
https://doi.org/10.1002/ajm g.a.32459
33. Anna Adhikaria, Nycole A.
Copping, Beth Onaga, Michael C. Pride, Rochelle L. Coulson, Mu Yang, Dag H. Yasui, Janine M.
LaSalle, J. L. S. (2019).
Cognitive deficits in the Snord116 deletion mouse model for Prader-Willi syndrome. Neurobiol Learn Mem., 165, 139–148.
https://doi.org/10.1016/j.nl m.2018.05.011
34. McCandless, S. E., Saal, H. M., Braddock, S. R., Enns, G., Gruen, J. R., Perrin, J. M., Saul, R. A., &
Tarini, B. A. (2011). Clinical report - Health supervision for children with Prader- Willi syndrome. Pediatrics, 127(1), 195–204.
https://doi.org/10.1542/ped s.2010-2820
35. Gunay-aygun, M., Schwartz, S., Heeger, S., Riordan, M. A. O., Cassidy, S. B., Background, A., &
Pws, P. (2001). The Changing Purpose of Prader-Willi Syndrome Clinical Diagnostic Criteria and Proposed Revised Criteria. Pediatrics, 108(5), 1–5.
http://pediatrics.aappublicat ions.org/content/pediatrics/
108/5/e92
36. Goldstone, A. P., Holland, A. J., Hauffa, B. P., Hokken-Koelega, A. C., &
Tauber, M. (2008).
Recommendations for the
diagnosis and
management of Prader- Willi syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93(11), 4183–
4197.
https://doi.org/10.1210/jc.2 008-0649
37. Carrel, A. L., Myers, S. E., Whitman, B. Y., Eickhoff, J., & Allen, D. B. (2010).
Long-term growth hormone therapy changes the natural history of body composition and motor function in children with prader-willi syndrome.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 95(3), 1131–
1136.
https://doi.org/10.1210/jc.2 009-1389
38. Sode-Carlsen, R., Farholt, S., Rabben, K. F., Bollerslev, J., Schreiner, T.,
Jurik, A. G., Christiansen, J. S., & Höybye, C. (2010).
One year of growth hormone treatment in adults with prader-willi syndrome improves body composition: Results from a randomized, placebo- controlled study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 95(11), 4943–
4950.
https://doi.org/10.1210/jc.2 010-0907
39. Peter M. Wolfgram, Aaron L. Carrel, D. B. A. (2013).
Long-term effects of recombinant human growth hormone therapy in children with Prader–Willi syndrome. Curr Opin Pediatr. 2013, 25(4), 509–
514.
https://doi.org/10.1097/MO P.0b013e328362c7a2
40. Noordam, C., Höybye, C.,
& Eiholzer, U. (2021).
Prader–willi syndrome and hypogonadism: A review article. International Journal of Molecular Sciences, 22(5), 1–12.
https://doi.org/10.3390/ijms 22052705
41. Miller, J. L., Tamura, R., Butler, M. G., Kimonis, V., Sulsona, C., Gold, J. A., &
Driscoll, D. J. (2017).
Oxytocin treatment in children with Prader–Willi syndrome: A double-blind, placebo-controlled, crossover study. American Journal of Medical
Genetics, Part A, 173(5), 1243–1250.
https://doi.org/10.1002/ajm g.a.38160
