Stroke. Medikal Tedavi Prensipleri

Stroke Stroke

Medikal

Medikal Tedavi Tedavi Prensipleri Prensipleri

Solunum Yolunun A

Solunum Yolunun A ç ç ı ı lmas lmas ı ı

¾ Aspirasyon, parsiyel

solunum yolu obstrüksiyonu ve hipoventilasyon,

hipoksiye ve beyin hasarının ilerlemesine yol açar. Hava yolunun temizlenmesi ve gerekirse mekanik

ventilasyon düşünülmelidir.

PaCO2 fizyolojik limitler içerisinde tutulmalıdır

¾ Hiperkapni: Doku

asidozuna ve intrakraniyal basıncın artmasına yol açar ( PaCO2 > 30

mmHg)

¾ Hipokapni: Beyin kan akımı, PaCO2 < 20

mmHg durumunda % 50 azalır

Genel

Genel Tedavi Tedavi Yakla Yakla şı şı mlar mlar ı ı

¾

Pulse oksimetre ile satürasyon düzeyi takibi, Sat O

<95% düşmesi durumunda oksijen

tedavisi

¾

Baş seviyesinin yatay düzlemden >30°

yüksekte tutulması

Kan Bas

Kan Bas ı ı nc nc ı ı Kontrol Kontrol ü ü

¾ İskemik bölgede

otoregülasyonun bozulması nedeniyle serebral kan

akımı perfüzyon basıncına bağlıdır. Kan basıncı

düşürülmemeli, bazı hastalarda yüksek

tutulmalıdır. Pressör ajanlar, hipervolemik hemodilüsyon ve hiperozmolar tedavi bu amaçla kullanılabilir

¾ Hipotansiyon: İskemik semptomların ilerlemesine neden olur

¾ Hipertansiyon: Ortalama kan basıncının 150-160

mmHg’nın üzerine çıktığı

durumlarda ACE inhibitorleri veya labetolol ile 15 mmHg’ı geçmeyecek şekilde dikkatli bir düşürme yapılabilir.

Kan Kan Gl Gl ü ü koz koz D D ü ü zeyinin Ayarlanmas zeyinin Ayarlanmas ı ı

¾ İnme sonrasında akut

stres cevabı olarak glukoz düzeyi artabilir.

Hiperglisemi iskemik hasarın ilerlemesine yol açar. Hipoglisemiden şüphelenilmedikçe, hipoozmolar glukoz solüsyonları

verilmemelidir

¾ Hiperglisemi: 250- 300 mg/dl’nin üzerinde glukoz düzeyi kötü

prognoz ile ilişkilidir

¾ Hipoglisemi: Kritik düzeyin altında enerji üretimi azalır

Hafif

Hafif Hipotermi Hipotermi

¾ Yüksek ateş: Artmış beyin sıcaklığı, iskemik hasarın miktarını

artırdığı gibi, kan beyin bariyeri geçirgenliğini de bozarak ödem

gelişimini hızlandırır.

Serebrovasküler

olaylarda hipertermi önlenmelidir.

¾ Serebral metabolik hız vücut ısısı ile doğru orantılıdır. Beyin

sıcaklığını 2-3ºC düşürme, deney hayvanlarında

iskemik hasarı azaltır.

Asetaminofen ve lokal soğuk uygulama normo veya hafif hipotermi için yapılabilir

Hipervolemi

Hipervolemi / / Hemodil Hemodil ü ü syon syon

¾ Serebral iskemi ve

polisitemi durumunda hematokritin %46’nın altına düşürülmesi kan viskozitesini azaltırken, serebral kan akımını

artırır. Hematokritin % 30’un altına düşürülmesi doku oksijenizasyonunu bozabilir

¾ Hipovolemi:

Dehidratasyon

serebral perfüzyonu bozarken,

koagülasyona eğilimi artırır

Antikoag

Antikoag ü ü lasyon lasyon / / Reperf Reperf ü ü zyon zyon

¾ Heparin & düşük moleküler ağırlıklı heparinler: Yüksek rekürren emboli riski olanlarda ve progresif vertebrobaziler tromboz vakalarında kullanılabilir.

¾ İntraarteriyal veya İntravenöz Tromboliz

¾ Parenkimal kanama:

Hem antikoagülasyon hemde tromboliz beyin kanaması riskini artırır.

Kanama riski, kontrolsüz hipertansiyon, geniş

enfarkt alanı, ileri yaş (>70), ve altta yatan koagülopati ile

korelasyon gösterir

Daima

Daima Tromb Tromb ü ü s s

Atriyal Fibrilasyon

Patent Foramen Ovale

Ekstrakraniyal Ateroskleroz

Intrakraniyal Ateroskleroz

İ İ la la ç ç Etkisinin Etkisinin Yorumlanmas Yorumlanmas ı ı

Relatif Risk Azalmasi = Tedavi_risk - Kontrol_risk

Kontrol_risk X 100 A ilaci ile düzelme = %1

B ilaci ile düzelme = %1.5

(1.5 – 1.0) X 100

1.5 = %50

A ilaci ile düzelme = %50 B ilaci ile düzelme = %75

(75 – 50) X 100

50 = %50

İ İ la la ç ç Etkisinin Etkisinin Yorumlanmas Yorumlanmas ı ı

Mutlak Risk Azalmasi = Tedavi_risk - Kontrol_risk NNT = 100 / MRA

A ilaci ile düzelme = %1

B ilaci ile düzelme = %1.5 MRA = %0.5 NNT = 200 A ilaci ile düzelme = %50

B ilaci ile düzelme = %75 MRA = %25 NNT = 4

CAPRIE Çalışması:

CAPRIE Çalışması: Klopidogrel’in Klopidogrel’in Etkinliği Etkinliği

Randomizasyondan

Randomizasyondansonra geçen süre (ay)sonra geçen süre (ay)

Toplam Risk, %Toplam Risk, %

00 33 66 99 1212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636

Plasebo Plasebo¹¹

Aspirin Aspirin²²

Plavix Plavix²²

11Plasebo kolu APTC metaPlasebo kolu APTC meta--analizinden analizinden elde edildi.

elde edildi. AntiplateletAntiplateletTrialistsTrialists’ ’ Collaboration

Collaboration. BMJ 1994; 308:81. BMJ 1994; 308:81--106, 106, andandCAPRIECAPRIE

22CAPRIE CAPRIE SteeringSteeringCommitteeCommittee. . LancetLancet 1996;348:1329

1996;348:1329--1339.1339.

pp= 0.043.= 0.043.

00 44 88 1212 1616

5.85.8 5.35.3 7.77.7

15.215.2 14.114.1 20.320.3

p p = 0.043, = 0.043,

aspirine karşılık aspirine karşılık

klopidogrel klopidogrel

Yıllık olay Yıllık olay

oranı oranı

3 Yılda 3 Yılda Olay Oranı Olay Oranı

%11.2

%13.1

¾ Etkinlik (tam düzelme)

¾¾MutlakMutlak faydafayda: %11: %11--1313

¾Relatif fayda: %30-55

İ İ ntraven ntraven ö ö z z Tromboliz Tromboliz

NINDS Çalışması

31

20

0 5 10 15 20 25 30 35

%

t-PA Placebo

Percentage with NIHSS 0 or 1 at 3 months

¾ Yan etki

¾Semptomatik intrakraniyal kanama

¾Mutlak zarar: %5.8

6.4

0.6 0

1 2 3 4 5 6 7

%

t-PA Placebo

symptomatic Intracranial Hemorrhage

İ İ A A Tromboliz Tromboliz - - ^{Proact Proact II II}

¾

Primer hedef nokta

¾ 90. Günde mRankin Skoru <=2

• Plasebo: %25, Proürokinaz: %40 (p=0.045)

•• MutlakMutlak FaydaFayda: %15: %15

• Relatif fayda:%58

• Fayda için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı: 7

¾

Sekonder hedef noktalar

• 90. Günde NIHSS <=1 proUK %18 plasebo%12 NS

• 90. Günde Bartel I >=90 %41 %32 NS

• 90. Günde mRankin I <= 1 %26 %17 NS

• Mortalite %25 %27 NS

İ İ ntraven ntraven ö ö z z Tromboliz Tromboliz

FDA tarafından onaylanmiş tek akut stroke tedavisi

Ciddi Yan Etki

Etkili 3 saat

İ İ ntraven ntraven ö ö z z Tromboliz Tromboliz Ö Ö ncesi ncesi Yap Yap ı ı lmas lmas ı ı Gerekenler Gerekenler

¾

Başlangıç zamanının sorgulanması

¾

Tedavi açısından değerlendirme

¾

Laboratuar testler

¾

NCCT

İ İ ntraven ntraven ö ö z z Tromboliz Tromboliz - - Kontraindikasyonlar Kontraindikasyonlar

ECASS NINDS

Erken CT değişiklikleri KB > 185/110

•Hikayede, beyin kanaması, enfarkt, son 3 ay içerisinde travma, tümör

•İnme benzeri durumlar: hipo-hiperglisemi (<50, >400), nöbetler

•Son 2 hafta içerisinde majör cerrahi

•Son 3 hafta içerisinde üriner veya GİS kanaması

•Son 1 hafta içerisinde intraarterial girişim

•Son 48 saat içerisinde heparin ve yüksek aPTT

•Warfarin kullanımı ve PTZ >17 sn

•Post-MI perikardit

Di Di ğ ğ er er Kontraindikasyonlar Kontraindikasyonlar

¾ Baslangıç zamanının bilinmemesi

¾ Belirgin ve hızlı iyilesme

¾ Hamilelik

¾ Yaş > 80

¾ Trombosit < 100. 000

¾ Yakın zamanda yapılmış L/P

¾ Anevrizma, AVM

¾ Son 3 ay içerisinde MI

Laboratuar

Laboratuar testler testler

¾

CBC, platelet

¾

PT/PTT/INR

¾

Na/K/Cl/BUN/Cr/Glucose

¾

Kan bankasına örnek

¾

EKG

Kap Kap ı ı dan dan Giri Giri ş ş – – İğ İğ ne ne = 1 = 1 saat saat

0 15 30 45 1

Kan alınması Damar Yolu

NM

NCCT/CTA

CT sonucu Kan sonuçları

İlaç

hazırlanması Anamnez

EKG

Vital bulgular Nörolog

Tromboliz Tromboliz

Organizasyon Organizasyon

¾

Ambulans ekibinin sorumlulukları

¾ Stroke merkezine yönlendirme

¾ Damar yolu açma

¾ Kan örneklerini alma

¾

Acil ekibinin sorumlulukları

¾ CT ekibini ara

¾ Medikal kontraindikasyonlari değerlendirme

¾

Radyoloji ekibinin sorumlulukları

¾ CT nin derhal hazır hale getirilmesi

¾ Görüntülerin çekim biter bitmez yorumlanması

• Subaraknoid kanama

• Erken iskemik değişiklikler

• Tıkalı damar segmenti

Trombolitik

Trombolitik Ajanlar Ajanlar

PLM

t-PAt-PA PLG

fibrin yüzey

FNG

t-PA PLM

t-PA PLG

∝2-AP

PAI-1 PAI-1

Fibrinoliz Fibrinoliz

Plazminojen Aktivatorü

Fibrine bağlı plazminojen

Plazmin

Fibrin Tromboliz

Serbest plasminojen

Plazmin

Fibrinojen Kanama

∝2-antiplasmin

PAI-1

Trombolitik

Trombolitik Ajanlar Ajanlar Fibrinojeni Fibrinojeni Harcarlar Harcarlar

Trombolitikler

Trombolitikler ileile 2. 2. saattesaatte fibrinojenfibrinojen ddüüzeylerizeyleri

FibrinojenFibrinojenSevSeviiyesindeyesindeAzalmaAzalma(%)(%)

100 mg 100 mg 90 dk90 dk Alteplase Alteplase

10 U + 5 U 10 U + 5 U Double Bolus Double Bolus

Reteplase Reteplase

1.5 MU 1.5 MU Streptokinase Streptokinase 0

0 10 10 2020 3030 40 40 5050 6060 7070 8080 9090 100100

31%

63%

96%

≤

≤50 mg50 mg 120 dk120 dk Tenecteplase Tenecteplase

15%

Moser M, et al.

Moser M, et al. Circulation. Circulation. 19991999

İ İ deal deal Trombolitik Trombolitik Ajan Ajan

¾

Hızlı lizis

¾

Yüksek fibrin affinitesi

¾

Yüksek fibrin spesifisitesi

¾

Düşük kanama riski

¾

Düşük maliyet

Trombolitik

Trombolitik Ajanlar Ajanlar

1.

Jenerasyon

2.

Jenerasyon

3.

Jenerasyon

Streptokinaz SK

Ürokinaz UK

Alteplase t-PA

Tenecteplase TNK

4 dak 22 dak

16 dak

Reteplase r-PA

23 dak 14 dak

3. Jenerasyon

Prourokinaz ProUK

Anisoylated Plasminogen Streptokinase Activator

Complex (APSAC)

Desmoplase

Bat PA Plazmin

40-90 dak 0.1 sn

7 dak 20-35 dak

Trombolize

Trombolize Rezistans Rezistans

¾

Plasminojen eksikliği

¾ Harcama, karaciğer yetmezliği, sepsis

¾

Yüksek PAI-1 düzeyi

¾ Akut faz reaktani

¾

Trombositten zengin trombus

¾ Yüksek ∝2-antiplasmin seviyesi

¾

Plasminojen bağlanma bölgesi inhibitorleri

¾ Yüksek lipoprotein (a)

NINDS

NINDS Ç Ç al al ış ış mas mas ı ı nda nda İ İ lk 36 Saatte Meydana lk 36 Saatte Meydana Gelen Kanamalar (

Gelen Kanamalar ( rt rt - - PA, PA, Plasebo Plasebo ) )

Tüm İK kanamalar 33 / 11 (% 10.6, % 3.2) Semptomatik parenkimal

kanama (SPK) Median NIHSS

20 / 2 (% 6.4, % 0.6) 20, 14

Asemptomatik parenkimal kanama (APK)

13 / 9 (% 4.2, % 2.6) SPK’da mutlak artış % 5.8

Extra-enfarkt SPK 4 hasta, 0

Mortalite 15/20 (%75)

rt-PA Grubunda Baseline NIHSS'a Göre SPK

5% 4%

2% 3%

17%

0%

5%

10%

15%

20%

NIHSS 0-5 (42) NIHSS 6-10 (68) NIHSS 11-15 (66) NIHSS 16-20 (72) NIHSS >20 (63)

(Median NIHSS = 22)

Baseline

Baseline CT'de CT'de ÖÖdem veya Kitle Etkisine Gdem veya Kitle Etkisine Göörere SPKSPK

31

6

0 5 10 15 20 25 30 35

%

Positive CT Normal CT

Kullanan

Kullanmayan 4%

13%

rtPA Grubunda SPK ve Sigara

Tromboliz

Tromboliz Sonras Sonras ı ı Kanama Kanama İ İ ç ç in Risk in Risk Fakt Fakt ö ö rleri rleri

¾

Nörolojik bozuklugun derecesi

¾

Büyük hipoattenue CT lezyonu

¾

İskeminin şiddeti (ADC azalması)

¾

Kontrolsüz hipertansiyon (>185/110 mmHg)

¾

İlk 24 saatte antikoagulan kullanımı

¾

İleri yaş

¾

GE-MRI da kronik mikro-kanama odakları?

Brasil

Brasil Study Study T2* MRI

T2* MRI – – 803 803 Hasta Hasta – – ilk 6 ilk 6 saat saat – – rt rt - - PA PA

0 1 10 100

SK > 5 SK > 1 SK > 0 P=0.518

14 12 10 8 6 4 2

%

+SK –SK +SK –SK

Tüm Kanamalar

Semptomatik Kanamalar

p = 0.518

Trombolize

Trombolize Ba Ba ğ ğ l l ı ı Kanama Kanama Tedavisi Tedavisi

¾

Taze donmuş plazma 4-6 U

¾

Platelet transfüzyonu 1U

¾

FVIIa (NovoSeven): 15 to 20 microg/kg IV

¾

Protrombin kompleks konsantresi: 30-50U/kg

¾

ε-aminocaproic asid

¾ IV 5 gr/1 saat, 1gr/sa 8 saat infüzyon)

M1 M1 Okl Okl ü ü zyonunda zyonunda Rekanalizasyon Rekanalizasyon

20

43

66

84

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90%

6-8 Hrs Control

IV

IA

IA + Mech

Tromboliz

Tromboliz Y Y ö ö ntemi ve ntemi ve Rekanalizasyon

Rekanalizasyon Oranlar Oranlar ı ı

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

M2 M1 Carotid T

%

IA IV

IA IA Thrombol Thrombol iz iz / / Rekanalizasyon Rekanalizasyon

¾

Daha düşük doz

¾

Daha geniş tedavi penceresi

¾

Daha yüksek rekanalizasyon

¾

Daha hızlı rekanalizasyon

Intra

Intra - - arterial arterial Tromboliz Tromboliz Adaylar Adaylar ı ı

IV IV tedaviye tedaviye

kontraindikasyonu olanlar kontraindikasyonu olanlar

%30 %30

IV ile kanama riskiIV ile kanama riski yyüüksek olanlarksek olanlar

%10%10

Zaman

Zaman > 3 Saat> 3 Saat IV IV ile rekanalizeile rekanalize

olmayanlar olmayanlar

%10%10

Antiagregan

Antiagregan Tedavi Tedavi

İ İ kincil Korunma kincil Korunma - - Aspirin Aspirin

¾

Relatif Risk Azalması: %13

¾

Mutlak Risk Azalması: %2.8

¾

Bir atak engellemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı: 36

¾

1000 hastada 28 rekürren atak engellenir

Optimal Doz Optimal Doz

11 11 ç ç al al ış ış man man ı ı n n metaregresyon metaregresyon analizi analizi

Johnson, Arch Intern Med 1999

RA

50 300 600 900 1200 1500

20

10

0

• RRA: %15

• Katsayı (Aspirin dozunda 1 mg artışa bağlı % RA): 0.000068

• 50 mg → 1200 mg: %8 RA (Bir inmenin önlenebilmesi için 1000 hastaya yüksek doz ilaç verilmelidir)

Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events “CAPRIE”

Aspirin 9586

Clp 9599

İskemik İnme 461 438

MI 333 275

Vasküler Mortalite 226 226

Toplam 1020 939

Yıllık Risk %5.83 %5.33

Primer Hedef: inme, MI, vasküler mortalite

Trombosit Aktivasyonu

Trombosit Aktivasyonu

Antiagregan

Antiagregan Tedavi Tedavi - - Dipiridamol Dipiridamol The Second European Stroke

Prevention Study “ESPS-2”

¾

Dipiridamol 200 mg, ASA 25 mg

¾

RRA: %37

¾

MRA: %5.6

¾

NNT: 18

Klopidogrel

Klopidogrel - - Aspirin Aspirin Kombinasyonu Kombinasyonu

MATCH Stroke

Charisma Stroke/MI

CURE MI

K +

A + +

K+A + + +

Mutlak Risk Az. 0.6% 0.5% 2.1%*

Mutlak kanama artışı

0.8% 0.4% 1%

Muhtemel

Muhtemel İ İ ndikasyonlar ndikasyonlar

¾

Aspirin kullanırken inme geçiren ve antikoagülasyon indikasyonu olmayanlar → Clopidogrel, ASA-DP

¾

Antikoagülasyon indikasyonu olan ancak komplikasyon riski yüksek olanlar → Clopidogrel, ASA-DP

¾

Aspirin tedavisini tolere edemeyenler → Clopidogrel

İ İ ntrakraniyal ntrakraniyal Ateroskleroz Ateroskleroz

Medikal

Medikal Tedavi Tedavi

¾

WASID çalışması

¾ Warfarin (INR 2-3) X Aspirin (1300 mg)

¾ >50% IK-stenoz

¾ 569 hasta

¾ Stenotik alanda rekürrens: 12.1% X 15.0%

• >%70: %18/y, <%70: %7/y

• Stroke < 30 gun: %23, >30 gun: %9

¾ Mortalite*: 9.7% X 4.3%

¾ Major kanama*: 8.2% X 3.2%

¾ Stroke – Çalıçma: 16 gun

¾ Warfarin kullanırken rekürrens: Düşük INR

İ İ ntrakraniyal ntrakraniyal Ateroskleroz Ateroskleroz

Endovaskuler

Endovaskuler Tedavi Tedavi

¾

SSYLVIA (Neurolink)

¾>%50 stenoz olan 61 hasta (15 internal karotid, 5 orta serebral, 1 posterior serebral, 17 baziler, 5 vertebral, 18 ekstrakraniyal vertebral)

¾Amaç: <%30 stenoz (%95 anjiografik başarı)

¾30. gün mortalite veya stroke: %6.6

¾Ortalama reziduel stenoz: %20

¾Restenoz

• İntrakraniyal: %32

• Ekstrakraniyal vertebral: %42

• Rekürrens: %39

1. yıl risk: %13.9

İ İ ntrakraniyal ntrakraniyal Ateroskleroz Ateroskleroz

Endovaskuler

Endovaskuler Tedavi Tedavi

¾

WingSpan (self expanding nitinol)

¾>%50 stenoz olan 45 hasta

¾Anjiografik başarı: %98

¾30. gün stroke: %4.4

¾6. ay stroke: %7

¾Restenoz (6. ay): %7.5

¾Semptomatik restenoz: %0

WingSpan

WingSpan Post Post - - Marketing Marketing

¾

131 hasta

¾

>%70 stenoz

¾

Teknik başarı: %98

¾

Reziduel stenoz: %20

¾

1. ay stroke: %3.8

¾

>%50 restenoz: %24.5

¾

Semptomatik restenoz: %4.1

IV rt-PA Tedavisi

DWI ADC FA 5.GünT2

rt-PA sonrası İlk MR <3 saat

E E mergency mergency M M anagement anagement of of S S troke troke Bridging

Bridging Trial Trial - - I I

Kombine IV-rtPA ve IA-rtPA

Grup I (17 hasta)

IV-rtPA (0.6mg/kg, %10 bolus, kalanı 30 dak infüzyon → serebral anjiografi → rtPA 20mg/2saat

Grup II (18 hasta)

IV plasebo → serebral anjiografi → rtPA 20mg/2saat

Emergency

Emergency Management Management of of Stroke Stroke Bridging

Bridging Trial Trial - - I I

¾

Birincil hedef (1. Hafta NIHSSS’da >6 düzelme

¾ Her iki grup: %24

¾

Semptomatik intraserebral kanama

¾ Kombine: 0, IA-rtPA: %5

¾

İşlem sonu rekanalizasyon oranları (TIMI 3)

¾ Kombine: %54, IA-rtPA: %10

Zaman

Zaman = B = B eyin eyin

NINDS t-PA Stroke Çalışması

Stroke ile tedavi başlangıcı arasındaki süre (dk)

60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 0

1 2 3 4 5 6 7 8

µ

Faydalı Faydasız

Odds Ratio Olumlu Sonuç

Marler et al, Neurology 2000

Trombolitik

Trombolitik Ajanlar Ajanlar Plazminojeni Plazminojeni de de Harcarlar Harcarlar

Do not get obsessed with thrombus

Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol 1988

Trombolitik

Trombolitik Ajanlar Ajanlar

Alteplase t-PA

Tenecteplase TNK

Yarı-ömür 4 dk 22 dk

Fibrin Affinitesi +++ ++++

Fibrin Spesifisitesi +++ ++++

↓Fibrinojen 16-31% 4-15%

Tedavi süresi 60 min 5 sec

Kanama

Kanama Sonras Sonras ı ı Klinik Klinik Sonu Sonu ç ç

¾

Mortalite: %75

¾

NIHSS >20 mortalite = 38%

GpIIb/IIIa

GpIIb/IIIa Antagonistleri Antagonistleri

¾

Pıhtı porositesinde artış

¾

↓ α2-antiplasmin ve PAI-1

¾

↓ FXIIIa ya bağlı fibrin bağlanması

Coller BS, Thromb Haemost 2001