T.C.
ERCĐYES ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ
NÖROLOJĐ ANABĐLĐM DALI
ĐSKEMĐK STROKLU HASTALARDA SERUM ÜRĐK ASĐT VE NĐTRĐK OKSĐT DÜZEYLERĐNĐN
DEĞERLENDĐRĐLMESĐ
TIPTA UZMANLIK TEZĐ
Danışman
Prof. Dr. Abdullah TALASLIOĞLU
Dr. Emel DELĐBAŞ
KAYSERĐ 2012
T.C.
Erciyes Üniversitesi Nöroloji Kliniği
Prof. Dr. Abdullah TALASLIOĞLU
ĐSKEMĐK STROKLU HASTALARDA SERUM ÜRĐK ASĐT VE NĐTRĐK OKSĐT DÜZEYLERĐNĐN DEĞERLENDĐRĐLMESĐ
UZMANLIK TEZĐ
Dr. Emel DELĐBAŞ
KAYSERĐ - 2012
TEŞEKKÜR
Nöroloji uzmanlık eğitimim boyunca, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam Prof. Dr. Ali Özdemir ERSOY’ a, uzmanlık tezimin hazırlanmasında gerek bilgi ve önerileriyle gerek yardımseverliği ve hoşgörüsüyle katkılarını esirgememiş olan tez danışman hocam Prof. Dr.
Abdullah TALASLIOĞLU’ na, tez konusunda bana yardımcı olan Doç. Dr.
Eser KILIÇ’a, eğitimimde katkıda bulunan diğer hocalarıma, rotasyonlarım sırasında değerli mesleki bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım hocalarım ve asistan arkadaşlarıma, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan doktor arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline, öğrenim hayatım ve asistanlık eğitimim için hiçbir fedakarlığı esirgemeyen, desteğini her zaman yanımda hissettiğim ve minnet borçlu olduğum sevgili aileme teşekkürlerimi sunarım.
Saygılarımla Dr. Emel DELĐBAŞ
ĐÇĐNDEKĐLER
Sayfa
TEŞEKKÜR : II
ĐÇĐNDEKĐLER : III
KISALTMALAR : V-VI
ŞEKĐLLER VE TABLOLAR DĐZĐNĐ: VII 1.GĐRĐŞ VE AMAÇ : 8-9
2.GENEL BĐLGĐLER : 10 – 57
2.1.Serebral kan dolaşımının fizyolojisi 10 - 11 2.2.Serebrovasküler anatomi
2.3.Arteriyel sistem 11 - 13 2.4.Venöz sistem 13 2.5.Serebrovasküler hastalıklar
2.5.1.Đnme 14 2.5.2.Đnme epidemiyolojisi 15 - 18 2.5.3.Đnmede etyolojik ve klinik sınıflandırma 18 - 24 2.5.4.Đnmede risk faktörleri 24 - 37 2.5.5.Serebral iskeminin patofizyolojisi 38 - 44 2.6.Aterotrombozun fizyopatolojisi 44 - 45 2.7.Endotel 46 - 50 2.8.Nitrik Oksit 51 - 53 2.9.Hiperürisemi ve Endotel disfonksiyonu 54 - 57 3.MATERYAL VE METOD : 58 – 59
4.BULGULAR : 60 – 67
5.TARTIŞMA : 68 – 72
6.SONUÇ : 73-74
7.ÖZET : 75-76
SUMMARY : 77-88
8.EKLER : 79-80
9.KAYNAKLAR : 81 – 97
KISALTMALAR
ACEI : Angiotensin Converting Enziym Đnhibitör AF : Atrial fibrilasyon
ARB : Angiotensin Reseptör Blokör ATP : Adenin Tri Fosfat
AV blok : Atrio Ventriküler blok BDH : Beyin Damar Hastalıklarının BMI : Body Mass Đndex
BT : Bilgisayarlı tomografi
CADASĐL : Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy CAS : Carotis arter stenoz
CBF : Cerebral blood flov CRP : C-reaktif protein DM : Diabetes mellitus
EDRF : Endothelium Derived Relaxation Factor eNOS : endotelya Nitrik Oksit Sentetaz GĐA : Geçici iskemik atak
H2O2 : Hidrojen peroksit HT : Hipertansiyon
ĐCAM-1 : Đntersellüler Adezyon molekülü-1 ĐSK : Đntraserebral kanama
KAH : Koroner arter hastalığı KVH : Kardiyovasküler hastalık LACI : Laküner infarktlar
MMP : Matriks Metalloproteaz
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme MTHFR : Metilen Tetrahidro Folat Redüktaz
NĐHSS : National Institutes of Health Stroke Scale NO : Nitrik Oksit
nNOS : Nöronal Nitrik Oksit Sentetaz OH : Hidroksil radikali
O2 : Süperoksit anyonu OK : Oral kontraseptif
OSAS : Obstruktif Sleep Apne Syndrome PACI : Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları PAH : Periferik arter hastalığı
PaCO2 : Parsiyel karbondioksit basıncı PaO2 : Parsiyel oksijen basıncı
PET : Pozitron Emission Tomography POCI : Posterior sirkülasyon infarktları SOR : Serbest oksijen radikalleri SAK : Subaraknoid kanama SKA : Serebral kan akımı
SPECT : Single Photon Emisson Computerize Tomografi SVH : Serebro vasküler hastalık
TACI : Total anterior sirkülasyon infarktları WHO : World Health Organisation
ŞEKĐLLER ve TABLOLAR DĐZĐNĐ
Şekil 1: Ürik asit transport ve hastalıkları Şekil 2:Ürik asit sentezi
Şekil 3: Cinsiyet Dağılımı
Şekil 4: NO düzeylerinin gruplara göre dağılımı Şekil 5: Ürik asit düzeylerinin gruplara göre dağılımı Şekil 6: Hasta grubu olgularında, NO ile ürik asit ilişkisi
Şekil 7: Kontrol grubu olgularında, cinsiyetlere göre NO ölçümleri
Tablo 1: Đnsidans çalışmalarında Malmgren ve ark. Đdeal kriterleri Tablo 2: NĐHSS Göre Beyin Damar Hastalıklarının (BDH) Klinik Sınıflaması Tablo3: Klinik Özelliklerine Göre Đskemik Đnme Sınıflaması
Tablo 4: TOAST sınıflaması:
Tablo 5: TOAST Sınıflamasına Göre Kardiyoembolizm Risk Faktörleri Tablo 6: Đnme risk faktörleri sınıflaması
Tablo 7: Metabolik sendrom tanı kriterleri
Tablo 8: Akut Đskemik Đnmenin Patofizyolojik Basamakları Tablo 9: Endotel hücrelerinin başlıca önemli fonksiyonları Tablo 10. Endotel hücrelerinden salgılanan maddeler Tablo 11: Çalışmaya dahil edilme kriterleri:
Tablo 12: Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri:
Tablo 13: Hasta Grubunun Genel Özelliklerinin Dağılımı
Tablo 14: Gruplara Göre Demografik Özelliklerin Değerlendirmesi Tablo 15: Gruplara Göre NO - Ürik asit Parametrelerin Değerlendirmesi Tablo 16: Hasta grubunda NO ile Ürik asit ilişkisi
Tablo 17: Hasta grubunda NO ile Ürik asit, NIHSS ilişkisi
Tablo 18: Cinsiyetlere Göre NO ve Ürik Asit Parametrelerin Değerlendirmesi Tablo 19: Hasta-kontrol grubunda yaş ile NO ve Ürik asit ilişkisi
1.GĐRĐŞ VE AMAÇ
Serebrovasküler hastalıklar (SVH), tüm dünyada kalp hastalıkları ve kanserlerden sonra mortalite nedeni olarak üçüncü sırada, özürlülük ve sakatlık yapma açısından birinci sırada yer almaktadır. Sanayileşmiş toplumlarda şiddetli uzun dönem sakatlığın ana nedeni, hastane başvurularında ve sağlık harcamalarında astronomik finansal harcamaları ile önemli bir yer tutan hastalık grubudur (1-4).
Beyin damarlarının çeşitli nedenlerle daralması veya tıkanması sonucu ortaya çıkan klinik tablolara iskemik beyin damar hastalıkları denir. Đnme alt tipleri arasında iskemik inme %70-80 oranında görülmektedir. Beyine gelen kan akımının azalması veya kesilmesi sonucu nöronun işlev yapabilmesi için gerekli olan oksijen ve glikozun sağlanamaması durumuna serebral iskemi denir. Beyin kan akımında 5-8 dak’ lık durma beyinde irreversibl değişikliklere yol açar (5).
Beyin, vücut ağırlığının % 2’sini oluşturduğu halde, metabolik olarak vücuttaki en aktif organlardan biridir ve bu aktiviteyi sağlayabilmek için zengin bir kan akımına gereksinim duyar. Erişkinlerde kardiyak output’ un normalde % 15-17’i kadarı beyine gider ve bu sayede akciğerler tarafından absorbe edilen oksijenin %20’si kullanılır.
Serebral kan akımı (SKA), 100 gr beyin dokusu için ifade edilir ve normalde ortalama 50 ml/dakikadır. Bu değer fonksiyonel aktivitenin arttığı bölgelerde daha yüksektir. Gri cevherde SKA ortalama 70-80 ml / 100 gr/dak iken beyaz cevherde 30 ml/100 gr/dakikadır. Beyinde kan akımının bir bölgede yetersiz kalması durumunda, yetersizliğin derecesi ve süresine bağlı olarak dokuda reversibl veya irreversibl iskemik değişiklikler oluşur. Đskemik dokuda SKA’nın 10-15 ml/100 gr/dakikanın altına düşmesi durumunda ise dokuda nekroz oluşur ve fonksiyon kaybı irreversibl hale gelir (6).
SVH’ın önlenmesi, ölüm ve sakatlığı azaltmada tıbbi ve cerrahi tedaviden daha etkilidir. Önleyici tedavi, risk faktörlerinin belirlenmesine ve bunların düzeltilmesine bağlıdır. Son yıllarda gelişmiş ülkelerde SVH’lara bağlı inme insidans ve mortalitesinde belirgin azalma görülmesine rağmen gelişmekte olan ülkelerde inme insidans ve mortalitesi hızla artmaktadır (3).
Sosyoekonomik faktörler, diyet ve yaşam şekli, çeşitli risk faktörleri ve çevresel koşullar dünyanın faklı bölgelerindeki farklı inme insidansını açıklayabilir (1,7).
Đskemik inme, insidansı yaşla birlikte artan, genetik ve çevresel faktörlerin etkilediği kompleks multifaktöryel bir bozukluktur (8).
Serebrovasküler hastalığın oluşumunu kolaylaştıran, birbirinden bağımsız birçok risk faktörü bilinmektedir. Tüm SVH’ların % 75-80’i iskemik nedenli olup, iskemik inme oluşumunda ateroskleroz önemli bir yer tutar (1). Ateroskleroz çocuklukta başlayan, yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Uzun yıllar sessiz kalabilir veya akut miyokard infarktüsü, iskemik inme gibi çeşitli komplikasyonlara yol açar (1,2).
Aterosklerozun etyopatogenezine yönelik birçok hipotezin varlığı risk faktörleri konusunda yeni çalışmalara yol açmıştır. Mevcut ateroskleroz risk faktörleri arasında ileri yaş, erkek cinsiyeti, hipertansiyon, sigara ve alkol kullanımı, obezite, aile öyküsü ve diabet yer almaktadır (9). Ateroskleroz oluşumu ve ilerlemesinde kronik düşük yoğunluklu enflamasyonun varlığı kabul edilmektedir (2,9). Son yıllarda yapılan birçok çalışmada aterosklerozu tetikleyici bağımsız bir risk faktörü olarak ürik asit dikkat çekmektedir (10,11). Bu nedenle bilinen risk faktörlerinin belirlenmesi ve henüz bilinmeyen risk faktörlerinin ortaya konması, koruyucu tedavi açısından önemlidir.
Bu çalışmayı planlamadaki amacımız; akut iskemik inme patofizyolojisinde, risk faktörleri araştırmasında daha önce yapılan az sayıdaki çalışmalarda, iskemik inme ile ürik asit arasındaki ilişki gösterilmiş olup, antioksidan olarak bilinen nitrik oksitin başka parametrelerle karşılaştırmalı çalışmalarının bulunmasına rağmen, prooksidan bir ajan olarak kabul edilen ürik asitle antioksidan olarak bilinen nitrik oksit arasında iskemik inmeli hastalarda karşılaştırmalı olarak yapılan bir çalışma olmayışından dolayı, akut iskemik inmeli hastalardaki yüksek ürik asit düzeyi ile nitrik oksit düzeyi arasındaki ilişki araştırılmıştır.
2.GENEL BĐLGĐLER
BEYĐN KAN DOLAŞIMININ FĐZYOLOJĐSĐ
Beyin kan damarının akut tıkanması veya kan akımının yavaşlaması sonucunda o damar tarafından beslenen beyin bölgesinde ortaya çıkan fokal serebral iskemi hücre ölümü ile sonuçlanan bir dizi olayı başlatır. Beyin damarlarının tıkanması sonucu ortaya çıkan patolojik süreci anlayabilmek için beyin metabolizması ve dolaşımı ile ilgili fizyolojik mekanizmaları bilmek gerekir (12).
Beyin, metabolik ihtiyacı yüksek bir organdır. Đnsan beyni metabolik ihtiyacını karşılayacak olan enerjiyi diğer organlardan farklı olarak sadece glikozdan elde eder.
Yaklaşık 1500 gr ağırlığında olan ya da toplam vücut ağırlığının % 2 ‘sini oluşturan erişkin beyni, her 24 saatte yaklaşık 150 gr glikoz ve 71 litre oksijene gereksinim duyar;
bu oksijen miktarı vücudun toplam oksijen tüketiminin % 20’ sine karşılık gelir. Beyin bu maddeleri depolamadığı için, oksijen ve glikoz içeriği kritik düzeylerin altına düştüğünde, yalnızca birkaç dakikalık yoksunluk fonksiyon bozukluğuna yol açar (6,13).
Beyin için gerekli sabit oksijen ve glikoz, kardiyak debinin %15’ini oluşturan ve dakikada 800 ml olan kan akımından karşılanır. Bu değerlere karşılık gelen beyin kan akımı (CBF; cerebral blood flov) ihtiyacı 100 gram beyin için dakikada 40-60 mililitredir. Đstirahat halinde beyin kan akımı, dokunun metabolik ihtiyacını karşılayacak düzeydedir (12).
Beyin kan akımı çeşitli nöronal ve kimyasal olaylardan etkilenir. Fizyolojik şartlarda, beyin kan akımını sabit tutan mekanizmalar vardır. Sistemik kan basıncı aralığında, beyindeki sabit perfüzyon basıncı ile kan akımını sağlamak adına (serebral otoregülesyon), major serebral arterler, artan kan basıncına ve hipotansiyonla gelişen dilatasyona yanıt olarak kasılmalarına olanak tanıyan, iyi gelişmiş müsküler bir kılıfa sahiptir. Normal kişilerde serebral otoregülasyon, 60 ile 140 mmHg aralığındaki ortalama arter basınçlarında sabit bir serebral kan akımına olanak sağlar. Ortalama arteryel kan basıncı, 60mmHg’nın altına düştüğünde prekapiller damarların genişleme kapasitesi aşılır. Damarlar daha fazla genişleyemez ve sonunda buna bağlı CBF da azalır. Ortalama arteryel kan basıncı, 160mmHg üzerine çıktığında ise damarlardaki daralma en üst düzeyine ulaşır. Damar çapı daha fazla daralamaz ve hiperemi, vazojenik
ödem gelişir. Đntrakranyal basınç artar ve hiprtansif ensefalopati bulguları ortaya çıkar.
Serebrovasküler hastalığı olan kişilerde bu kompansatuvar mekanizma yıkıma uğramış olabilir (12,13).
Beyin metabolik olarak vücuttaki en aktif organlardan biridir ve bu aktiviteyi sağlayabilmek için zengin bir kan akımına gereksinim duyar.
SEREBROVASKÜLER ANATOMĐ
ARTERĐYEL SĐSTEM
Beyin, aort ve diğer büyük damarlardan köken alan ekstrakranyal arterler olarak başlayan ve intrakranyal boşluğa ulaşmak üzere boyun ve kafa kaidesini izleyen karotis ve vertebral arterler tarafından sulanır. Karotis ve dalları anterior dolaşım olarak, vertebrobaziller arter ise posterior dolaşım olarak anılır.
Sağ ortak karotis innominate arter bifurkasyonundan köken alırken, sol ortak karotis doğrudan aortik arktan oluşur. Đnternal karotis arterleri, genellikle tiroid kıkırdağın üst sınırı düzeyinde, dördüncü servikal omurda ortak karotisten köken alır;
boyunda ve yüzde dal vermezler, karotis kanalı içinden kranyuma girerler. Đnternal karotisin dört ana segmenti, servikal, petröz, kavernöz ve supraklinoid segmentlerdir.
Đnternal karotis oftalmik, süporior hipofizyal, posterior kominikan ve anterior koroidal arterleri yaydıktan sonra, orta ve anterior serebral arterlere bölünerek sonlanır. Bu bağlamda karotis sistemi optik sinirleri ve retinayı, ek olarak serebral hemisferin frontal, paryetal ve anterior temporal loblarını kapsayan anterior kısmını besler. Erişkinlerin
%15 ‘inde, posterior serebral arter doğrudan internal karotis arterden doğmaktadır, dolayısıyla tüm serebral hemisferler ( oksipital lob da dahil olmak üzere) internal karotis arter tarafından beslenir. Anterior koroidal arter koroid pleksusa ilave olarak pek çok yapıyı da kanlandırır, bunlar; internal kapsülün arka bacağı, hippokampus ve globus pallidusun kısımları, posterior putamen, lateral genikulat, amigdala ve ventrolateral talamustur.
Orta serebral arter internal karotis arterin en kalın dalıdır ve doğrudan bir devam olarak izlenir. Silviyen fissürü lateral olarak geçen tek bir gövde olarak (kök
yada M1 segmenti) başlar, silviyen fissürden 12 serebral yüzeyel dalın köken aldığı M2 yada insüler segment halini alır. Kök genellikle üst ve alt divizyona (bifurkasyon) veya üç ana gövdeye dallanır (trifürkasyon) (üst, orta ve alt divizyonlar) olarak sonlanır.
Kortikal divizyonlar insula, operkulum ile frontal, parietal, temporal ve oksipital korteksler de dahil olmak üzere beynin tüm kortikal yüzeyini besler. Orta serebral arter medyal ve lateral lentikülostriat dalları, eksternal kapsül, klaustrum, putamen, globus pallidusun büyük kısmı, kaudat başının bir bölümü ile tüm gövde kısmı ve internal kapsülün anterior ve posterior bacaklarının üst kısımlarını besler. Lateral orbitofrontal, çıkan frontal, presantral (prerolandik), merkezi (rolandik) ve anterior parietal dallar üst divizyondan köken alırken, alt divizyon genellikle temporal kutup, temporooksipital, anterior, orta ve posterior temporal dalları içerir.
Anterior serebral arter, internal karotis arterin medyal bir dalı olarak başlar, anterior kominikan arter kavşağında proksimal ya da A1 segmenti oluşturur ve bu kavşakta distal ya da A2 segment olarak devam eder. En kalın dal Heubner’in rekürent arteri olarak bilinir ve çeşitli kortikal dallar frontal lobun medyal ve orbital yüzeylerini besler.
Vertebral arter genellikle subklavyen arterden köken alır, transfers foraminayı geçer, duramateri yarıp içeri girer ve kontralateral vertebral arterle birleşmek üzere kranyal boşluğa girer. Anterior ve posterior spinal arterler ile serebellum inferior yüzeyini kanlandıran poterior inferior serebellar arter vertebrallerin distal segmentlerinden köken alır. Baziller arter, genellikle pontomedüller kavşakta, sağ ve sol vertebral arterlerin birleşiminden köken alır.
Paramedyan penetranlar ( kısa ve uzun lateral sirkumferansiyel penetranlar) beyin sapını beslemek üzere baziller arterden köken alır. Anterior inferior serebellar ve superior serebellar arterler serebellar korteksin ventrolateral yönünü besler.
Baziller arter genellikle sağ ve sol posterior serebral arterlerle son bulur. Bir dizi penetran (posteromedyal, talamoperforat, talamogenikulat, tuberotalamik) hipotalamus, dorsolateral mezensefalon, lateral genikulat ve talamusu beslemek üzere posterior komunikan ve posterior serebral arterden köken alır köken alır. Posterior serebral arter temporal lobun inferior yüzeyi ile, lingual ve fusiform giruslar da olmak üzere oksipital lobun medyal ve inferior yüzeylerini kanlandırır.
Zengin bir anastamotik ağ kortikal ve serebellar yüzeyler üzerinde, çeşitli ekstrakranyal iletişim arası sistemleri, Willis çemberi içindeki intrakranyal bağlantıları
ve sulama alanları geçen meningeal anastamozlar boyunca distal intrakranyal bağlantıları kapsar. Bu ağlar ana arterlerdeki obstruksiyonlardan kaçınmak üzere alternatif yollar sağlayarak beyni korurlar. Çeşitli kollateral yollarla yeterli perfüzyon sağlanmış ise asemptomatik kalabilir. Bu kollateral yollar, eksternal karotisten oftalmik ve intrakranyal internal karotise olan yol, kontrlateral karotisten anterior komunikan artere ve anterior komunis arter aracılığıyla Willis çemberi boyunca uznan yol; ve distal orta serebral arter ile posterior ve anterior serebral arter dalları arasındaki distal ara bağlantılardır. Yüzey arterlerden köken alan ve beyin parankimasına giren küçük arterler ve arteriyoller az sayıda ara bağlantıları olan son arterler olarak işlev görürler (13).
VENÖZ SĐSTEM
Beynin drenajını sağlayan venöz sistem 3 grup damardan oluşur.
1. Yüzeyel venöz sistem 2. Derin venöz sistem 3. Venöz sinüsler
Beynin yüzeyel kortikal ve derin yapılarını drene eden venler önce çevresi dura yaprakları tarafından oluşturulmuş venöz boşluklar olan dural sinüslere daha sonrada internal juguler venlere boşalır. Serebral korteks yüzeyel kortikal venlerle, derin yapılar da derin venöz sistemle drene olurlar. Yüzeyel venöz sistemdeki en önemli yapılar transvers sinüse açılan labbe veni ile süperior sagittal sinüse drene olan Trolard venidir.
Frontal lobun inferior orbital yüzeyindeki venler inferior sagittal sinüs ve kavernöz sinüse drene olurlar. Oksipital lob altındaki venler Galen venine açılırlar. Đki önemli derin ven olan internal serebral ven ve bazal venin birleşmesi Galen venini oluşturur.
Galen veni sinüs rektusa drene olur.
Serebellum venleri transfer sinüs, süperior petrozal sinüs, sinüs rektus ve galen venine açılır. Beyin sapının venleri transfers ve inferior petrozal sinüslerle birleşir.
Venöz sinüsler, durada bulunan ve venöz kanın sistemik dolaşıma katılmasını sağlayan kanallardır. En büyüğü süperior sagittal sinüsdür. Đnferior sagittal sinüs, Galen veniyle birleşerek sinüs rektusu oluşturur. Sinüs rektus konfluens sinüse açılır. Konflüens sinüse süperior ve inferior sagittal sinüsler, transfers sinüs ve oksipital sinüs boşalır (13,14).
2.1.SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR
ĐNME
Serebrovasküler hastalıklar (inme, stroke, beyin atağı ) terimi beynin bir bölgesinin travmatik olmayan nedenlerle geçici veya kalıcı olarak, iskemi veya kanama nedeniyle etkilendiği ve beyni besleyen damarların patolojik bir süreç sonucu beyinde oluşan tüm bozuklukları anlatmaktadır. Patolojik sürecin geniş bir anlamı olup, lümenin emboli veya trombüsle tıkanması, bir damarın rüptürü, damar duvarının permeabilite değişikliği, viskozite artışı veya kan içerisindeki diğer değişiklikler sonucu oluşabilecek tüm hastalıkları kapsar (3,5,14). Đnme terimi spesifik olarak serebrovasküler hastalığa bağlı olarak gelişen ani yerleşimli fokal nörolojik bir sendromu ifade etmektedir (3).
Đnme klinik olarak tanımlanmış bir sendromdur ve beyin infarktı, intraserebral kanama (ĐSK) ve subaraknoid kanama (SAK) gibi farklı alt tipleri içerir. Tüm inmeler içinde beyin infarktı %80 (%70-85), ĐSK %15 (%7-15) ve SAK ise %5 (%2-8) oranında görülür (14).
Dünya sağlık örgütü inmeyi en geniş anlamıyla ‘‘ serebral fonksiyonlardaki fokal bozukluğa ilişkin, 24 saatten fazla süren ya da vasküler kökenli bir neden dışında başka belirgin bir neden olmaksızın ölüme yol açan, hızlı gelişen klinik belirtiler ’’
şeklinde tanımlanmıştır (15).
Klasik tanımlar doğrultusunda, nörolojik semptomlar 24 saatten fazla sürüyorsa, söz konusu kişiye inme tanısı konmakta, 24 saatten daha kısa süreli fokal nörolojik defisit, geçici iskemik atak (GĐA) olarak tanımlanmaktadır. Nörolojik semptomların süresi temel alınarak tanımlanan bu terimler, difüzyon ağırlıklı MRG gibi duyarlı beyin görüntüleme tekniklerinin daha yaygın kullanımıyla yeniden tanımlanmaktadır. 24 saatten daha kısa süreli semptomları olan ancak MRG ile görüntülenen infarkt söz konusu olduğunda GĐA yerine inme olarak yeniden sınıflandırılmıştır (13).
ĐNME EPĐDEMĐYOLOJĐSĐ
Serebrovasküler hastalıklar dünyada ve ülkemizde toplum sağlığı için giderek daha fazla önem kazanan hastalık grubunu oluşturur (16). Đnme sadece gelişmiş ülkelerde değil, Türkiye de ve tüm dünyada da koroner kalp hastalığı ve tüm kanserlerin ardından üçüncü sıklıkta gelen ölüm nedenidir (14). Bu yüzden insan hayatı üzerinde en büyük tehlikelerden biri olarak düşünülmelidir. Risk faktörlerinin görülme sıklığı hem dünyada hem de ülkemizde artış göstermekte ve gelecek için serebrovasküler olay insidans ve prevalans tahminleri, bu hızların daha da yükseleceğini göstermektedir (8,16,17).
Epidemiyoloji, insan topluluklarında hastalık, kaza ve sağlıkla ilgili durumların dağılımını (mortalite, insidans, prevalans, zaman içindeki değişiklikler), görülme sıklıklarını ve bunları etkileyen belirteçleri (hazırlayıcı etkenler, risk faktörleri) inceleyen bir tıp bilim dalıdır (14,18). Đnmenin epidemiyolojik yönden irdelenmesi için toplumların yaşadıkları bölgeler ve bu bölgelerin denizden yükseklikleri toprak yapısı bitkisel örtü özellikleri yanında toplumun ırksal özellikleri ve beslenme alışkanlıkları da bilinmesi gerekli önemli özelliklerdir (15).
Đnme sonrasında hastaların % 50 - 70’i fonksiyonel bağımsızlık kazanmakta, % 15 – 30’u kalıcı sekel ile yaşamakta, % 20’si bakıma muhtaç hale gelmekte ve bu oran da inmeyi, en fazla sakatlığa ve bağımlılığa yol açan hastalık kategorisine sokmaktadır (19). Genç inmeli hastaların sosyoekonomik pozisyon ve çalışma hayatına geri dönüşü
%69 oranında olmaktadır. Bu nedenle sosyoekonomik düzeyi yüksek ülkelerde inme konusunda özelleşmiş merkezler kurulmasına giderek ayrı bir önem verilmektedir (20).
Epidemiyolojik çalışmaların, ideal olarak, hem global olarak inme, hem de alt tipler için ayrı ayrı yapılması gerekir. Ancak topluma dayanan epidemiyolojik çalışmalarda güvenilir olarak alt tip ayrımı yapmak güçtür (14). Serebrovasküler hastalıkların epidemiyolojisini incelemede en geçerli verilerden bir tanesi insidanstır.
Đnsidans belirli bir zaman peryodunda bir populasyonda ortaya çıkan yeni inme olgularını ifade eder. Đskemik inme insidansı ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır.
Đnsidans araştırılırken ideal kriteler belirlenmelidir.
Tablo 1: Đnsidans çalışmalarında Malmgren ve ark. Đdeal kriterleri şöyle tamınlamıştır (21);
1-Đnmenin tanımı iyi yapılmalı 2-GĐA dışlanmalı
3-Populasyonun tamamı araştırılmalı 4-Đnmelerin kayıtları iyi tutulmalı
5-Đlk ataklar seçilmeli ve yaşlara göre incelenmeli
Son 10 yıl içinde bu konuda 60’dan fazla çalışma yayınlanmıştır. Bu farklı merkezlerde yapılan altı çalışmanın sonucunda yaşlara göre yıllık oranlar şöyledir: 55- 64 yaşlarda yıllık inme insidansı 1.7-3.6/1000 kişi, 65-74 yaş arası 4.9-8.9/1000 kişi, 75 yaştan sonra 13.5-17.9/1000 kişidir (22).
Đnme tüm dünyada erkekler arasında daha yaygın fakat bayanlarda daha ciddi seyretmektedir. Đnme insidansı erkeklerde kadınlara göre %30 daha yüksek, erkek hastalarda ilk stroke geçirme yaşı kadınlara göre daha erken olmaktadır. Erkeklerde ilk stroke geçirme yaşı ortalama 68.6, kadınlarda 72.9 dur (23).
Đnme insidansı gelişmiş ülkelerde genel populasyonda 125-175/100000 arasında iken bu oran Türkiye’de net olmamakla birlikte Akhan ve arkadaşları tarafından Isparta ve çevresini kapsayan çalışmaları sonucunda 137/100000 olarak bildirilmiştir (24). Ege Üniversitesinde yapılan başka bir çalışmada, tüm inmelerin %77’si iskemiktir, bunun da %37’si ateroskleroza bağlı inmelerdir. Đskemik inmelerde ortalama yaş, 63±12 hemorajik inmelerde ortalama yaş, 59 ±12’dir (25).
Türkiye’de inme epidemiyolojisi konusunda ülke genelini kapsayan bir çalışma yoktur. Türk Beyin Damar Hastalıkları Derneği sponsorluğunda 1995-1996 yıllarında 3100 hastayı içeren çok merkezli inme çalışmasında iskemik inme %72.2, hemorajik inme ise %28’8 oranında bulunmuştur Türkiye’de nüfusa göre oranlandığında her yıl yeni 125.000 inme olgusu görüldüğü tahmin edilmektedir. Mortalite oranı ise % 24 olarak verilmektedir (26).
Yaş artışı ile birlikte inme insidansının progresif bir şekilde yükseldiği gözlenmiştir. Đnmelerin yarısından fazlası 75 yaş üzerinde olmaktadır. Yaşa bağlı en fazla inme insidansı Japonya’da, Rusya’da ve Ukrayna’da, gözlenmektedir. Yaş standardizasyonu yapıldıktan sonra 55 ve üstü yaşlarda total inme insidansı 4.2- 6.5/1000 olarak tespit edilmiştir. Đskemik inme, tüm etnik gruplarda görülmektedir.
ABD’de siyahlarda beyazlara göre inme riski erkeklerde 1.4, kadınlarda 2.7 kat daha fazla bulunmuştur. Ayrıca strok’ tan ölümün zencilerde beyazlara göre her iki cinsiyette 2.5 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (27).
Đnmeden ölüm riski Japonlarda beyaz Amerikalılardan 2 kat daha fazla bulunmuştur. Japonya’da inme erişkinlerde en önde gelen ölüm nedenidir ve hemorajik inme aterotrombozdan daha sık gözlenir (13). Ekstrakranyal ve intrakranyal dolaşım açısından ateroskleroz eğilimi ırksal – etnik gruplara göre değişkenlik gösterir (28).
Ekstrakranyal lezyonlar beyaz hastalarda daha sık gözlenirken, intrakranyal lezyonlar siyah, Hispanik (Amerika’da yaşayan Dominik Cumhuriyeti kökenli vatandaşlar) ve asya kökenli hastalarda daha yaygındır. Bu farklılığın nedeni henüz açıklanamamıştır (29). Đlginç olarak sonradan Amerika’da yaşayan Japon kökenlilerin çocuklarında, inme oranının düşmesinin, genetik faktörlerden başka risk faktörlerinin önemli olduğunu göstermiştir (30).
Ulusal pediatrik inme insidansı Kuzey Amerika’da 2.5-2.7/100.000, Fransa’da 13/100.000 olarak bulunmuştur. Đnme Amerika’da çocuk ölüm sebepleri arasında ilk 10’da dır. Hayatın ilk yılında inme ölüm insidensi daha fazladır (31,32). Üst yaş sınırı kesin olmamakla beraber, 45 yaşın altında görülen inmeler genç inme olarak tanımlanır.
Gençlerde inme insidansı 2,5-4/100.000 arasında değişmektedir (33). Genç iskemik inmeli hastalarda etiyolojik faktörler ileri yaş popülasyonuna oranla daha heterojen olup vakaların %15-40’ında neden bulunamamaktadır (34).
Đnme prevalansı bir toplumda yaşayan ve inme geçirmiş olan insanların oranı olarak tanımlanır ve binde altı civarındadır. Đnme mortalitesinde batı ülkelerinin çoğunda ve Japonya’da son 50 yıldır süregelen bir azalma izlenmektedir. Buna rağmen, gene yıllar içinde toplumdaki yaşlı insan oranındaki artışa bağlı olarak inme ve inmeye bağlı ölümlerin mutlak sayısı artmaktadır (14,20). Đnme prevalansı coğrafi değişiklikler gösterebilir. Batı ülkelerinde inme prevalansı 8/1000, Japonya’da 20/1000’dir (27,35).
Đnmelerin takibinde altta yatan patolojinin nedeni, prognozu belirleyen en önemli faktördür. Acil servise giren hastanın etyolojisi ne olursa olsun, ilk dönemde inme ünitesinde izlenmesi, daha sonra etyolojik araştırmaların yapılması gerekmektedir.
Đnme nedeninin belirlenmesi, ikincil korunmada önem kazanmaktadır (5,36).
ĐNMEDE ETYOLOJĐ VE KLĐNĐK SINIFLANDIRMA
Serebral infarktlarda etyolojiye göre sınıflama, akut iskeminin tedavisi ve prognozun yanı sıra, ikincil koruma açısından da çok önemlidir. Buna karşılık, klinik ve nöroradyolojik bulguların bazı inme alt gruplarında benzerlik göstermesi nedeniyle, etyolojik sınıflandırma oldukça güçtür.
Đnme etyolojisine yönelik ilk sınıflandırmalar, genellikle lezyonun patolojisine göre yapılmış ve tüm inmeler, iskemik ve hemorajik olmak üzere iki ana gruba ayrılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda ise, ileri nöroradyolojik, kardiyolojik, hematolojik, ve biyokimyasal tetkiklerin kullanılmasıyla, lezyonun patolojisi ile birlikte, lezyonun lokalizasyonu ve oluş mekanizması göz önüne alınarak çok çeşitli sınıflandırmalar yapılmıştır (37).
Beyin damar hastalıklarının sınıflandırılmasında,1990’dan beri gelişen beyin ve kan damarlarını görüntüleme tekniklerinin büyük rolü vardır. Đnme alt tipinin ve klinik sendromun belirlenmesi, klinik zemine, nörolojik bulgulara ve eşlik eden risk faktörlerine bağlıdır. Nedeni belirlenemeden ölen hastaların tanısının konulup sınıflandırılması için otopsi gerekmektedir. Đnfarkt alt tipinin klinik tanısının konulması sırasında, bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), dupleks doppler ve transkranyal doppler ultrasonografi, single foton emisyon komputerize tomografi (SPECT) ve diğer labaratuvar tetkiklerinden yararlanılır (38).
Đnme, kaynaklandığı damara göre arteriyel veya venöz olur. Arteriyel kaynaklı olan inme de iskemik veya hemorajik özelliktedir. Batı toplumu ve Amerika’da tüm inme hastalarının %85 kadarı iskemik,%14’ü ise hemorajik inme tipindedir. Ancak
%0.5-1 kadarı ise venöz inme tipindedir. Đskemik inmenin %5 kadarını geçici iskemik ataklar oluşmaktadır. Bu oranlar Türk Beyin Damarı Hastalıkları Derneğinin yaptığı çok
merkezli inme çalışmasında ülkemizde %72 iskemik inme, %28 oranında ise hemorajik inme tipinde bulunmuştur (39).
Tablo 2: NĐHSS Göre Beyin Damar Hastalıklarının (BDH) Klinik Sınıflaması A-Asemptomatik BDH
B-Fokal beyin disfonkisonu ile giden BDH 1.Geçici iskemik ataklar (GĐA)
2.Đnme
a. Đskemik inme ( Serebral infarkt)
b. Kanayıcı inme (Đntraserebral kanama, subaraknoid kanama) C- Vasküler Demans
D- Hipertansif ensefalopati (14).
Asemptomatik BDH kategorisi vasküler hastalığa ait serebral veya retinal semptomları olmayan hastaları ifade etmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen asemptomatik beyin infarktları veya boyunda beyni sulayan arterlerin asemptomatik olarak daralma veya tıkanmaları buna örnek olarak verilebilir (14).
Geçici iskemik ataklar (GĐA) geçici ve vasküler kökenli fokal serebral işlev bozukluğuna bağlı epizotlardır. Hızlı başlangıçlıdırlar. Genelde bir dakika içinde yerleşirler. Değişken süreli olup, çoğunlukla 5 ila 15 dakika sürelidir. Bir atak 24 saatten az sürer. Bazen bir günü kapsayacak uzunlukta (24 saat) olabilir. Her bir uzun epizodun bitişi daha uzun süre alabilir. Bir ataktan sonra hiçbir nörolojik defisit kalmaz. Yalnız tek bir atak olabilir veya değişik aralıklarla (gün, hafta, ay) multipl ataklar gelişebilir.
Bir GĐA’ nın tanınması öyküye dayanır, özel tanı yöntemi yoktur (40).
Vasküler demans, iskemik veya kanayıcı inme veya iskemik-hipoksik beyin lezyonları sonucu gelişen, günlük yaşam aktivitelerini bozacak ölçüde ağır kognitif tutulum ile karakterize, kompleks bir hastalık olarak tanımlanabilir (14). Hipertansif ensefalopati sendromu, sıklıkla kan basıncı iyi kontrol altında olmayan kronik hipertansiyonlu hastalarda ortaya çıkar (14).
Đskemik inmelerle ilgili pratikte kullanım alanı bulan önemli bir sınıflama Bamford ve arkadaşları tarafından klinik bulguları ön planda tutularak yapmışlar ve OxfordshireToplum Đnme Projesinde önerilmiştir. Bu sınıflama sistemi, erken evrede prognozla ilgili belirli bir oranda öngörü yapılmasına da olanak tanımaktadır (41).
Tablo3: Klinik Özelliklerine Göre Đskemik Đnme Sınıflaması (Bamford,1991)
1. Total anterior sirkülasyon infarktları (TACI).
2. Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACI).
3. Posterior sirkülasyon infarktları (POCI).
4. Laküner infarktlar (LACI).
1-TACI (Total Anterior Sirkülasyon Đnfarktları): Akut gelişen hemiparezi (duyu kusuru ile birlikte veya değil), yeni gelişen kortikal defisit (örneğin afazi, ihmal) ve homonim hemianopsi bulgularının hepsinin bir arada bulunması ile tanınır ve a.
serebri media alanının büyük bir bölümünü kapsayan bir infarktın varlığına güvenilir bir şekilde işaret eder. Bilinç bozukluğu gibi nedenlerle bir bulgu (sıklıkla hemianopsi) yeterince test edilemezse bu bulgunun var olduğu kabul edilir.
Bu genişlikte bir infarktın arteria serebri media’nın proksimal oklüzyonu veya a.
karotis interna oklüzyonu sonucu gelişmesi beklenir.
2-PACI (Parsiyel Anterior Sirkülasyon Đnfarktları): Daha sınırlı bir klinik sendromdur. TACI sendromu oluşturan üç komponentin (motor / duyusal, kortikal bulgular, hemianopsi) sadece ikisinin varlığı (sağ hemiparezi, afazi veya sol hemiparezi, ihmal gibi) veya motor duyusal bulguların bir vücut parçasında sınırlı kalması (monoparezi gibi) veya yeni gelişmiş izole kortikal disfonksiyon bulgusu (izole afazi gibi) ile tanınır ve a. serebri media dallarından birinin veya nadiren a. serebri anterior’un tıkanmasına bağlı bir infarkta güvenilir bir şekilde işaret eder.
3-POCI (Posterior sirkülasyon infarktları): Vertebrobaziler sistemin suladığı oksipital loblar ile beyin sapı ve serebellum tutulumunu gösterir. Hemianopsi, beyin sapı bulguları ve serebellum bulgularının herhangi bir kombinasyonunun görülmesi ile tanınır ve vertebrobaziler sistemi oluşturan arterlerin proksimal veya distal oklüzyonuna
işaret eder.
4-LACI (Laküner infarktlar): Laküner infarkt terimi, patolojik bir tanım olmasına karşın, sıklıkla küçük, derin penetran arterlerin tutulumu sonucu oluşan küçük lezyonlara ait bir klinik kategori olarak kullanılır. Bu arterler, ana dallardan 90 derecelik bir açı ile çıkar ve hemisferin derin beyaz ve gri maddelerini (lentikülostriat arterler gibi) ve beyin sapını sularlar. Kollateral olanakları kötü olan bu arterlerden birinde kan akımının durması, o arterin sınırlı sulama alanında infarkta yol açar. Zamanla normal doku ile çevrelenmiş, içi sıvı dolu bir kavite oluşur. Lakün ismi bu görünüşü yansıtır. Lakünler asemptomatik kalabilirler veya bilinç bozukluğu, kortikal bulgu (afazi, ihmal gibi), görme alanı defekti gibi bulgular olmaksızın sadece motor ve/veya duyusal belirtilerle giden tipik sendromlara yol açarlar. Küçük derin infarkt sonucu oluştuğu iddia edilen çok sayıda klinik sendrom varsa da, klinikte çoğu kez ‘pür motor hemiparezi’, ‘ataksik hemiparezi’, ‘sensorimotor inme’ ve ‘pür duyusal inme’ olarak isimlendirilen dört sendrom ile karşılaşılır. Laküner sendrom tanısı konulabilmesi için motor ve / veya duyusal bulgular vücut parçalarının (yüz, kol, bacak) en az ikisini tutacak kadar geniş olmalıdır. Laküner infarkt tanısının temelini, klinik olarak klasik laküner sendromlardan birinin varlığı; BT/MRI ile 15mm’den küçük, derin infarkt görülmesi veya incelemelerin negatif kalması ve diğer iskemik inme nedenlerinin (büyük damar aterosklerozu, kardiyak emboli kaynağı) dışlanmış olması oluşturmaktadır (42).
1988 yılında yapılan Lozan Đnme Çalışmasında ve 1993 yılında yayınlanan TOAST “ Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment” çalışmasında kullanılan sınıflandırma klinik bulguların yanı sıra etyolojiye de yer verdiğinden günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır (41,43). Bu sınıflandırmaya göre iskemik inmeler:
Tablo 4: TOAST sınıflaması:
1-Geniş arter aterosklerozu
2-Kardiyoembolizm
3-Küçük arter oklüzyonu (lakün)
4- Diğer belirlenen nedenlere bağlı inme
5-Sebebi belirlenemeyen inme
Geniş Arter Aterosklerozu
Tüm iskemik inmelerin % 50’si geniş arter aterosklerozuna bağlıdır. Bu iskemi alt grubu, özellikle ekstrakraniyal ve daha nadir olmak üzere intrakranyal damarlarda ve bunların bifurkasyon bölgelerinde, yıllar içinde gelişen aterom plaklarının stabilizasyonlarının bozulmasıyla ortaya çıkan trombozlara bağlı olarak ortaya çıkar.
Bilgisayarlı beyin tomografisi (BT) ve kranyal manyetik rezonans (MR)’ da bir arter alanına veya dalına uyan 1.5 cm. den büyük infarktlar, hemodinamik mekanizmaya bağlı olanlarda ise sınır bölge infarktları göze çarpar. Dopler ultrasonografi (USG) va anjiografide ise, semptomdan sorumlu damarda, %50’den fazla stenoz veya oklüzyon tespit edilir. Bu tetkiklerin normal olduğu hastalarda geniş arter aterosklerozuna bağlı inme tanısı konulamaz (37,43). Büyük damar hastalıklarına bağlı inme geçirme erkek cinsiyette daha fazla gözlenmektedir (23,44).
Kardiyoembolizm
Tüm iskemik inmelerin %20’sini oluşturan kardiyoembolizmde, arteriyel oklüzyonun sebebi kalpten kaynaklanan embolilerdir. Emboliye yol açan kalp hastalıkları, ‘‘ yüksek riskli’’ ve ‘‘orta riskli’’ olmak üzere alt gruplara ayrılmıştır.
Başlıca klinik bulgular ani gelişen, bazen bilinç bozukluğunun eşlik ettiği inmelerdir. En ayırt edici fark, kardiyak bir emboli kaynağının gösterilmesidir. Bu vakalarda geniş arter aterosklerozu ekarte edilmelidir (37). Kardiyoembolik inme kadınlarda daha fazla görülmektedir (23). Beyaz ırkta en fazla inme nedeni kardiyoembolik sebeplerdir (45).
Tablo 5: TOAST Sınıflamasına Göre Kardiyoembolizm Risk Faktörleri (43):
Yüksek Risk Faktörleri
-Mekanik prostetik kapak -Sol ventriküler trombüs -Atrial fibrilasyonlu mitral stenoz -Dilate Kardiyomiyopati -Atrial miksoma -Atrial fibrilasyon -Yeni geçirilmiş miyokard infarktüsü (<4 hafta) -Sol atrial trombüs -Akinetik sol ventriküler segment -Hasta sinüs sendromu -Đnfektif Endokardit
Orta Risk Faktörleri
-Mitral annulus kalsifikasyonu -Mitral stenoz -Patent Foramen ovale -Mitral valv prolapsusu - Hipokinetik sol ventriküler segment -Konjestif Kalp Yetmezliği -Miyokard infarktüsü(>4 hafta,<6ay) -Atrial septal anevrizma -Patent Foramen ovale
Küçük Damar Oklüzyonu (Laküner Đnfarktlar)
Genellikle, hipertansiyon veya diyabeti olan yaşlı hastalarda ortaya çıkan bu inme tipi iskemik inmelerin %25’ni oluşturur. Bu hastalık için karakteristik klinik sendromlar (pür motor, pür sensoriyal, sensorimotor inme ve ataksik hemiparazi vb) ve nöroradyolojik olarak 1.5 cm. den küçük derin infarktların gözlenmesi tanı koydurur. Semptomları açıklayan tarafta %50’den daha fazla bir stenoz bulunmamalı ve kardiyak etiyoloji dışlanmalıdır (37,46).
Diğer Belirlenen Nedenlere Bağlı Đnme
Bu grupta, SSS’nin primer ve sekonder vaskülitleri, CADASĐL ve serebral amiloid anjiyopati gibi nadir küçük damar hastalıkları, konjenital damar hastalıkları, mitekondriyal hastalıklar, travma ve diseksiyon ile kan hastalıkları yer alır ve tüm iskemik inmelerin %5’in den az yer tutarlar. Anjiyogarfi, leptomeningeal biyopsi ve ayrıntılı hematolojik, biyokimyasal ve mikrobiyolojik testlerle tanı konur (37).
Sebebi Belirlenemeyen Đnme
Bu grupta, ayrıntılı tetkiklere rağmen, Đskemik inme nedeninin bulunamadığı etyolojisi bulunamayan serebral infarktlarla, yeterli tetkik edilemeyen vakalar yer alır.
Ayrıca, yapılan tetkiklerde birden fazla etyolojik neden bulunan vakalar da bu grupta değerlendirilir (37).
ĐNMEDE RĐSK FAKTÖRLERĐ
Son yıllarda inme nedenli ölüm oranı düşmekle birlikte inme, halen major bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bir etkene risk faktörü denilebilmesi için, hastalıkla nedensel ilişkisinin gösterilebilmiş olması gerekir. Risk faktörleri farklı yollarla inme oluşumunu hazırlayabilir (47). Risk faktörlerinin belirlenmesinde başlıca veriler çok merkezli, çok sayıda birey ile yapılmış, randomize epidemiyolojik çalışmalara dayanmaktadır (37).
Bir hastalığın gelişmesine zemin hazırlayan etkenler risk faktörü olarak tanımlanır. Risk faktörleri çevresel ve genetik faktörlerin yanı sıra belirli kişisel alışkanlıkları içerebilir. Risk faktörlerinin toplumdaki prevalanslarının da bilinmesi, özellikle toplum sağlığı ve ülke ekonomisi açısından önemlidir. Tedavi edildikleri takdirde inme insidansının azalacağı belirlenen risk faktörleri “kesinleşmiş risk faktörleri” başlığı altında incelenirken, diğer risk faktörleri ile etkileşimleri nedeni ile daha az nedensellik gösteren risk faktörleri ise “kesinleşmemiş risk faktörleri” olarak ele alınmaktadır (37). Bu çalışmalar ışığında risk faktörleri kontrol edildiği takdirde inme insidansının azalacağı ortaya konulmuştur. SVH, birbirinden bağımsız birçok
risk faktöründen etkilenerek gelişmektedir.
ĐNME RĐSK FAKTÖRLERĐ
Tablo 6: Đnme risk faktörleri sınıflaması
I-Değiştirilemeyen risk faktörleri a) Yaş
b) Cinsiyet
c) Aile öyküsü/ genetik d) Irk
e) Coğrafi bölge
II-Değiştirilebilir risk faktörleri
a. Kesinleşmiş faktörler
1. Hipertansiyon 2. Sigara
3. Diabetes mellitus, Hiperinsulinemi, glikoz intoleransı 4. Kardiyovasküler hastalıklar (Korner kalp hastalığı, kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı)
5. Asemptomatik karotis stenozu 6. Atriyal fibrilasyon
7. Orak hücreli anemi 8. Dislipidemi
9. Obezite
10. Diyet ve beslenme alışkanlığı
11. Fiziksel inaktivite
12. Postmenapozal hormon tedavisi
b. Potansiyel risk faktörler
1. Metabolik sendrom 2. Alkol kullanımı 3. Hiperhomosistenemi
4. Zararlı madde, ilaç kullanımı ve bağımlılığı
5. Hiperkoagülabilite (Protombin mutasyonu, protein C, protein S ve Antitrombin III eksikliği)
6. Oral kontraseptif kullanımı 7. Đnflamasyon
8. Enfeksiyon 9. Migren 10. Uyku apnesi
I-Değiştirilemeyen risk faktörleri
Değiştirilemeyen risk faktörlerine sahip hastalar en yüksek riske sahip olmakla birlikte, değiştirilebilir risk faktörlerinden korunma ve bu faktörlerin tedavisinden yarar görebilirler.
a.Yaş: Yaş inme ile ilgili en önemli risk faktörüdür. Yaş ilerledikçe inme riski artmaktadır. 55 yaşından sonraki her on yılda bu risk 2 katına çıkmaktadır (48). 45 yaşın altında kardiyoembolik inme sıklığında artış görülürken, 65 yaşından sonra ateroskleroza bağlı inmeler daha sıklıkla görülmektedir (49).
b. Cinsiyet: Đnme erkeklerde kadınlara göre daha fazla görülmektedir. Ancak 35-44 yaş arası ve 85 yaşın üzerindeki kadınlarda inme insidansı erkeklere göre daha yüksek oranlardadır (29,50). Genç kadınlarda gebelik ve oral kontraseptif kullanımı inme
riski arttırmaktadır. Orta yaş kadınlarda endojen östradiol ve depresyon olası inme için yeni risk faktörleridir (51).
c. Aile öyküsü / genetik: Đnmenin genetik temeli çok bilinmemektedir. Çok değişkenli analizlerde hem anne hem de baba tarafından inme öyküsü, kişide inme riskinin artması ile ilişkili bulunmuştur (52). Bunlar aile bireylerinin benzer kültürel çevresel ve yaşam stili faktörlerini paylaşması, bazı genetik özellikleri taşımasından kaynaklanıyor olabilir (53). Daha önce stroke geçirmiş bir kişide tekrar strok geçirme riski, strok geçirmemiş aynı yaş ve cinsiyetteki bir kişiye göre yaklaşık 10 kat artmıştır (54). Geçici iskemik atak (GĐA) strok habercisidir. Bir ya da daha fazla sayıda GĐA geçiren kişi; Arterial disseksiyon, Moyamoya sendromu ve fibromusküler displazi vakalarının %10-20 kadarı genetik ve ailesel özellik taşımaktadır (55,56).
Nadir genetik hastalıklarda da strok görülebilmektir. Bunlar arasında Marfan sendromu, Fabry hastalığı, CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), Nörofibromatözis Tip I ve II’de artmış strok riski bulunmaktadır (56-59).
d. Irk: Hastalık üzerine ırk ve etnik kökenlerin etkisini ayrı ayrı düşünmek zor olabilir ancak Đnme insidansı ve mortalite oranları etnik gruplar arasında değişkenlik gösterir.
Woo ve ark. Yaptıkları çalışmada Afrika ve Hispanik kökenli Amerikalılarda, kardiyoembolizm ve küçük damar hastalıkları Avrupa kökenli Amerikalılara göre 2 kat daha fazla sıklıkta görülmüştür (44,45). Afrika kökenli Amerikalılarda hipertansiyon, obezite ve diyabetin daha yaygın oranda bulunması da olası faktörler arasındadır (60). Amerika ve Batı Avrupa’ya göre bazı Asya gruplarında da inme insidans hızı yüksek oranlara ulaşmaktadır. Sonuç olarak siyah ve sarı ırkta, beyaz ırka göre inme insidansı daha fazladır (30).
e.Coğrafi bölge: Asyalılarda özellikle Çinliler ve Japonlarda inme insidansı yüksektir. Đnme insidansı ve mortalite oranı, bu yüzyılda Japonlarda çok yüksektir ve kalp hastalıklarından daha fazladır (61).
II-Değiştirilebilir risk faktörleri
Đnmedeki risk faktörleri kardiyovasküler hastalıklardaki risk faktörleri ile örtüşmektedir. Koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, periferik damar hastalığı gibi) bulunan bireylerde artmış inme riski bulunmaktadır. Bu durumların tedavisinin, inme riskini de azaltacağı unutulmamalıdır (62).
a. Kesinleşmiş faktörler
1. Hipertansiyon: Hipertansiyon orta yaş ve yaşlı bireyler için yaşam boyu
%90 oranında risktir. Hipertansiyon hem iskemik, hem de hemorajik inme için major risk faktörü oluşturmaktadır. (63). Kumral ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada primer intraserebral kanamanın ana nedeni olarak %88 oranında hiprtansiyonu tespit edildi (25). Strok riski, kan basıncındaki yüksekliğe paralel olarak artmaktadır. Kan basıncı yaşla birlikte artmaktadır. Özellikle sistolik basınçtaki artış daha fazladır. Kan basıncının kontrol altına alınması, inme riskinden korunmanın yanında diğer hedef organların (konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği) zarar görmesini de önlemektedir (64). Tüm antihipertansif tedavilerin inme insidansını %35-44 oranında azalttığı saptanmıştır. Son tedavi rehberlerinde kan basınının <140 / 90 mmHg olmasını vurgulanmaktadır (63,65). Son yıllarda Antihipertansif tedavilerle yapılan birçok çalışma sonucunda farklı antihipertansifler kullanılmış olsa da, her birinde inme riskinde azaltma sağladığı tespit edilmiştir.
2. Sigara: Sigara içimi hala önemli bir sağlık sorunudur. Hemen hemen tüm inme risk faktörlerinin incelendiği geniş ölçekli çalışmalarda sigara içiminin iskemik inme için kuvvetli bir bağımsız risk faktörü olduğu, diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapıldıktan sonra riski yaklaşık 2 kat arttırdığı ortaya konulmuştur (66-68).
Ayrıca sigaranın hemorajik inme riskini de 2 ile 4 kat arttırdığı belirlenmiştir (69).
Sigara ve oral kontraseptifler arasında sinerjistik etki bulunmaktadır ve birlikte bulunduklarında iskemik inme riski 7.2’ye, hemorajik inme riski 3.7’ye çıkmaktadır (70). Sigaranın daralmış damarda trombüs oluşumu üzerine akut, ateroskleroz yükünü arttırıcı olarak da kronik etkisi bulunmaktadır (71).
3. Diyabetes Mellitus (DM), hiperinsülinemi, glikoz intoleransı: Tip II DM olan kişilerde ateroskleroza artmış bir duyarlılık, arterojenik risk faktörleride örn;
hipertansiyon, obezite ve anormal lipid düzeylerinde artmış prevalans söz konusudur (72). Hipertansiyon ve hiperglisemi kombinasyonunun inmeyi de içine alan DM’ye bağlı komplikasyonları arttırdığına inanılmaktadır. Birçok çalışmada sıkı şeker ve kan basıncı kontrolünün inme ve diğer kardiovasküler hastalıklara olan etkisi karşılaştırılmış, sıkı kan basıncı kontrolünün fatal ve nonfatal inmede %44 rölatif risk azalması yaptığı bulunmuştur (73). Yapılan çok merkezli çalışmalarda yüksek riskli hastalarda Anjiotensin Converting Enzim Đnhibitörlerinin (ACEI) mevcut tedaviye eklenmesinin, inmede ve kardiyovasküler ölüm oranlarında azalma yaptığı saptanmıştır ve mevcut tedavi rejimine statinlerin eklenmesinin major vasküler olay hızında ve inmede % 24 azalma sağladığı, başka çalışmalarda bu oranın % 48’e kadar ulaştığı görülmektedir (74).
4- Kardiyovasküler hastalıklar: Koroner arter hastalığı, inmeli hastalarda morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir (75). Ateroskleroza bağlı olarak semptomatik ve asemptomatik kardiyak hastalıklar, serbrovasküler hastalıklarla güçlü bir ilişki içinde bulunmuştur (76). Bunlar arasında dilate kardiyomiyopati, valvüler kalp hastalıkları (örn; mitral kapak prolapsusu, endokardit, prostetik kalp kapakları), intrakardiyak konjenital defektler (örn; patent foramen ovale, atrial septal defekt, atrial septal anevrizma) yer almaktadır (62). Bazı yayınlarda genç popülasyonda kriptojenik inmelerin %40’ını kardiyak kaynaklı embolilerin oluşturduğu bildirilmektedir (77).
Miyokard infarktüsü, atrial fibrilasyon gelişmesi açısından risk oluşturmakta ve kardiyojenik emboli kaynağı olabilmektedir. Akut koroner sendrom nadir olarak inme ile ilişkilidir (78,79).
5- Asemptomatik karotis stenozu: Asemptomatik karotis arter stenozu vasküler olayların bağımsız bir göstergesidir. Asemptomatik karotis arter stenozu (CAS) sıklığı yaşla birlikte artar. Toplumda CAS sıklığı 50 yaş altında %0.5 iken 65 yaş üstünde %5 ile %10 arasında değişmektedir.%50’nin üstünde karotis darlığı 65 yaş üzerindeki erkeklerde %7, kadınlarda %5 oranında bulunmuştur (80,81). Statinlerin yaygın kullanıma girmesinden sonra yapılan çalışmalarda, statinlerin plak
stabilizasyonu yaptığı ve karotisteki arterosklerotik hastalığı azalttığı ortaya konulmuştur. (82)
6- Atrial fibrilasyon (AF): AF gelişmiş dünya nüfusunun % 1- 1.5’ nu etkileyen bir salgın olduğu belirtilir. AF en sık görülen kardiyak aritmi olup prevalansı yaklaşık %1 dir. Yaş ilerledikçe AF prevalansı artmaktadır ve 65 yaş üzerinde %10 sıklıkta görülmektedir (83,84). AF inme için bağımsız bir risk faktörüdür ve inme riskini 4 kat artırmaktadır. Romatizmal kalp hastalığıyla birlikte AF varsa inme riski daha fazla artmaktadır (85). Yaş ve ilişkili vasküler hastalıklar birlikte ele alındığında AF hastalarında, inme riski 20 kat artmaktadır. Mitral stenoz gibi kapak hastalığı olan hastalarda eşlik eden paroksismal ya da kalıcı AF da varsa, gelecekte olabilecek embolik inmeler için risk en yüksek olup, bu hastalar antikoagüle edilmelidir. AF ‘nin önlenmesi inme sıklığını yaklaşık %25 azaltabilir (86).
7- Orak hücreli anemi: Otozomal resesif olarak bir hastalık olup anormal gen ürünü değişmiş bir zinciridir. Orak hücreli anemi prevalansı düşük olmakla birlikte hemoglobin relatif riski 200-400’dür (87). Klinik bulgular çok çeşitli olmakla birlikte tipik olarak yaşamın erken evrelerinde ekstremite ve kemiklerde ağrılı epizodların olduğu, ciddi hemolitik anemi, organ infarkları (inme dahil) ile belirir (88,89). Özellikle homozigot hastalarda inme riski yüksektir ve 20 yaş civarında inme prevalansı en az %11 oranındadır, ancak hastaların pek çoğunda da beyin görüntülemesinde sessiz inme izlerine rastlanmaktadır. En yüksek inme riski çocukluk döneminde görülmektedir ki senelik %1 olarak belirtilmektedir, yüksek serebral kan akım hızı olan olanlarda ise %10’a kadar çıkmaktadır (90).
8- Dislipidemi: Epidemiyolojik çalışmalarda önceleri hiperkolesterolemi ve iskemik inme arasındaki ilişki henüz net olarak tanımlanmış değildir.Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, kolesterol düşürücü tedavilerin, inme riskini sürekli azalttığı tespit edilmiştir. ALLHAT-LLT (kalp krizi, hipertansiyon ve lipit düşürücü tedavi), ASCOT-LLA (Anglo –Đskandinav kardiyak – lipit düşürücü tedavi), CARDS ( Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), WOSCOPS ( Batı Đskoçya Koroner Önleme Çalışması) ve ik4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Kolesterol ve Rekürren Olaylar), GREACE (Yunanca Atorvastatin ve koroner kalp
hastalığı Değerlendirme), MIRACL (Agresif Kolesterol Düşürücü Miyokard Đskemi Azaltma), statinlerin inmeyi önleme etkisi için yapılan bu çok merkezli çalışmalarda statinlerin inme riskini azalttığı gösterilmektedir (91). Geniş populasyonlu üç prospektif çalışmada, serum yüksek total kolesterol seviyeleri ile (240 ile 270 mg/dl seviyelerinde) iskemik inme hızında artış gösterilmiştir (92) “The Asia Pasific Cohort Studies Collaboration” çalışmasında, total kolesterolde her 1 mmol/L lik (38.7 mg/dl) artış iskemik inme hızında %25’lik bir artışa yol açmıştır (93). HDL-C düzeyinin inme ve karotis aterosklerozu arasında ters bir orantı vardır (94). Yüksek Lipoprotein(a) Lp(a); bir lipid-protein kompleksi olup, proaterojenik ve protrombotik özellikler taşıdığından, koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü olarak görülmektedir. Yüksek Lp(a) seviyelerinin iskemik inme riskini de arttırabileceği düşünülmüşse de bulgular bu düşünce ile tamamen uyumlu gelmemiştir (95). Buna karşılık sadece prospektif çalışmaların ele alındığı bir meta analizde; yüksek Lp(a) çocukluk ve erken ergenlik döneminde spontan inme için bir risk faktörü olarak gösterilmiştir (96). Lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) ’nin yüksek seviyelerinin kardiyovasküler olayları arttırdığı ortaya konulmuştur ve Lp-PLA2’nın yüksek değerlerinin iskemik inme riskini 2 kat arttırdığı saptanmıştır (97).
9-Obezite: Kilo durumunun geleneksel sınıflaması vücut kitle indeksine (BMI) göre tanımlanmaktadır. (BMI=vücut ağılığı (kilo)/[boy (m)]2. BMI≥30 kg/m2’nin üstünde olanlar ise obez olarak sınıflandırılır (98). Son dönemlerde abdominal obezite kavramı önem kazanmaktadır. Burada ya bel-kalça oranı ya da bel çevresi ölçümü kullanılmaktadır. Erkeklerde bel çevresi >102 cm (40 inç), kadınlarda
>88 cm (35 inç)’in üzerinde olma abdominal obezite olarak kabul edilmektedir (99 ).
Geniş çaplı prospektif çalışmalarda tüm ırk ve etnik gruplarda iskemik inme için abdominal obezite bağımsız ve güçlü bir risk faktörüdür (100,101,102). Bazzano LA ve ark. yaptığı çalışmada artmış BMI iskemik ve hemorajik inme insidansını artırdığını tespit etmişlerdir (103). Yaş ve cinsiyeti ne olursa olsun, kilo vermenin inme riskini azaltmada ki etkisi klinik gözlemlerle kanıtlanmamış olmakla birlikte, kilo vermenin kan basıncını düşürdüğü ve indirekt olarak inme riski üzerine etkisinin olduğunu göstermektedir (104).
10- Diyet ve beslenme: Yeterli miktarda sebze ve meyve, düşük yağ tüketimi, inme riskinde azaltma ile ilişkilendirilmiştir (105). Meyve ve sebzeler, potasyum, folat, vitamin, lif ve diğer fenolik bileşikler gibi koruyucu bileşenleri sayesinde kronik hastalıklar ve daha spesifik olarak inme ve kalp hastalığını azaltabilir (106).
11- Fiziksel inaktivite: Fiziksel hareketsizlik kalp damar hastalığı ve inme şiddeti, sıklığı ve fonksiyonel iyileşme üzerinde etkili olan değiştirilebilir bir risk faktörüdür. Fiziksel aktivitenin koruyucu etkisi, kan basıncını düşürmesi, kardiyovasküler hastalıklar için diğer risk faktörlerinin kontrolüne dayanmaktadır (107). Fiziksel aktivite ile plazma fibrinojen ve platelet aktivitesini azalmakta, plazma doku plazminojen aktivatörlerinin ve HDL kolesterolünün arttığı gözlenmiştir (108). Yapılacak egzersizin orta şiddette, tercihan haftanın her günü, ≥30 dk olacak şekilde olması önerilmektedir (109).
12- Post-menopozol hormon tedavisi: Đnme sıklığı menapoz sonrası önemli ölçüde artar (110). Çok merkezli çalışmalar post-menapozal hormon tedavisinin kardiovasküler hastalıklardan korunmada ve inmenin ciddiyetini azaltmada yararlı etkilerinin olduğunu göstermekte ise de, randomize çalışmalar bu tedavilerin zararlı olduğu sonucunu ortaya koymuştur. Đnme, erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlarda ileri yaşlarda ortaya çıkar (111). Premenapozal kadınlarda yüksek östrojen konsantrasyonlarının, inme ve kardiyovasküler hastalıklara karşı koruyucu olabileceği düşünülmektedir. Önceden histerektomi olup da aktif östrojen tedavisi alan kadınlarda da inme riskinin arttığı saptanmıştır (112).
b. Potansiyel risk faktörleri
1.Metabolik sendrom: Metabolik sendromun patofizyolojisi henüz tam olarak bilinmemektedir (113). “The National Cholesterol Education Program” metobolik sendromu aşağıdakilerden 3veya daha fazlasının olması olarak tanımlamıştır:
Tablo 7 : Metabolik sendrom tanı kriterleri (113,114).
a.abdominal obezite: bel çevresinin erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm’in üzerinde olması;
b. trigliserid seviyesinin≥150 mg/dl;
c. HDL kolesterol erkekler için <40mg/dl, kadınlar için <50 mg/dl;
d. kan basıncı ≥130/85mmHg;
e. açlık glukozunun ≥110 mg/dl olmasıdır
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tanımlamayı modifiye ederek hiperinsülinemi ve insulin direncini de eklemiştir. Obezite ve sedanter yaşam stili, diyet ve diğer
faktörlerle birleşince metabolik sendromu ortaya çıkmaktadır (113). Obezite DM, hiperkolesterolemi ve hipertansiyon için bir risk faktörüdür. Metabolik sendromun karakteristiği viseral adipozite, insülin rezistansı, inflamasyon ve diyabet ile ilişkilidir.
Hiperinsülinemi insülin rezistansı metabolik sendromun önemli bir imgesidir.
Metabolik sendroma yol açan nedenlerin tümü inme için risk taşırken, metabolik sendromu olan kişilerde bunun spesifik bir risk faktörü olduğu açık değildir (115).
2- Alkol kullanımı: Alkol tüketimi ile inme arasındaki ilişki oldukça komplekstir. Günde iki kadehe kadar alkol tüketiminin HDL kolestrolü arttırıcı, platelet agregasyonunu ve plazma fibrinojen konsantrasyonunu azaltması gibi mekanizmalarla iskemik inme riskini azalttığı öne sürülmektedir (37). Buna karşın düzenli ağır alkol tüketimi hipertansiyona, hiperkoagülabiteye yol açar ve serebral kan akımını azaltarak inme riskini arttırır (116). Genetik yatkınlığı olan bireylerde (Apo E4 taşıyıcıları) ılımlı miktarlarda tüketilen alkolün iskemik inme riskini artırdığı düşünülmektedir (117).
3- Hiperhomosisteinemi: Homosistein metioninin demetilasyonu sonucu oluşur. Homosistein sentezinde 5,10 metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi katalizör olarak görev yapar. Homosistein yüksekliğinin en sık genetik mutasyonu
aktivitesini azaltmakta bu da serum homosistein düzeylerinde artışa yol açmaktadır (118). Hiperhomosisteinemi ateroskleroz ve aterotromboz için bağımsız bir riskfaktörüdür. Homosistein yüksekliği endotel harabiyetine, lipitlerin oksidasyonunda artışa, trombosit adezyonunda artışa, faktör 5 ve 12 nin artışına fibrinojen artışı ile birlikte koagülasyonun aktivasyonuna neden olarak iskemik inmeye yol açar (118,119). Plazma homosistein düzeyi standardize edilmemiş olmakla birlikte genellikle 5-15 µmol/L düzeyi normal olarak kabul edilmekte ve ≥16 µmol/L değerleri hiperhomosisteinemi olarak tanımlanmaktadır (37). Homosistein seviyeleri yaşla birlikte artış göstermekte, genç yaşlarda ise erkeklerde kadınlara göre daha yüksek oranda bulunmaktadır (120).
4- Zararlı madde, ilaç kullanımı ve bağımlılığı: Kokain, amfetamin, eroin gibi ilaç bağımlılığının inme riskini (hem iskemik hem de hemorajik) arttırdığı bilinmektedir (121). Bu ilaçlar kan basıncında değişime yol açmakta, kalp yetmezliği, kardiyomyopati ve infektif endokardit riskini arttırarak buna bağlı embolilere neden olmakta, hematolojik anormalliklere de yol açarak, kan viskositesine ve platelet agregasyonuna öncülük etmektedir (122).
5- Hiperkoagülabite: Edinsel ya da kalıtılmış hiperkoagülabilite durumlarının (protein C, protein S, FV Leiden mutasyonu, ATIII eksikliği, protrombin mutasyonu) sıklıkla venöz tromboza yol açtığı bilinmektedir ve bu grupta 40 yaş altında olanlarda inme riski artmaktadır (123,124). Antifosfolipid antikorlar; lupus antikoagülanı ve antikardiyolipin antikorları kapsayan, proteinlerle birlikte bulunan hücre yüzey fosfolipitlerine karşı reaksiyona giren otoantikorlardır (118).
Antifosfolipit sendromu; vasküler tromboz, rekürren spontan gebelik sonlanmaları, trombositopeni ve antikardiyolipin antikor varlığıyla karakterize sistemik bir otoimmun hastalıktır (125). Antifosfolipit antikor sendromu iskemik inme için bağımsız bir risk faktörüdür (118).
6- Oral kontraseptif (OK) kullanımı: Oral kontraseptifler 1950’lerin sonlarında ortaya çıkmış ve kadınların dünya çapında en populer doğum kontrol formu haline gelmiştir (126). Oral kontraseptiflerin inme riski, içeriklerindeki estradiol miktarı ile işkili olup 50 mikrogram’dan fazla estradiol içeren ilk jenarasyon ilaçlarda
bu risk yüksektir (37). Ancak daha sonraki çalışmalarda daha düşük dozda österojen içeren preparatlar kullanılmış ve inme riskini arttırıcı bir faktör olmadığı bulunmuştur (126,127). Hemorajik inme ile OK kullanımı arasındaki ilişkiyi gösteren az sayıda çalışma bulunmaktadır (128). Kadınlarda özellikle de Faktör V Leiden veya protrombingen mutasyonu gibi konjenital trombofilinin varlığında OK kullanımı ile serebral venöz tromboz gelişimi arasında bir ilişki bulunmuştur. Oral kontraseptifler venöz tromboz riskin de 3-6 kat artış yapmışlardır (124,129). Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda OK kullanımı ile yüksek inme riski taşıyan kadınlarda şu özellikler dikkat çekmiştir; kadının yaşının ≥35 olması, sigara kullanması, hipertansiyon ve diyabetinin bulunması, migren öyküsünün olması, öncesinde tromboembolik olay geçirmiş olması (130). Kadınlarda kalıtsal bir protrombik olay varsa, oral kontraseptif kullanımı sonucu iskemik inme riski artmaktadır. Düşük doz OK kullanımı ile inme riskinde kesin artış düşük olarak saptanmıştır. Ancak yine de ek risk faktörleri olan kadınlarda OK kullanımı önerilmemektedir (131,132).
7-Đnflamasyon: Đskemik serebrovasküler hastalığın etyolojisinde ve serebral iskeminin patofizyolojisinde inflamatuar süreçlerin temel rolleri vardır. Birçok geleneksel vasküler risk faktörleri, lökosit aktivasyonu ile birlikte, inflamatuar stimulasyonla predispoze olan serebral vasküler damarlarda gelişen trombogenezis proinflamatuar değişikliklerle ilişkilidir (133). Damar duvarı içinde inflamatuar hücrelerin (monosit/makrofajlar) birikimi aterogenez sırasında erken başlar. Daha sonra hastalık aşamasında damar duvarında biriken inflamatuar hücrelerin oluşturduğu plağın rüptürü ile birlikte trombüs oluşumuna yol açarak inmeye sebep olur (134).
Đnflamatuar belirteçlerden (örneğin lökosit, fibrinojen, C reaktif protein) iskemik inme için bağımsız belirleyicilerdir (135). Hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi ve sigara gibi aterojenik uyaranlara bağlı olarak aterogenez inflamasyonu tetikler (136).
Normal endotel fonksiyonu; vasküler renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu, transkripsiyonel ve büyüme faktörleri, proinflamatuvar sitokinler, kemoatraktan maddelerin, süperoksit gibi reaktif oksijen türleri ve anormal vazomotor aktivite gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla anormal endotel disfonksiyonu gelişir (137).
Bir akut faz reaktanı olan CRP’nin seviyesi ile inme riski ilişkili bulunmuş ve yüksek CRP seviyelerinin inme riskini 2-3 kat arttırdığı gösterilmiştir (138).
Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda statinler ile CRP seviyesinin
