on yıllarda eşzamanlı kemoradyoterapi (KRT) uygulamasıyla kanser tedavi- sinde önemli aşamalar kaydedilmiş ve bir çok bölgesel ileri kanser tipinde stan- dart tedavi haline gelmiştir. Radyoterapi ve kemoterapinin birlikte kullanımının teorik altyapısı uzaysal (spatial) etkileşim, radyasyon duyarlılığın ar- tırılması (radyosensitizasyon) ve toksisite bağımsızlığıdır.1
Uzaysal etkileşim, radyoterapinin yerel/bölgesel ve kemoterapinin ise mikro- metastazlar üzerine sistemik etkinliği varsayımına dayanır. Radyosensitizasyon ise radyasyon etkisinin kemoterapi ile artırılmasıdır. Toksisite bağımsızlığı ise radyas- yona ikincil alan-içi yan etkinin artırılmadan tedavi etkinliğinin artırılması esası üzerinedir.2,3
Kemoterapi ve Radyoterapi Kombinasyonu
ÖÖZZEETT Eşzamanlı kemoradyoterapi, son zamanlarda birçok yerel ileri evre solid tümörler için stan- dart tedavi haline gelmiştir. Çoğu tümör tipinde yerel/bölgesel kontrolü artırdığı, bazılarında ise organ fonksiyonunun korunması ve sağkalım avantajına yol açtığı gösterilmiştir. Son yıllarda rad- yoterapideki teknolojik gelişmeler ve kemoterapide optimal şema ve yeni ajanların kullanımı ile eşzamanlı kemoradyoterapi daha cazip bir tedavi yöntemi haline gelmiştir. Kemoterapi ve radyo- terapinin birlikte kullanımının teorik altyapısı uzaysal etkileşim ya da işbirliği, radyasyon duyarlı- lığın artırılması ve yan etki bağımsızlığı olarak sıralanabilir. Bu derlemede eşzamanlı kemoradyoterapinin klinik ve teorik altyapısı, etkileşimde hücresel/moleküler mekanizmalar ve tedavi yan etkileri özetlenmeye çalışılmıştır.
AAnnaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Kemoradyoterapi; etkileşim; mekanizma
AABBSSTTRRAACCTT The concurrent chemoradiotherapy has recently become the standard treatment for many locoregionally solid tumors. It has been associated with the increased locoregional control in many solid tumors and the improved organ preservation and survival in some others. The concur- rent chemoradiotherapy has become a more attractive treatment modality with the technological advancements in radiotherapy and also with the introduction of novel chemotherapy agents and op- timal schemes. The theoretical background of the chemotherapy/radiation interaction includes spa- tial interaction, radiation sensitization, and toxicity independence. In this review, the clinical and the theoretical background, the potential cellular/molecular mechanism and the toxicity of the con- current chemoradiotherapy will be outlined.
KKeeyy WWoorrddss:: Chemoradiotherapy; interaction; mechanism
TTuurrkkiiyyee KKlliinniikklleerrii JJ RRaaddiiaatt OOnnccooll--SSppeecciiaall TTooppiiccss 22001155;;11((33))::7744--99 Zafer KOÇAK,a
Görkem TÜRKKAN,a Vuslat YÜRÜT ÇALOĞLU,a Mert SAYNAKa
aRadyasyon Onkolojisi AD, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne
Yazışma Adresi/Correspondence:
Zafer KOÇAK
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi AD, Edirne, TÜRKİYE zaferkocak12@gmail.com
Copyright © 2015 by Türkiye Klinikleri
Bu derlemede eşzamanlı KRT’nin klinik ve teorik altyapısı, etkileşimde hücresel/moleküler mekanizmalar ve kombinasyon tedavisinin toksisitesi özetlenmiştir.
KLİNİK RASYONEL VE UYGULAMA
Hücresel düzeyde gözlenen etki klinik anlamda her zaman karşılığını bulmasa da eşzamanlı KRT’nin yerel/ileri bir çok solid tümör tipinde etkinliği gösteril- miştir. Eşzamanlı kullanım neoadjuvan, adjuvan ya da primer tedavi şeklinde olabilir. Günümüzde yerel/böl- gesel kontrolün gerekli olduğu kanser tiplerinde ya stan- dart tedavi olarak kullanılmakta ya da aktif olarak araştırılmaktadır. Halen bir çok tümör tipinde en etkin ve uygun kombinasyon şeması ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.
Eşzamanlı KRT uygulamasında, kemoterapi etkisi hem sistemik mikrometastazlara hem de primer lezyona yöneliktir. Ancak asıl amaç kaçınılmaz olarak akut yan etkinin artması pahasına antitümör etkinin maksimizas- yonudur.2-5Bu açıdan tedavi yararı ancak tümör cevabı- nın yan etkiden daha büyük olması durumunda ortaya çıkar.
Klinik olarak gözlenen fayda yerel/bölgesel ve sis- temik kontrolün arttırılması, organ ve fonksiyonları- nın korunması ve bazı kanser türlerinde radyodirençli klonların yok edilerek sağkalımın arttırılmasıdır (Tablo 1).5-11
Bu amaçla en sık kullanılan kullanılan kemoterapi ajanlarından bazıları sisplatin, 5-FU, mitomisin C, se- tuksimab ve temozolamid olarak sayılabilir.
Eşzamanlı KRT ile sadece radyoterapiyi karşılaştı- ran randomize çalışmalara bakıldığında; yerel kontrolün KRT grubunda arttığı gösterilmiştir.6-9Yani yerel kont- rolün artması ve sağkalım yararının ortaya çıkması bazı tümör tiplerinde gösterilmiştir. Bunlar arasında baş- boyun, akciğer, özefagus, rahim ağzı ve anal kanal kan- serleri sayılabilir.5-11
KEMOTERAPİ VE RADYOTERAPİ ARASI ETKİLEŞİMLER
UUzzaayyssaall eettkkiilleeşşiimm:: Farklı anatomik alanlarda hasta- lığın kontrolü için, radyoterapi ve kemoterapinin bir- likte kullanımı uzaysal etkileşim (“spatial cooperation”) olarak tanımlanır. Uzaysal etkileşimde iki tedavi birbi- rinden bağımsız etki gösterir. Radyoterapi yerel/bölgesel, kemoterapi ise uzak mikrometastazlar üzerine etkilidir ve birbirinden bağımsız çalışırlar. Bu iki modalitenin toksisiteleri de birbirinden bağımsız ve farklı olmalıdır (Şekil 1).12
Bunun en sık örneği, radyoterapi ile primer tümör alanı tedavi edilirken, sistemik yayılımı kontrol altına almak için tedaviye kemoterapi eklenmesidir. Benzer şe- kilde, lösemilerde ve küçük hücreli akciğer kanserle- rinde temel tedavi modalitesi kemoterapidir ve beyin gibi seklüzyon alanlarında oluşabilecek hastalık için te- daviye radyoterapi eklenir. Meme kanserinde cerrahi ve postoperatif radyoterapi ile lokal hastalık kontrol edil- meye çalışılırken, mikrometastatik hastalığın kontrolü için tedaviye adjuvan kemoterapi eklenmesi buna başka bir örnektir.
Hastalık bölgesi Eşzamanlı KRT Tipi Kullanılan ajan Yarar
Küçük Hücreli-Dışı Akciğer Kanseri Primer Sisplatin, Sisplatin/Etoposid, Karboplatin/Paklitaksel Sağkalım avantajı
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Primer Sisplatin/Etoposid Sağkalım avantajı
Özefagus kanseri Primer Sisplatin/5-FU Organ korumada artış
Sağkalım avantajı
Anal kanser Primer 5-FU, Mitomisin-C Organ korumada artış
Serviks kanseri Primer Sisplatin, 5-FU, Hidroksiüre Organ korumada artış
Yerel ve sistemik kontrolde artış
Mesane kanseri Primer Sisplatin Yerel kontrolde artış
Sarkom Neoadjuvan Doksorubisin Organ korumada artış
Rektal kanser Neoadjuvan 5-FU Organ korumada artış
Yerel ve sistemik kontrolde artış
Baş boyun kanseri Adjuvan Sisplatin, 5-FU, Setuksimab Organ korumada artış
Sağkalım avantajı
Glioblastom Multiforme Adjuvan Temozolamid Sağkalım avantajı
TABLO 1: Bazı kanser tiplerinde eşzamanlı kemoradyoterapi kullanımı ve klinik yarar.5-11
Uzaysal etkileşimin başarısı, daha çok kullanılan kemoterapinin etkinliğine bağlıdır. Bu sebeple başarıyı arttırmak için, daha etkili ilaçlara veya hedefe yönelik tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır.
AAllaann--iiççii eettkkiilleeşşiimm:: Radyoterapi alanı içinde, kemo- terapi ve radyoterapi arasındaki etkileşimdir. Radyasyon duyarlılığın artırılması (radyosensitizasyon) aditif etki ya da supra aditif etki (sinerjizm) şeklindedir. Aynı za- manda infra aditif etki (antagonizm)’de alan-içi etkile- şim şekillerinden biridir (Şekil 2).12
Güncel kullanılan radyosensitizasyon ajanları (sisp- latin, 5-FU, taksanlar) sitotoksik aktiviteye sahiptir ve normal doku hasarını artırabilirler. Bu nedenle gerçek yarar, ancak antitümör etkideki artışın normal doku ha- sarındaki artıştan fazla olduğu durumda ortaya çıkar.
Eğer etkin iki tedavi modalitesi tam dozda uygulanabi- lirse, her birinin tek başına uygulanmasına kıyasla tü-
mörün tedaviye yanıtı (toplam hücre ölümü) daha fazla olacaktır. Bu mekanizmadan faydalanmak için, radyote- rapi ve kemoterapi toksisitelerinin üst üste binmemesini ve kemoterapinin radyoterapi alanındaki normal doku hasarını arttırmamasını sağlayabilmek önemlidir. Bu se- beple tümör kontrolünü sağlayacak şekilde hastaların yan etkilere toleransını arttırmak için, bu iki tedavinin eşzamanlı ya da ardışık kullanımı hastaya ve hastalık ti- pine göre düzenlenebilir. Bağımsız hücre ölümünden ya- rarlanılarak, hem lokal kontrol hem de sistemik metastaz açısından avantaj sağlanabilir. Buna iyi örnek lokal ileri baş boyun skuamöz hücreli karsinomlarının eşzamanlı KRT ile tedavisidir.7İki tedavi yönteminin birlikte kul- lanılmasıyla radyoduyarlaştırıcı ve sinerjistik etki ile te- davi sonuçlarının daha olumlu olduğu gösterilmiştir.
Infra aditif etki gösteren ajanlar radyoprotektif et- kiye sahiptirler ve bu etki tümör ve/veya normal dokuda gözlenebilir. Aslında bu ajanlar sadece normal dokuya spesifik etki göstermelidir ve böylece daha yüksek rad- yasyon dozları tümöre yönelik uygulanabilir. Fakat gün- cel faz III randomize çalışma sonuçları bu ajanların rutin kullanımını desteklememiştir.13
TEDAVİ KAZANCI YA DA ORANI
Kemoterapi ajanının radyosensitizasyon gücü, tedavi oranı ile tanımlanabilir. Bu oran sigmoid doz-cevap eğ- risinden çıkarılabilir. Yatay eksende radyasyon dozunun, dikey eksende de tümör ve normal doku cevabının ol- duğu iki eğriden ibarettir. Bir anlamda doz modifiye edici faktör (“Dose-modifying factor”) oranıdır. Tedavi oranı %50 tümör kontrolünü sağlayan ve %50 normal doku hasarı oluşturan doz ile tanımlanır (Şekil 3).14
Kemoterapi radyoterapi ile kombine edildiğinde hem normal doku hem de tümör kontrol eğrileri sadece radyoterapi uygulandığındaki eğrilere oranla sola kayar.
Bu olay tüm hücreler için kemoterapiye bağlı sensitizas- yonun göstergesidir. Burada istenen, kemoterapinin tümör hücrelerini normal dokulardan daha fazla etkile- mesidir yani sola kaymanın tümör için normal dokuya kıyasla daha büyük olmalıdır. Yani oranın birden büyük olması istenilen durumdur. Ancak tedavi kazancı nor- mal dokular için hem erken etki hem de geç etki açısın- dan test edilmelidir.
TÜMÖR HÜCRELERİNDE RADYODİRENÇLİLİK Tümör hücrelerinde radyasyon dirençliliği gelişimi için birden fazla mekanizma suçlanmıştır. Genel kabul edi- lenlere bakacak olursak; tümör hücre yükünün fazla ol- ması, hipoksik hücreler, doğuştan ya da kazanılmış
ŞEKİL 1: Uzaysal etkileşimde iki tedavi birbirinden bağımsız etki gösterdiği var- sayılır. Radyoterapi yerel/bölgesel kontrolü, kemoterapi ise uzak kontrolü amaç- lamaktadır. Yan etkilerin ise birbirinden bağımsız ve farklı olması önemlidir.12
Uzaysal Etkileşim
Radyasyon:
Lokal kontrol (alan içi) Kemoterapi:
Uzak kontrol (alan dışı)
Radyasyon toksisitesi Kemoterapi toksisitesi Bağımsız toksisite
ŞEKİL 2: Alan-içi etkileşim: radyoterapi alanı içinde uygulanan kemoterapi ajanı- nın radyoterapi ile hücresel ve doku düzeyinde etkileşimidir. Bu ise radyasyon etkisinin çeşitli düzeylerde (aditif ya da supra aditif) arttırılması yani radyosensiti- zasyon amaçlanır. Klinik anlamda yerel/bölgesel kontrolün arttırılması hedeflenir.
Burada yan etkinin de artacağı düşünülmelidir. Diğer bir etkileşim ise istenmeyen de olsa antagonist (infraaditif) etkidir.12
Alan-içi Etkileşim Moleküler düzeyde Hücresel düzeyde Doku düzeyinde Yerel/Bölgesel Kontrol
İnfra aditif etki (Antagonizm) Supra aditif etki
(Sinerjizm) Aditif etki Radyosensitizasyon
Sinerjistik toksisite
radyodirençlilik ve repopulasyon sayılabilir. Tümör hacmi tümör cevabı ile ters orantılıdır. Radyasyona-bağlı hücre ölümü rastgele bir olaydır yani belli bir olasılık dağılımına bağlıdır. Yani ne kadar fazla hücre varsa o kadar yüksek oranda ölümcül vuruştan kaçma olasılığı vardır.15,16Hipoksik hücreler normal oksijenasyon duru- munda olanlara nazaran 2.5-3 kat daha az radyosentif- tir.17,18 Bunun sebebi oksijen varlığında açığa çıkan radikalllerin radyasyon etkisi için hayati olmasından kaynaklanır. HIF1α tümör hipoksi belirteci olarak kul- lanılmaktadır. Bazı ajanların etkisi ile bu sorun aşılmaya çalışılmaktadır. Tümörün kemoterapi etkisi ile küçüle- rek reoksijenasyonun sağlanması, hipoksik hücrelere özgü ajanlar (mitomisin C) ya da hipoksik hücrelerin radyasyona resensitizasyonunun sağlanması (nitroimi-
dazoller) gibi. Doğuştan ya da kazanılmış radyodirençli- likte mutant p53, DNA tamir gen amplifikasyonu ve bazı onkogenlerin (EGFR: epidermal büyüme faktörü) akti- vasyonu gibi mekanizmaların sorumlu olabileceği düşü- nülmektedir.19,20
Repopulasyon ise fraksiyone radyoterapi esnasında tümör hücrelerinin yeniden prolifere olmasıdır. Toplam tedavi zamanı uzadıkça yerel kontrolün azaldığını gös- teren çalışmalar mevcuttur.21-23Bu sonuçtan hızlandırıl- mış repopulasyonun sorumlu olabileceği düşünülmüştür.
Bazı büyüme faktörlerinin uyarılması (EGFR) ve S fa- zındaki hücre oranının yüksekliği gibi nedenler ileri sü- rülmüştür. Repulasyonun azaltılması ya da önlenmesi amacı ile hızlandırılmış radyasyon şemaları yanında S faz spesifik antimetabolitler (5-FU, hidroksiüre) ya da EGFR inhibitörleri seçenekler arasındadır.24,25
Tablo 2’de kemoterapi ve radyoterapi etkileşiminde bazı mekanizmalar özetlenmiştir.
KEMOTERAPİ-RADYOTERAPİ ETKİLEŞİMİNDE MOLEKÜLER MEKANİZMALAR
AArrttmmıışş DDNNAA//kkrroommoozzoomm hhaassaarrıı vvee hhaassaarr oonnaarrıımmıı-- nnıınn öönnlleennmmeessii:: İododeoksiüridin ve bromodeoksiüridin gibi bileşikler DNA ile etkileşerek reaktif urasil radikal- leri ve halojenürlü iyonlar meydana getirirler. Bunun so- nucunda DNA’da tek sarmal kırıkları oluşur ve bu mekanizma üzerinden radyasyona bağlı DNA hasarını arttırırlar.26 Birçok kemoterapötik ajanın radyasyona bağlı oluşan hasar tamirini inhibe ettiği gösterilmiştir (Örn: nükleozid analogları, sisplatin, bleomisin, dokso- rubisin, hidroksiüre). Bu ilaçların bazıları, DNA/kromo- zom tamirinde görevli enzimatik basamakları inhibe ederek etki etmektedir. Örnek olarak fludarabin, DNA
ŞEKİL 3: Radyasyon hasarı sonrası, tümör ve normal dokular için oluşan doz- cevap eğrilerinin şematik görünümü. Tedavi oranı %50 tümör kontrolünü sağla- yan ve %50 normal doku hasarı oluşturan doz ile tanımlanır. Kemoradyoterapi sadece radyoterapi uygulamasına göre; tümör eğrisini daha fazla olmak üzere, her iki eğriyi de sola kaydırır. Böylelikle tedavi kazancı artar.
Cevap/Toksisite Oranı (%)
Radyasyon Dozu (Gy) Normal doku
Tümör 100
Etkilenen Süreç Mekanizma Örnek ilaç
Artmış radyasyon hasarı ve Kemoterapötik ajanın DNA/RNA da hasar oluşturması ve DNA hasarının artışı: 5-FU, Siplatin DNA tamirinin önlenmesi26,27 radyasyon uygulaması sonrası DNA tamir süreci ile DNA tamirininin önlenmesi: 5-FU, Sisplatin,
etkileşim gemsitabin
Hücre siklusu etkileşimi28,29 Çoğu kemoterapötik ajan ve radyasyon, hücre siklusuna spesifiktir. Taksanlar, gemsitabin, etoposid, metotreksat, (sitokinetik işbirliği ve senkronizasyon) Hücrelerin G2 ve M fazında birikmesi (en radyosensitif fazlar); hidroksiüre
radyorezistan hücrelerin S fazında eliminasyonu
Hipoksik hücrelere karşı artmış aktivite17,18 Tümör küçülmesi sonrası reoksijenizasyonun sağlanması. Selektif hipoksik hücre ölümü: Paklitaksel, Hipoksik hücreler normoksik hücrelere göre 2,5-3 kat daha az tirapazamin, mitomisin
radyosensitiftir. Kemoterapi hipoksik hücrelerin Hipoksik hücrenin radyosensitizasyonu:
eliminasyonuna yardımcı olur nitroimidazoller
Repopülasyonun engellenerek radyoterapi Sistemik tedaviler ile hızlı proliferasyonunun Çoğu kemoterapötik ajan, antimetabolitler etkinliğinin arttırılması21-25 durdurulması/yavaşlatatılması (5-FU, hidroksiüre), EGFR inhibitörleri
TABLO 2: Kemoterapi ile radyoterapi arasındaki etkileşim mekanizmaları.
5-FU: 5-Floroürasil; EGFR: Epidermal büyüme faktörü.
ile etkileşerek DNA primaz, DNA polimeraz, DNA ligaz gibi enzimleri bloke eder ve kromozom kırık tamirini inhibe eder.27Bazıları ise, tıpkı radyasyon gibi, direkt olarak DNA’da hasar yaratarak etki eder. Bu etki DNA kırıkları, DNA eklentileri ve interkalasyon sonucu oluş- maktadır. Örneğin sisplatin, radyasyona bağlı DNA kı- rıklarının sayısını arttırmaktadır.
H
Hüüccrree ssiikklluussuu sseennkkrroonniizzaassyyoonnuu vvee ssiittookkiinneettiikk iişş-- bbiirrlliiğğii:: Çoğu ajan siklus spesifiktir. Gemsitabin,fludara- bin, metotreksat, 5-FU gibi ajanlar DNA sentezi ve S-fazında hücre tamiri ile ilgili enzimleri inhibe ederler ve daha çok S fazında etkilidirler.28Taksol, taksoter ve vinka alkaloidleri mitotik iğcik oluşumunu inhibe eder- ler ve genelde M fazında etkindirler.29Etoposid, dokso- rubisin, alkilleyiciler ve platin deriveleri siklusun her fazında DNA kırıkları ve çapraz bağlar oluşturarak etki edebilirler. Yani radyoterapi ve kemoterapi hücre siklu- sunun farklı fazlarındaki hücreleri etkileyerek aditif etki oluşturabilirler (Apoptozisin tetiklenmesi ya da indük- lenmesi). Öte yandan sağkalan hücrelerin radyosensitif fazlarda senkronizasyon olasılığının artması, bir sonraki radyoterapi fazında hücre ölümüne gitmelerini kolay- laştırmaktadır. Bazı ilaçlarda (antimetabolitler) bazı yolakları harekete geçirerek apoptotik ölümü tetikleye- bilirler.30
H
Hiippookkssiikk hhüüccrreelleerree kkaarrşşıı eettkkiinnlliiğğiinn aarrttttıırrııllmmaassıı:: Hi- poksi, solid tümörlerin tedavisinde radyoterapiye ceva- bın azalmasıyla ilişkili bir faktördür. Hipoksik hücreler normal oksijenasyon durumunda olan hücrelere naza- ran 2,5-3 kat daha az radyosensitiftir.17,18Bunun sebebi oksijen varlığında açığa çıkan radikalllerin radyasyon et- kisi için hayati olmasından kaynaklanır. Kemoterapi et- kisi ile tümörün küçülerek yeniden oksijen difüzyo- nunun sağlanması, hipoksik hücrelere direk etki eden ajanların (mitomisin C) kullanımı ya da hipoksik hücrelerin radyasyona resensitizasyonunun sağlanması (nitroimidazoller) alınabilecek önlemler olarak sayılabi- lir.
H
Hüüccrree pprroolliiffeerraassyyoonnuunnuunn yyaa ddaa rreeppooppüüllaassyyoonnuunn öönnlleennmmeessii:: Repopulasyon fraksiyone radyoterapi esna- sında tümör hücrelerinin yeniden prolifere olmasıdır.
Toplam tedavi zamanı ile yerel kontrol arasındaki ilşki gösterilmiştir.21-23Bazı büyüme faktörlerinin uyarılması (EGFR) ve S fazındaki hücre oranının yüksekliği gibi nedenler ileri sürülmüştür. Repopülasyonun azaltılması ya da önlenmesi amacı ile hızlandırılmış radyasyon şemaları yanında S faz spesifik antimetabolitler (5-FU, hidroksiüre) ya da EGFR inhibitörleri seçenekler arasın- dadır.24,25
YAN ETKİLER
Radyoterapi sonrası erken toksisite, matür hücrelerin fizyolojik kaybı ile kök hücre ya da prekürsör hücre- lerden yeni hücre oluşumu arasındaki dengenin bo- zulmasına bağlı olarak gözlenmektedir. Oral mukozit, proktit, cilt reaksiyonu, özefajit ve kemik iliği baskı- lanması erken toksisiteye örnektir. Kemoterapi ajan- ları da proliferatif hücreler üzerine etkilidirler ve aynı etkiyi oluşturabilirler. Dolayısıyla, eşzamanlı radyo- kemoterapi uygulamasında erken toksisite kaçınılmaz olarak artmaktadır. Çoğu tümör tipinde hematolojik ve gastrointestinal toksisite kontrol grubuna göre eş- zamanlı KRT grubunda artmıştır. Bu nedenle perfor- mansı kötü, kemik iliği ve böbrek fonksiyonları yetersiz hastalarda eşzamanlı KRT endikasyonu sınır- lıdır.
Radyasyonun erken dönem etkileri tipik olarak hızlı bölünen hücrelerde oluşmaktayken, geç etkiler bir latent periyot sonrası hemen her dokuda görülebi- lir. Genellikle aylar-yıllar içinde gözlenir. Eşzamanlı KRT fibrozis, atrofi, vasküler hasar gibi birçok geç yan etkileri şiddetlendirebilir. Ayrıca geç hasar genellikle geri dönüşümsüzdür. Ancak klinik çalışmalarda geç et- kinin daha iyi değerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Ke- moterapötik ajanın doku spesifik toksisitesi var ise, KRT kombinasyonu sonucu geç toksisite artabilir.
Örnek olarak, doksorubisin kardiyotoksik, sisplatin nefrotoksiktir. Bleomisin ise akciğer toksisitesi oluştu- rur. Bu sebeple, klinik uygulamalarda mediastinal tümörlerin radyoterapisinde bleomisin kullanılmama- lıdır. Doksorubisin kullanılan kadınlarda, postoperatif sol meme ya da sol göğüs duvarı ışınlaması yapılacaksa myokard doz almayacak şekilde planlama yapılmalı- dır.31
Yan etkilerin azaltılmasına yönelik kullanılan ilaç- lar aynı zamanda tümörü de koruyabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Sitokin büyüme faktörleri ile yapılan çalış- malar destekleyici olmamıştır. Ancak radyoterapi teknolojisindeki gelişmeler yan etki konusunda klinis- yenlere kapı aralamaktadır. Yoğunluk ayarlı radyoterapi ile normal dokunun daha iyi korunması mümkün olmuştur. Bu sayede gastrointestinal, deri, hemato- lojik ve tükrük bezine ait erken yan etkiler azaltılabil- miştir.32
Buna ek olarak görüntü kılavuzluğunda radyote- rapi, dört-boyutlu bilgisayarlı tomografik simülasyon ve stereotaktik radyoterapi uygulamaları erken ve geç yan etkide avantajlar sunmaktadır.
Sonuç olarak, moleküler ve hücresel mekanizmala- rın gittikçe daha iyi anlaşılması, radyoterapi teknoloji- sinde umut veren gelişmeler ve yeni kemoterapi ajan ve şemalarının keşfedilmesi umut vericidir. Gelecekte eş-
zamanlı KRT daha fazla tercih edilen bir tedavi yöntemi haline gelmeye adaydır. İyi planlanmış preklinik ve kli- nik çalışmalar ile radyodirençliliğin ve geç yan etkilerin daha iyi araştırılmasına ihtiyaç vardır.
1. Vokes EE, Brizel DM, Lawrence TS. Con- comitant chemoradiotherapy. J Clin Oncol 2007;25:4031-2.
2. Tannock IF. Treatment of cancer with radia- tion and drugs. J Clin Oncol 1996;14(12):
3156-74.
3. Prestwich RJ, Shakespeare D, Waters S.
The rationale for and the current role of chemoradiotherapy. J Radiother Pract 2007;6:
11-9.
4. Milas L, Cox JD. Principles of combining radi- ation therapy and chemotherapy. In: Cox JD, Ang KK, eds. Radiation oncology, rationale, technique, results. 8thed. St.Louis: Mosby;
2003. p.108-24.
5. Vokes EE, Weichselbaum RR. Concomitant chemoradiotherapy: rationale and clinical ex- perience in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1990;8(5):911-34.
6. Schaake-Koning C, Van den Bogaert W, Dale- sio O, Festen J, Hoogenhout J, Van houtte P, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992;326(8):524- 30.
7. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treat- ment for head and neck squamous-cell carci- noma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355(9208):949- 55.
8. al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997;15(1):277-84.
9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analy- sis. Lancet 2001;358(9284):781-6.
10. Komaki R. Management of limited small-cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2000;5:205-16.
11. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase
III study of concurrent vs sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine and cisplatin in unresectable stage III non-small cell lung cancer: five-year median follow-up results. J Clin Oncol 1999;17(9):
2692-9.
12. Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE. The con- current chemoradiation paradigm--general principles. Nat Clin Pract Oncol 2007;4(2):86- 100.
13. Buentzel J, Micke O, Adamietz IA, Monnier A, Glatzel M, De Vries A. Intravenous amifostine during chemoradiotherapy for head-and-neck cancer: a randomized placebo-controlled phase III study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(3):684-91.
14. Nishimura Y. Rationale for chemoradiother- apy. Int J Clin Oncol 2004;9(6):414-20.
15. Pigott K, Dische S, Saunders MI. Where ex- actly does failure occur after radiation in head and neck cancer? Radiother Oncol 1995;37 (1):17-9.
16. Shukovsky LJ. Dose, time, volume relation- ships in squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970;108(1):27-9.
17. Kumar P. Tumor hypoxia and anemia: impact on the efficacy of radiation therapy. Semin Hematol 2000;37(4 Suppl 6):4-8.
18. Vaupel P. Tumor microenvironmental physiol- ogy and its implications for radiation oncology.
Semin Radiat Oncol 2004;14(3):198-206.
19. Dey S, Spring PM, Arnold S, Valentino J, Chendil D, Regine WF, et al. Low-dose frac- tionated radiation potentiates the effects of pa- clitaxel in wild-type and mutant p53 head and neck tumor cell lines. Clin Cancer Res 2003;9(4):1557-65.
20. Ang KK, Andratschke NH, Milas L. Epidermal growth factor receptor and response of head- and-neck carcinoma to therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(3):959-65.
21. Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repop- ulation during radiotherapy. Acta Oncol 1988;27(2):131-46.
22. Nishimura Y, Nagata Y, Okajima K, Mitsumori M, Hiraoka M, Masunaga S, et al. Radiation therapy for T1,2 glottic carcinoma: impact of overall treatment time on local control. Radio- ther Oncol 1996;40(3):225-32.
23. Nishimura Y, Ono K, Tsutsui K, Oya N, Oka- jima K, Hiraoka M, et al. Esophageal cancer treated with radiotherapy: impact of total treat- ment time and fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30(5):1099-105.
24. Pal SK, Pegram M. Epidermal growth factor receptor and signal transduction: potential tar- gets for anti-cancer therapy. Anticancer Drugs 2005;16(5):483-94.
25. Suwinski R, Withers HR. Time factor and treatment strategies in subclinical disease. Int J Radiat Biol 2003;79(7):495-502.
26. Iliakis G, Pantelias G, Kurtzman S. Mecha- nism of radiosensitization by halogenated pyrimidines: effect of BrdU on cell killing and interphase chromosome breakage in radia- tion-sensitive cells. Radiat Res 1991;125(1):
56-64.
27. Gregoire V, Hittelman WN, Rosier JF, Milas L.
Chemo-radiotherapy: radiosensitizing nucleo- side analogues (review). Oncol Rep 1999;6 (5):949-57.
28. Milas L, Fujii T, Hunter N, Elshaikh M, Mason K, Plunkett W, et al. Enhancement of tumor radioresponse in vivo by gemcitabine. Cancer Res 1999;59(1):107-14.
29. Choy H, Rodriguez FF, Koester S, Hilsenbeck S, Von Hoff DD. Investigation of taxol as a po- tential radiation sensitizer. Cancer 1993;71 (11):3774-8.
30. Kaufmann SH, Earnshaw WC. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy. Exp Cell Res 2000;256(1):42-9.
31. Gregoire V, Baumann M. Combined radio- therapy and chemotherapy. In: Joiner M, Van der Kogel A, eds. Basic Clinical Radiobiology.
4thed. London :Hodder Arnold; 2009. p.246- 58.
32. Salama JK, Roeske JC, Mehta N, Mundt AJ.
Intensity-modulated radiation therapy in gy- necologic malignancies. Curr Treat Options Oncol 2004;5(2):97-108.
KAYNAKLAR
