AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTESİ OLAN KADINLARDA MEVCUT PERİODONTAL SAĞLIĞIN İNFERTİLİZASYON
ÜZERİNE ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Zeynep EROĞLU
PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Hamit Selim BOSTANCI
2013- ANKARA
AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTESİ OLAN KADINLARDA MEVCUT PERİODONTAL SAĞLIĞIN İNFERTİLİZASYON
ÜZERİNE ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Zeynep EROĞLU
PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Hamit Selim BOSTANCI
2013- ANKARA
İÇİNDEKİLER
Sayfa No:
İÇİNDEKİLER i
ÖNSÖZ iv
SİMGELER VE KISALTMALAR v
ŞEKİLLER ix
ÇİZELGELER x
1. GİRİŞ 1
1.1.İnfertilite Tanımı 3
1.1.2. İnfertilite Nedenleri 4
1.1.2.1. Kadına Ait Nedenler 4
1.1.2.1.1. Ovulatör Nedenler 4
1.1.2.1.2. Tuboperitoneal Nedenler 5
1.1.2.1.3. Servikal ve İmmünolojik Nedenler 6
1.1.2.1.4. Diğer Nedenler 7
1.1.2.2. Erkek Faktörü 7
1.1.2.3. Açıklanamayan İnfertilite 8
1.1.3. İnfertilitede Hasta Değerlendirmesi 9
1.1.3.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi 9
1.1.3.1.1. Öykü ve Fizik Muayene 9
1.1.3.1.3. Ultrasonografi (USG) 11
1.1.3.1.5. Laparoskopi 12
1.1.3.1.6. Histeroskopi 13
1.1.3.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi 13
1.1.4. İnfertilitede Tedavi Seçenekleri 14
1.1.4.1. Ovulasyon İndüksiyonu (Oİ) 14
1.1.4.2. İntrauterin İnseminasyon (IUI) 15
1.1.4.3. In Vitro Fertilizasyon (IVF) 16
1.1.5. İnfertilite ve Genital Sistem Enfeksiyonları 17
1.2. Periodontal Hastalıklar 18
1.2.1. Periodontal Hastalıkların Sınıflandırılması 19
1.2.2. Periodontal Hastalık Etyolojisi 20
1.2.3. Periodontal Hastalık Sistemik Durum Etkileşimi 22
1.2.5. Periodontal Hastalıkta Sitokinlerin Rolü 24
1.2.6. Periodontal Hastalık ve Genital Sistem İnfeksiyonları İlişkisi 27 1.2.7. Kadın Cinsiyet Hormonlarının Periodonsiyuma Etkisi 29 1.2.8. Periodontitisin Hamilelik Sonuçları Üzerine Etkisi 31
2.GEREÇ VE YÖNTEM 35
2.1. Araştırmanın Türü 35
2.2. Hasta Tanımı ve Sayısı 35
2.2.1. Araştırmaya Dahil Olma Ölçütleri 36
2.3. Yapılan Klinik İncelemeler 37
2.3.1. Periodontal Değerlendirme 37
2.3.1.1. Plak İndeks 38
2.3.1.2. Gingival İndeks 39
2.3.1.3. Sondlama Cep Derinliği 39
2.3.1.4. Sondlamada Kanama 40
2.3.1.5. Klinik Ataçman Kaybı 40
2.3.1.6. Dişeti Çekilmesi 40
2.3.1.7. Mobilite 40
2.3.1.8. Furkasyon Problemleri 41
2.3.1.9. Ağız Kokusu 42
2.3.2. İnfertilite Değerlendirilmesi 42
2.4. Anamnez Formu 42
2.5. İstatistiksel Değerlendirme 42
3.BULGULAR 44
3.1. Demografik Veriler 44
3.2. Periodontal Veriler 47
3.3. Kontrol ve Aİ Grubunda İnfertilite Tedavisi Sonuçlarının Demografik ve
Periodontal Verilere Göre Oluşturulan Alt Gruplarda Karşılaştırmaları 50
4.TARTIŞMA 58
5.SONUÇ ve ÖNERİLER 72
ÖZET 74
SUMMARY 76
KAYNAKLAR 78
EKLER 98
EK-1. BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU 98
EK-2. AÇIKLANAMAYAN İNFERTİL (Aİ) GRUBU FORM ÖRNEĞİ 100
EK-3. KONTROL (K) GRUBU FORM ÖRNEĞİ 107
ÖZGEÇMİŞ 103
ÖNSÖZ
Çalışmamızda, açıklanamayan infertilitesi olan kadınlarda mevcut periodontal sağlığın infertilizasyon üzerine etkisinin değerlendirilmesi amacıyla, 20-35 yaşları arasında bireylerden oluşan Aİ grubu ile kontrol grubu arasında bazı klinik ve periodontal parametreler bakımından kıyaslama yapılmıştır ve Aİ grubunda periodontal hastalık şiddetinin artması ile bireylerin IUI tedavileri sonucunda başarısızlık gözlenmesi arasında ilişki bulunmuştur.
Çalışmamın planlanmasında, araştırılmasında ve yürütülmesinde ilgi ve desteğini esirgemeyen, değerli yorum ve önerileri ile çalışmama ve yaşamıma katkıda bulunan tez danışmanım Prof. Dr. Hamit BOSTANCI’ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Ankara Etlik Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi İnfertilite Kliniği’nin sorumlusu Doç. Dr. Berna DİLBAZ ve tüm asistan doktorlara sağladıkları olanaklar, göstermiş oldukları öz veri ve yardımlarından dolayı teşekkür ederim.
Tüm doktora eğitimim boyunca yardımlarını ve engin hoşgörüsünü benden esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Nejat ARPAK’a;
Doktora eğitimim sırasında gösterdikleri güler yüzleri ve iyi niyetleriyle, her konuda yardımcı ve destek oldukları için Periodontoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyelerine;
Bir arkadaştan çok kardeş kadar yakın hissettiğim, her konuda sonsuz destek ve sevgilerini hiçbir zaman esirgemeyen Dt. Fatma BÖKE, Dt. Merve ALAYLI, Dt.Ceren Su AKGÜN’e;
Sağladıkları güzel çalışma ortamı nedeniyle Periodontoloji Anabilim Dalı’nda çalışan tüm arkadaşlarıma ve personele teşekkürlerimi sunarım.
Bugün burada olmamın sebebi, dayanma gücümün kaynağı, hayattaki gerçek desteğim, olmazsa olmazım, her şeyim sevgili babam, annem, canım ablam ve bir tanecik eşim, hayat arkadaşım Tamer EROĞLU’na her şey için sonsuz teşekkür ederim.
SİMGELER VE KISALTMALAR
AAP : Amerikan Periodontoloji Akademisi Aİ : Açıklanamayan İnfertilite
BMI : Body Mass Indeks BV : Bakteriyel Vaginozis CC : Klomifen Sitrat CD : Cep Derinliği DÇ : Dişeti Çekilmesi DDA : Düşük Doğum Ağırlığı DOS : Dişeti Oluğu Sıvısı E2 : Estrodiol
ED : Erken Doğum
EDDA : Erken Düşük Doğum Ağırlığı
ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay FSH : Folikül Stimülan Hormon
rec FSH : Recombinant Folikül Stimülan Hormon u FSH : Üriner Folikül Stimülan Hormon FP : Furkasyon Problemi
G : Gingivitis
GAP : Generalize Agresif Periodontitis
GI : Gingival Indeks
GKP : Generalize Kronik Periodontitis GnRH : Gonadotropin Relasing Hormon HCG : Human Karyonik Gonadotropin HMG : Human Menapozal Gonadotropin HSG : Histerosalpingografi
HSP : Isı Şok Proteini IFN-β : İnterferon Beta INF- : İnterferon Gama
IgA : İmmünoglobulin A IgG : İmmünoglobulin G IgG1 : İmmünoglobulin G1 IL-1 : İnterlökin-1
IL-1β : İnterlökin-1 Beta
IL-1ra : İnterlökin-1 Reseptör Antagonisti IL-2 : İnterlökin-2
IL-3 : İnterlökin-3 IL-4 : İnterlökin-4 IL-5 : İnterlökin-5 IL-6 : İnterlökin-6 IL-10 : İnterlökin-10 IL-11 : İnterlökin-11
IL-12 : İnterlökin-12 IL-13 : İnterlökin-13 IL-15 : İnterlökin-15 IL-17 : İnterlökin-1 IL-18 : İnterlökin-18
IUI : İntra Uterin İnseminasyon IVF : İn Vitro Fertilizasyon KAK : Klinik Ataçman Kaybı
LAP : Lokalize Agresif Periodontitis LH : Lutein Hormon
LKP : Lokalize Kronik Periodontitis LPS : Lipopolisakkarit
M : Mobilite
MMP : Matriks Metalloproteinaz NDA : Normal Doğum Ağırlıklı Oİ : Ovulasyon İndüksiyonu PDL : Periodontal Ligament PGE2 : Prostoglandin E2 PI : Plak Indeks
PID : Pelvik İnflamatuar Hastalık PKOS : Polikistik Over Sendromu PKT : Post Koidal Test
PRL : Prolaktin
S : Sağlıklı Periodonsiyum SK : Sondlamada Kanama
TGF-β : Transforming Growth Faktör Beta Th1 : Yardımcı T1 Hücre
Th2 : Yardımcı T2 Hücre
TNF-α : Tümör Nekroz Faktör Alfa USG : Ultrasonografi
VSB : Volatile Sülfür Bileşikleri WHO : Dünya Sağlık Örgütü YÜT : Yardımcı Üreme Teknikleri
ŞEKİLLER
Sayfa No:
Şekil 3.1. Ağız kokusuna yönelik verinin Aİ ve kontrol gruplarına ait grup içi
% oranları 46
Şekil 3.2. Sığ CD %, Orta CD %ve derin CD %’lerine yönelik verilerin Aİ ve
kontrol grubuna ait grup içi %oranları 49
Şekil 3.3. Bireylerin mevcut periodontal tanılarına yönelik verilerin Aİ ve
kontrol grubuna ait grup içi %oranları 50
Şekil 3.4. Kontrol ve Aİ gruplarındaki bireylerin mevcut periodontal tanıları ile infertilite tedavisi sonuçları arasındaki ilişkinin grup içi
%oranlarına yönelik verilerin karşılaştırılması 53 Şekil 3.5. Kontrol grubu ve Aİ grubundaki bireylerin sığ, orta ve derin CD
%’leri ile infertilite tedavisi sonuçları arasındaki ilişkiye yönelik
verilerin grup içi %oranları 55
ÇİZELGELER
Sayfa No:
Çizelge 1.1. İnfertilite Nedenleri 4
Çizelge 1.2. Erkek Faktörünün Etyolojik Grupları 8 Çizelge 1.3. Açıklanamayan İnfertilitede Olası Etyolojik Nedenler 9 Çizelge 1.4. Dünya Sağlık Örgütü normal sperm parametreleri 14
Çizelge 1.5. IUI Endikasyonları 15
Çizelge 1.6. Ovulasyon İndükleyici Ajanlar 16
Çizelge 1.7. 1999’da yapılan AAP’ye göre periodontal hastalık
sınıflandırması 20
Çizelge 3.1. Tüm bireylere ait demografik veriler 45 Çizelge 3.2. Aİ grubundaki bireylerin ailesel infertilite hikayesi, Ovulasyon
İndüksiyon (Oİ) ajan şekli ve sigara kullanım durumları 47 Çizelge 3.3. Katılımcılara Ait Klinik Periodontal Parametreler 48 Çizelge 3.4. Aİ ve Kontrol gruplarının periodontal hastalık türü ve
yaygınlığına göre mevcut periodontal tanıları ve grup içi
oranları 49
Çizelge 3.5. Aİ Grubunda periodontal durum ile infertilite tedavisi
sonucunun karşılaştırılması 51
Çizelge 3.6. Aİ Grubunda infertilite tedavisi başarılı olan bireyler ile kontrol grubundaki bireylerin periodontal durumlarının
karşılaştırılması 52
Çizelge 3.7. Aİ grubu bölgesel cep derinliği yüzdelerinin ve infertilite
tedavi sonuçları ile karşılaştırılması 54
Çizelge 3.8. Aİ grubundaki infertilite tedavisi başarılı olan bireyler ile kontrol grubundaki bireylerin bölgesel cep derinliği
yüzdelerinin karşılaştırılması 54
Çizelge 3.9. Aİ grubundaki bireylerin tedavi sonuçlarına göre SK (+)%,
Ort. GI, Ort. CD. verilerinin karşılaştırılması 56 Çizelge 3.10. Aİ grubunda sigara kullanımı ve ailesel periodontal hastalık
hikayesi ile infertilite tedavisi sonuçlarının sayı ve
dağılımlarının karşılaştırılması 56
Çizelge 3.11. Aİ grubundaki infertilite tedavisi başarılı olan bireyler ile kontrol grubundaki bireylerin SK (+)%, Ort. GI, Ort. CD.
verilerinin karşılaştırılması 56
Çizelge 3.12. Oİ ajan şekli ve ailesel infertilite hikayesi verileri ile infertilite
tedavi sonuçlarının karşılaştırılması 57
Çizelge 3.13. Aİ grubunda sigara içen ve içmeyen bireylerin sığ, orta ve
derin CD %’lerinin karşılaştırılması 57
1. GİRİŞ
Periodontal hastalık, dental plaktaki özellikle bir grup Gram (-) anaerobik ve mikroaerofilik bakterilerin, subgingival alanda kolonizasyonuyla, diş ve destek dokuları etkileyen enflamatuvar bir hastalıktır. Enflamasyonun olduğu periodontal dokularda, özellikle interlökin (IL)-1beta (β), IL-6, prostaglandin (PG) E2 ve tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) gibi konak dokuyu sistemik olarak etkileyen çeşitli sitokinler üretilir (Goldenberg ve Rouse, 1998, Lopez ve ark., 2002a, Canakci ve ark., 2007). Gram (-) mikroorganizma kaynaklı lipopolisakkarit (LPS)’ler sistemik enflamasyonu tetikleyerek, primer olarak IL-1, IL-6 ve TNF-α, sekonder olarak PGE2 salımına neden olur (Offenbacher 2004).
Bazı sistemik durum ve hastalıklarda, oral mikrofloradaki anaerobik mikroorganizma sayısında ve dental plağa karşı oluşan doku cevabında değişiklikler gözlenir. Bu nedenle, birçok sistemik durum ve hastalık konak doku cevabını etkileyerek periodontal hastalığa yatkınlığı arttırabileceği gibi, periodontal enfeksiyonun da bazı sistemik durum ve hastalıklar için bir risk faktörü olabileceği düşünülmüştür (Kinane ve Bartold 2007). Yapılan birçok araştırmada, periodontal hastalığın kardiyovasküler hastalıklar (ateroskleroz, miyokard enfarktüsü), diyabet, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi respiratuvar patolojiler ve hamilelik komplikasyonları olan erken doğum (ED) ve/veya düşük doğum ağırlığı (DDA), düşük, ölü doğum için potansiyel bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmüştür (Offenbacher ve ark., 1999, Kim ve Amar, 2006, Mealey ve Rose, 2008a, Kornman, 2008, Hingorani ve D'Aiuto, 2008).
İnfertilite reprodüktif çağdaki çiftlerin yaklaşık %10’unu etkileyen bir sorundur (Boivin ve ark., 2007). Bu oran toplumdaki çeşitli sosyal değişiklikler nedeni ile hızla artmaktadır. İnfertilite oranındaki artışa paralel olarak fertilite hizmetleri
talebinde de belirgin artış vardır. Fertilite hizmetleri talebiyle başvuran çiftlere uygulanan tanı ve tedavi yöntemleri, maliyeti yüksek, tedavi şansı ise beklenildiği kadar yüksek olmayan yöntemlerdir. Tedavi yöntemlerinin maliyetinin yüksek olması, başarı şansının istenilen düzeylerde olmaması ve infertilite kliniklerine başvuru oranındaki artış göz önünde bulundurulursa, tedavi başarısızlıklarına neden olabilecek patolojilerin önceden tespit edilmesi ve eğer mümkünse bu patolojilerin ortadan kaldırılması ya da tedavisi, tedavi maliyetinin azaltılmasında yardımcı olacaktır (Nikolaou ve Templeton, 2003, Hofmann ve ark., 1996).
Ancak bazı infertil çiftlerde infertilite araştırmasındaki tüm standart incelemeler normal çıkmaktadır. Bu hasta grubuna nedeni açıklanamayan infertilitesi (Aİ) olan hasta grubu adı verilir. Bu grup infertil çiftlerin yaklaşık %10’unu oluşturur. Nedeni açıklanamayan infertilite, normal üreme etkinlik dağılımının alt sınırını veya standart değerlendirme metodlarıyla tanısı konulamayan sperm veya oosit fonksiyon anormallikleri, fertilizasyon, implantasyon veya embriyo gelişim bozukluklarını içermektedir (Demirtürk ve Çalışkan, 2007). İnfertilite değerlendirilmesinde yapılan temel tetkikler erkek faktörü değerlendirmesinde kullanılan semen incelemesi, ovulasyon olduğunun tespiti ve endometriyal kaviteyle tubal pasajın değerlendirildiği histerosalpingografiyi içermektedir. Bu standart incelemeler sonrası infertilite sebebi bulunamayan hastalar açıklanamayan infertilite tanısı almaktadır. Elbette yapılan standart incelemelerin tüm infertilite nedenlerini ortaya koyması beklenemez. Bu noktadan yola çıkan birçok çalışma endometriyal yerel çevrenin infertilite sürecine etkisini araştırmayı amaçlamıştır.
Kadın infertilitesinin sebeplerinden biri olan endometriyal nedenler luteal faz yetmezliğinden embiriyotoksik faktörlerin salınımı, anormal integrin/adezyon molekülleri, anormal T hücre ve doğal öldürücü aktivitelerine kadar geniş bir yelpazede dağılmıştır (Moghisssi, 2002).
Endometriyal bağışıklık durumunda özellikle de implantasyon döneminde fetal toleransın gösterilebilmesi açısından birtakım değişiklikler olmaktadır. Fetal toleransın gösterilemediği ve implantasyonun oluşamadığı durumlar klinik olarak başarısız gebelikler ve tekrarlayan düşüklerle karşımıza çıkmaktadır. Özellikle
endometrial doğal öldürücü hücre durumunun implantasyon başarısızlığı ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur (Fukui ve ark., 1999). Fetusun anne tarafından yabancı olarak algılanmaması için bağışıklık durumundaki değişiklikler implantasyonun önemli bir ayağını oluşturmaktadır.
Sistemik maternal enfeksiyonların artan prostoglandin üretimi ve inflamatuar sitokinler nedeniyle plasenta enfeksiyonu, erken doğum ve anomalili doğum gibi komplikasyonlara neden olduğu belirtilmiştir (Gibbs ve ark., 1992, Goldenberg ve ark., 2000). Böyle bir durumda, oral enfeksiyonlar, PGE2 ve TNF-α gibi bakteriyel ürünlerin salınımını başlatan lipopolisakkaritler (LPS) gibi yapılar için bir kaynak oluşturduklarından, erken doğum ve düşük doğum ağırlığı ya da membranın erken yırtılması gibi gebelik komplikasyonlarına sebep olabilecekleri ortaya atılmıştır.
Literatürde infertilizasyon tedavisi uygulanan bireylerin periodontal durumunu değerlendiren sadece bir çalışmaya rastlanmıştır. Haytaç ve arkadaşlarının (2004) yaptıkları bu çalışmada, hastaların tedavi için kullandığı ovülasyon indükleyici ajanların dişeti inflamasyonu üzerine etkisi değerlendirilmiştir (Haytaç ve ark., 2004). Bir diğer çalışmada ise erkek infertilitesine periodontal durumun etkisi değerlendirilerek, sonuçta periodontal enflamasyonun sperm oluşumu ve kalitesini olumsuz yönde etkilediği belirtilmiştir (Klinger ve ark., 2011) Bizim bilgilerimize göre, periodontal sağlığın kadın infertilite tedavisi üzerindeki etkilerini değerlendiren literatürde yer alan herhangi bir çalışma mevcut değildir.
Yapılması planlanmış bu çalışma ile açıklanamayan infertilite teşhisi konulmuş bireylerin mevcut periodontal sağlıkları belirlenerek, periodontal durumun açıklanamayan infertil bireylerde uygulanan IUI infertilite tedavisinin başarısı üzerine etkileri değerlendirilecektir.
1.1. İnfertilite Tanımı
İnfertilite, en az bir yıl korunmasız cinsel ilişki olmasına rağmen, gebeliğin gerçekleşmemesi olarak tanımlanır (US Congress Office of Tecnology Assesment 1988). Daha önce hiç gebelik oluşmamışsa primer infertilite, daha önce canlı
doğumla sonuçlansın veya sonuçlanmasın en az bir gebelik oluşmuşsa sekonder infertilite olarak tanımlanabilir. Fekundabilite bir menstürel siklusta gebe kalabilme olasılığı, fekundite ise bir siklusta canlı doğum olma olasılığı olarak tanımlanır.
Normal çiftlerde fekundabilite %20-25 olarak tahmin edilmektedir. İnfertilite reprodüktif yaş grubundaki (18-45 yaş) çiftlerin %10-15 kadarını etkilemektedir (Cramer ve ark., 1979).
1.1.2. İnfertilite Nedenleri
İnfertilitenin nedenleri; çizelge 1.1’de gösterilmiştir.
Çizelge 1.1. İnfertilite Nedenleri
Kadına Ait Nedenler (%40-45) Ovulatör Nedenler (%30-40) Tubal/ Peritoneal Nedenler (%20-40) Servikal ve İmmünolojik Nedenler (%1-2) Diğer Nedenler
Erkeğe Ait Nedenler (%30-40) Açıklanamayan İnfertilite (%10-15)
1.1.2.1. Kadına Ait Nedenler
1.1.2.1.1. Ovulatör Nedenler
Ovulasyon; hipotalamus, hipofiz ve over aksının düzenli çalışmasıyla sağlanır. Bu aksın herhangi bir aşamasındaki bozukluk sonucu ovulatuar bozukluklar oluşabilir.
Ovulatuar bozukluklar, amenore veya adet düzensizlikleriyle kendini gösterebilir.
İnfertil hastalarda ovulasyonun olup olmadığı mutlaka tespit edilmelidir. Ovulatuar bozukluk şüphesi mevcut ise; ayırıcı tanıda hipotalamo-hipofizer bozukluklar, polikistik over sendromu (PKOS), anoreksiya nevroza, prematüre over yetmezliği,
hiperprolaktinemi, hipotiroidizm gibi hastalıklar düşünülmelidir. Ovulasyonun tespitinde çeşitli yöntemler kullanılabilir;
a) Hikaye
b) LH (lüteinizan hormon) Monitorizasyonu: Lutein Hormon (LH) seviyesinin yükselmesinin tespiti ile ovulasyonun varlığı ortaya konabilir.
c) Bazal vücut ısısı ölçümü: Siklusun ilk gününden itibaren her sabah aynı saatte, yataktan kalkmadan vücut ısısının ölçülerek, bazal vücut ısısı kartına işlenmesi yöntemiyle yapılır.
d) Midluteal serum progesteron ölçümü
e) Endometrial biyopsi: Geç luteal dönemde genellikle beklenilen menstruasyondan 2-3 gün önce alınır. Proliferatif endometriumun tespit edilmesi, anovulasyonu gösterir. Siklus gününe göre 2 gün veya daha fazla gecikme luteal faz yetmezliğini düşündürür.
f) Ultrasonografik Monitörizasyon: Seri ultrasonografik takip ile dominant folikül gelişimi ve ovulasyondan sonra follikülün gerilemesi izlenerek ovulasyon olup olmadığı saptanabilir.
1.1.2.1.2. Tuboperitoneal Nedenler
Tuba ve peritoneal faktörler kadın infertilitesinin %20-40’dan sorumludur (Speroff ve ark., 2007, Adashi ve Hillard, 1998, Devroey ve ark., 2009). Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem olan histerosalpingografi (HSG) siklusun 6-10. günleri arasında yapılır. HSG’nin tubal tıkanıklığı saptamada sensitivitesi %80’lerde iken spesifitesi %90’a yakındır. HSG’de bilateral tubal
patoloji saptanmışsa ileri tetkik gerekir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında en iyi tetkik laparoskopidir. Tubal faktörlerin tedavisi cerrahidir. Yardımcı üreme tekniklerindeki (YÜT) başarı oranlarının giderek artmasıyla, tubal faktör infertilitesinde cerrahi yaklaşım endikasyonları giderek azalmaktadır (Adashi ve Hillard, 1998). Tubo-peritoneal infertiliteye sebep olabilecek patolojileri şu şekilde sıralayabiliriz (Speroff ve ark., 2007).
1. Pelvik adhezyonlar
2. Pelvik İnflamatuar Hastalık
3. Pelvik Operasyonlar
4. Ekstragenital Orjinli Enfeksiyonlar
5. Genital Tuberküloz
6. Endometriozis
7. Tubal Nedenler
• Tubal Polipler (sadece tubal infertiliteye neden olur)
• Hidrosalpenks
1.1.2.1.3. Servikal ve İmmünolojik Nedenler
Çiftlerin %3-5’ inde infertilite nedeni olarak görülür. Servikal mukusun yapısı, sperm geçişini etkiler. Östrojen mukus üretimini arttırırken, progesteronu baskılar.
Ovulasyona yakın servikal mukus miktarı artar, sulu, alkali yapıda ve hücreden fakir
olur. Bu dönemde servikal mukusun, elastikiyeti, uzama özelliği artmıştır. Bu özellik spinnbarkeit testi ile değerlendirilir. Ayrıca mukusun kalitesini gösteren ve östrojen etkisini yansıtan fern testi pozitiftir (Jette ve Glass, 1972). Servikal faktörün, infertilite üzerine etkisini değerlendiren klasik yöntem post koital test (PKT) dir. Test 3-4 günlük cinsel perhiz sonrası yapılan koitustan sonra, servikal kanaldan alınan, servikal mukus ve spermlerin incelenmesidir.
İnfertil kadınlarda otoantikor oranı fertil kadınlardan çok daha fazla bulunmuştur (%15-45’e karşın %1-4). İmmünolojik infertilite yönünden değerlendirmek için, antisperm antikorların tanısında çok çeşitli testler mevcuttur (sperm aglütinayon, sperm kompleman bağımlı immobilizasyon, mixed aglütinasyon testleri). Ancak bu testlerin infertilite tedavisindeki yeri tartışmalıdır (Forti ve Krausz, 1998).
1.1.2.1.4. Diğer Nedenler
İnfertilite ile ilişkili diğer nedenler şunlardır; Konjenital uterin anomaliler, edinsel uterin anomaliler, endometrial fonksiyon bozuklukları ve luteal faz defektidir (Adashi ve Hillard, 1998).
1.1.2.2. Erkek Faktörü
Erkeğin infertilite etyolojisindeki oranı saf olarak yaklaşık %20 iken, kadın eş ile beraber ve açıklanamayan grup da içine alındığında bu oran %50’lere varmaktadır.
Reprodüktif yaştaki erkeklerin %6’sında infertilite problemi ortaya çıkmaktadır. Bu olguların yaklaşık %90’ında da bozulmuş spermatogenez vardır. Normalde fertil bir erkekte günde 120 milyon adet sperm yapılmaktadır. Dünya sağlık örgütünün
‘infertil çiftlerin standardize edilmiş araştırma ve tanısı’ ile ilgili el kitabında erkek faktörünün etyolojik grupları belirlenmiştir (Adashi ve ark., 1996). Çizelge 1.2’de bu gruplar gösterilmiştir.
Çizelge 1.2. Erkek Faktörünün Etyolojik Grupları
Seksüel /Ejakülatuar disfonksiyon Aksesuar bezlerin enfeksiyonu İmmünolojik nedenler
Endokrin nedenler
Neden belirlenememiş grup İdiopatik oligozoospermi
İzole seminal plazma anormallikleri İdiopatik astenozoospermi
İatrojenik nedenler İdiopatik teratozoospermi Sistemik nedenler
Obstruktif kriptozoospermi Konjenital anomaliler Obstruktif azoospermi Akkiz testiküler hasar İdiopatik azoospermi Varikosel
1.1.2.3. Açıklanamayan İnfertilite
Açıklanamayan infertilite; infertilite nedenleri için yapılan tetkikler sonucunda herhangi bir neden saptanamaması olarak tanımlanır. Merkezler ve çalışmalar arasında değişkenlik olmakla beraber başvuran çiftlerin ortalama %15’i açıklanamayan infertilite tanısı almakta ve açıklanamayan infertilite insidansı merkezler arasında infertilite referanslarındaki farklılıklar ve çalışmalara dahil edilen grup farklılıkları nedeniyle %0 ile %37 arasında değişmektedir. Tedavi ve yaklaşımında en kritik nokta gerçek açıklanamayan infertilite vakalarının tanısının konulması aşamasıdır (Rogersonve ark., 2002). Açıklanamayan infertilitede olası etyolojiler Çizelge 1.3’de belirtilmiştir.
Çizelge 1.3. Açıklanamayan İnfertilitede Olası Etyolojik Nedenler
1) Antagonist servikal sekresyonlar
2) Erken embriyonel implantasyonda defektif endometrial reseptivite 3) Anormal tubal siliyal aktivite
4) Defektif ovum pick-up mekanizması 5) Luteinize unrüptüre follikül sendromu
6) Ek hormon anormallikleri, örnek. Luteal faz defekti 7) Bozulmuş oosit ve/veya sperm fertilizasyon kapasitesi 8) Minimal veya orta düzeyde endometriozis
9) İmmünolojik faktörler
10) Bozulmuş peritoneal makrofaj aktivitesi 11) Bozulmuş pertoneal sıvı antioksidan fonksiyonu 12) İmplantasyon başarısızlıkları
(Preutthipan ve Linasmita, 2003)
1.1.3. İnfertilitede Hasta Değerlendirmesi
1.1.3.1. Kadın Hastanın Değerlendirilmesi
1.1.3.1.1. Öykü ve Fizik Muayene
Kadın infertilitesinin araştırılmasında öykü ve fizik muayene önemlidir. Öyküde dikkat edilmesi gereken konular şunlardır;
1) Gravida, parite, gebelik sonuçları ve ilişkili komplikasyonlar 2) Siklus uzunluğu ve özellikleri, dismenore varlığı ve şiddeti 3) Yaş
4) İnfertilite süresi; bu süre uzadıkça başarı şansı azalır.
5) İlave sorumlu olabilecek medikal faktörler araştırılır.
6) Koitus sıklığı; haftada 4’ten fazla ise yıllık gebe kalma oranı %83, haftada 1 veya daha az ise bu oran %16’ya düşer.
7) Geçirmiş olduğu hastalıklar
8) Geçirmiş olduğu operasyonlar (özellikle pelvik operasyonlar) 9) Sigara, alkol veya diğer madde kullanımları
10) Tiroid hastalığı ve semptomları,
11) Pelvik veya abdominal ağrı,, hirsutismus ve disparoni (Speroff ve ark., 2007).
Öyküde düzenli adet öyküsü %91-97 ihtimalle ovulasyonun var olduğunu gösterir.
Hastanın fizik ve jinekolojik muayenesi yapılır. Herhangi bir patolojik bulgu varsa kaydedilir. Jinekolojik muayenenin ultrasonografi (USG) tetkiki ile tamamlanması her zaman tercih edilen bir husustur (Adashi ve Hillard, 1998). Fizik ve jinekolojik muayenede aşağıdaki esaslara dikkat edilmelidir;
1. Kilo ve vücut kitle indeksi
2. Tiroid de genişleme, nodül, hassasiyet 3. Memede sekresyon ve özellikleri 4. Artmış androjen bulguları
5. Pelvik veya abdominal hassasiyet, organomegali veya kitle
6. Vajinal veya servikal anormallik, sekresyonlar veya akıntı (Speroff ve ark., 2007)
.1.1.3.1.2. Laboratuar Testleri
İnfertil hastanın değerlendirilmesinde laboratuar önemli bir yere sahiptir. Menstrüel siklusun 3. günü bazal serum folikül stimüle edici hormon (FSH) ve estradiol (E2) seviyelerinin tüm infertil hastalarda değerlendirilmesi gerekmektedir. FSH ölçümünün, olguların ovulasyon indüksiyonuna vereceği cevabın değerlendirilmesinde etkili, gebelik elde etme oranlarıyla iyi bir uyum gösteren, over rezervini en iyi şekilde ortaya koyan test olduğu kabul edilmektedir. FSH değerleri
<15 mIU/ml olan olgularda gebelik oranlarının, 15-24,9 mIU/mL olan olgulara göre 2 kat, 25 mIU/ml olan olgulara göre 6 kat fazla olduğu bildirilmiştir.
Bazal E2 seviyelerinin <40 ng/ml olması beklenir. Yüksek E2 seviyelerinin (>80ng/ml) tesbit edilmesi, elde edilen oosit sayısında ve gebelik oranlarında azalma ile birlikte olduğunu göstermektedir. E2 ve FSH dışında infertil hastalarda LH, 21. gün progesteron, prolaktin (PRL), tiroid fonksiyon testleri ve andojenler (testesteron, serbest testesteron, dihidro-epiandosteronsülfat) de değerlendirilir (Smotrich ve ark., 1995).
1.1.3.1.3. Ultrasonografi (USG)
Bütün jinekolojik hastaların değerlendirilmesinde olduğu gibi infertil hastaların da ilk değerlendirilmesinde transvaginal USG önemli bir tanı aracıdır. Non-invaziv ve kolay uygulanabilir olması avantajlarıdır. Transvaginal USG uterin kavite ve endometriyumun değerlendirilmesinde, vakaların %70’inde transabdominal ultrasona göre daha fazla bilgi verir. USG ile müller sistemine ait konjenital anomaliler, intramural ve submüköz myomlar, endometrial polipler, endometriyomalar veya dermoid kistler görülebilir (Rogersonve ark., 2002).
1.1.3.1.4. Histerosalpingografi (HSG)
HSG, uterin kavitenin boyutu ve şekli hakkında bilgi vermektedir. Mestrüel kanamadan 2-5 gün sonra yapılarak, erken gebelik riskini elimine etmek gerekir. %1 enfeksiyon komplikasyonu mevcuttur (Preutthipan ve Linasmita, 2003). Serviksten girilerek uterus içerisine radyoopak bir maddenin verilmesi şeklinde yapılır. Opak madde buradan fallop tüplerine geçer. Fluoroskopi altında görüntüler kaydedilir. İki film alınması hastayı sadece 500mRad radyasyona maruz bırakır. Normal uterin kavite, simetrik, üçgen şeklinde, kornual bölgede en geniş ve konturları düz bir yapıdır. İnfertilite araştırmasında erken dönem çekilecek HSG ile uterin anomaliler ve intrauterin lezyonlar, distal tubal oklüzyon ve bu olgularda gebelik açısından prognostik önemi olan intratubal mukozal katlantılar değerlendirilebilir. Proksimal ve distal tubal tıkanıklık bulunup bulunmadığını açık biçimde gösterir. Ayrıca endometrial polipler, fibroidler, uterin septum varlığı ve diğer anomaliler gibi uterusun yapısal patolojileri hakkında da fikir verir. Tanısal faydasının yanında tedavi edici etkisi de bulunmaktadır (Preutthipan ve Linasmita, 2003).
1.1.3.1.5. Laparoskopi
Tubal ve peritoneal hastalıkların tanısında “altın standart” laparoskopidir.
Laparoskopi sırasında bütün pelvik organlar, subseröz ve intramural myomlar, peritubal ve periovarian adhezyonlar ve endometriozis olup olmadığı görülür.
HSG’deki anormal bulguların doğruluğunun saptanması için laparoskopi uygulanmalıdır. Laparoskopi sırasında metilen mavisi veya indigo karmen gibi bir boya maddesi serviksten verilip, fimbrial geçişine bakılarak tubal açıklık değerlendirilir. Bu sırada tüpler ve fimbriyal yapılar daha iyi olarak değerlendirilir.
Ayrıca gelişmiş optik ve büyütme sistemi ile operatif cihazlar yardımıyla tubal obstruksiyon, pelvik adhezyon ve endometriozis tanısı konulup, aynı anda tedavi edilebilir (Randolph ve ark., 1986).
1.1.3.1.6. Histeroskopi
Histeroskopi fertiliteye olumsuz etkisi olan intrauterin patolojilerin tanı ve tedavisinde kesin sonuç veren bir yöntemdir. Kadında histeroskopi genellikle ileri evre bir tetkik yöntemi olarak kabul edilmektedir. HSG ve histerosonografiden daha detaylı bilgi verir. Bunlarda gözden kaçırılmış intrauterin patolojiler saptanabilir.
Eğer HSG veya histerosonografide bir patoloji görülmüş ise tanısal ve operatif histeroskopi yapılabilir. Histeroskopi ile intraservikal ve intrauterin lezyonlar değerlendirilir ve aynı seansta cerrahi işlem uygulanabilir (Preutthipan ve Linasmita, 2003).
1.1.3.2. Erkek Hastanın Değerlendirilmesi
İnfertilite öyküsü, cinsel yaşam öyküsü, çocukluk çağı hastalıkları ve gelişim öyküsü, enfeksiyonlar, geçirilmiş operasyonlar, gonadal toksinlere maruziyet, sistemik hastalıklar, kullanılan ilaçlar ve aile öyküsü alınmalıdır. Erkek infertilitesi değerlendirilirken tıbbi ve üreme öyküsü, bir ürolog ya da bu konuda uzman kişi tarafından yapılmış fizik muayene ve en azından iki semen analizi gereklidir. Sonuca göre infertilitenin etyolojisine göre ek testler istenebilir. Bu testleri; ek semen analizi, endokrin değerlendirme, postejakulatuar idrar analizi, ultrasonografi, semen ve spermle ilgili özel testler ve genetik tarama olarak sayabiliriz.
Sperm analizi anormal olan erkeklerin testleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) önerilerine göre bir ay sonra tekrarlanmalıdır. Dünya sağlık örgütü sperm analizinde sayı, morfoloji ve motilite araştırılması için kestirim değerleri belirlemiştir.
Çizelge 1.4. Dünya Sağlık Örgütü normal sperm parametreleri
Hacim 2-5 ml Ph >7.2
Sperm Konsantrasyonu >20 milyon/ml Total Sperm Sayısı >40milyon/ejekulat Motilite Yüzdesi >%50
İleri Hareketli Sperm Sayısı >%25 Normal Morfoloji >%30
Lokosit ≤1milyon/ml Fruktoz ≥13 mol/ejekulat
Bazı semen değişkenleri için terminoloji şu şekildedir:
• Normozoospermi: Referans değerlerle tanımlanan normal ejakülat
• Oligozoospermi: Referans değerden düşük sperm konsantrasyonu
• Asthenozoospermi: Hareketlilik için referans değerden daha düşük değer
• Teratozoospermi: Morfoloji için referans değerden daha düşük değer
• Oligoasthenoteratozoospermia: Her üç değişkenin de bozukluğuna işaret eder (sadece iki ön ekin kombinasyonu da kullanılabilir)
• Azoospermi: Ejakülatta hiç spermatozoa bulunmaması
• Aspermia: Hiç ejakülat elde edilememesi (Günalp ve ark., 2002).
1.1.4. İnfertilitede Tedavi Seçenekleri 1.1.4.1. Ovulasyon İndüksiyonu (Oİ)
Oİ anovulasyonun tedavisinde ilk basamaktır. İnfertilite nedenleri arasında %30-40 oranında ortaya çıkan ovulatuar disfonksiyonun tedavisinde kullanılır. İnfertil kadınlarda Oİ ile normal populasyon oranlarına yakın bir ovulasyon oranı elde
edilmektedir. Ovulasyon indüksiyonunda amaç 16-18 mm folikül elde etmektir (Speroff ve ark., 2007). Ovulasyon indüksiyonunda klomifen sitrat (CC), tamoksifen, aromataz inhibitörleri, gonadotrop hormonlar, human menapozal gonadotropin (HMG), uFSH, recFSH ve LH kullanılan ajanlardandır. En sık kullanılan ajan CC’
tır. Hastaya adetin 3-5. günleri medikal tedavi başlanır (Adashi ve Hillard, 1998).
Tedavi esnasında USG ile folikül gelişimi monitörizasyonu yapılır. Folikül büyüklüğü 18-20 mm’yi bulduğunda HCG (Human Chorionic Gonadotropin) enjeksiyonu ile ovulasyon sağlanıp hastaya koitus planlanır (Macklin, 2001).
1.1.4.2. İntrauterin İnseminasyon (IUI)
IUI’da amaç; vaginal asidite ve servikal mukus engeli gibi faktörlerin etkisini azaltmak, konsantre edilmiş motil ve morfolojik olarak normal spermleri yoğun bir şekilde oositlere mümkün olan en yakın çevreye yerleştirmektir. IUI endikasyonları Çizelge 1.5’de gösterilmiştir.
Çizelge 1.5. IUI Endikasyonları
Erkek faktör Servikal faktör
Ovulatuvar disfonksiyon Endometriozis
İmmünolojik nedenler Açıklanamayan infertilite Diğer (Koital bozukluklar vs) (Speroff ve ark., 2007)
IUI’ da ovulasyon indüksiyonu için CC ve gonadotropinler (FSH, HMG) kullanılır.
IUI uygulanabilmesi için 16-20 mm çaplarında 2-5 matür folikül elde edilmelidir.
İstenilen durum sağlandığında HCG uygulanarak 36 saat sonrasında IUI işlemi gerçekleştirilir. IUI’ da semen örneği işlem günü alınır. IUI uygulaması sırasında karşılaşılabilecek komplikasyonlar genellikle ovaryen hiperstimülasyona bağlı olan çoğul gebelik ve ovaryen hiperstimülasyon sendromudur. Bunun dışında nadir de
olsa pelvik enfeksiyon da IUI sırasında komplikasyon olarak karşımıza çıkabilir (Speroff ve ark., 2007).
1.1.4.3. In Vitro Fertilizasyon (IVF)
IVF, oositlerin overlerden toplanıp, ekstrakorporal olarak fertilize edilip oluşan embriyonun uterus içerisine yerleştirildiği bir yardımcı üreme tekniğidir.
Endikasyonlar tubal faktör, endometriozis, erkek faktörü, açıklanamayan infertilite, immünolojik infertilite olarak sınıflanabilir. IVF teknikleri kullanılarak daha fazla sayıda hareketli spermin oositlerle küçük kültür ortamlarında birlikte enkübe olmaları sağlanır ve böylece döllenme şansı artmış olur. IVF’in bir diğer uygulama alanı da malign bir hastalığı bulunan erkeğin antineoplastik tedavi öncesi kriyoprezerve edilmiş spermlerinin kullanılmasıdır (Adashi ve Hillard, 1998).
IVF işlemi dört aşamada gerçekleştirilir:
1. Ovulasyon İndüksiyonu: Başlarda IVF tedavisinde bu aşamada doğal sikluslar kullanılmış fakat siklusların yaklaşık %30’ un da prematür ovulasyon gözlenmesi, oosit toplama zamanlamasını güçleştirip iptalleri sıklaştırdığı için günümüzde artık bu yöntem terk edilmiştir. Bunun yerine gonadotropin relasing hormon (GnRH) agonistlerinin tedaviye girmesiyle çok daha kontrollü ve istenilen düzeyde oosit elde edilmeye başlanmıştır. Günümüzde kullanılan Oİ ajanlar Çizelge 1.6’da gösterilmiştir (Steven ve ark., 2008).
Çizelge 1.6. Ovulasyon İndükleyici Ajanlar
Klomifen Sitrat (CC) (Klomen®, Serophene®, Gonaphene®) Gonadotropin
1. FSH (Gonal-F®, Follistim®, Bravelle®).
2. HMG (Menopur®, Repronex®) GnRH Agonistleri (Lupron®)
GnRH Antagonistleri (Ganirelix®, Cetrotide®)
2. Oosit Toplanması 3. Oosit İnseminasyonu 4. Embriyo Transferi
1.1.5. İnfertilite ve Genital Sistem Enfeksiyonları
Vajen mukozası vajen pH’ı ve biyolojik yapısı; içindeki bakterisid ve bakteriostatik enzimler nedeniyle servikal mukus yukarı genital organları bakterilere karşı korumaktadır. Bu sistem bozulmadığı sürece iç genital organlarda enfeksiyon meydana gelmesi pek mümkün değildir. Kadında bu koruyucu sistem östrojenlerin en az olduğu ve buna bağlı olarakta sevikal mukusun hemen hemen hiç olmadığı menstruasyon esnasında son derece zayıftır. Bu dönemde olabilecek bir koitus durumunda, partnerdeki olası genital hastalık, kolaylıkla kadına geçecek ve tubalarda infertiliteye neden olacaktır (Adashi ve Hillard, 1998). Buna ilave olarak doğum, düşük, küretaj gibi obstetrik girişimler veya premenstrüel probe küretaj, HSG ve intrauterin uygulamalar esnasında, steril çalışılmadığında iç genital organların ve dolayısıyla tubaların enfekte olması her zaman mümkündür. Bir pelvik inflamatuar hastalık (PID) atağı sonrası bile infertilite riski oldukça yüksektir. Bir çalışmada bir PID atağı sonrası tubal infertilite insidansı %12, iki atak sonrası %23 ve üç atak sonrası %54 olarak bulunmuştur.
Üro-genital enfeksiyonların hem erkek hem de kadın infertilitesi üzerinde olumsuz etkilerinin olduğu birçok çalışma gösterilmiştir. Erkek infertilitesinde üro-genital enfeksiyonların infertilite olgularının yaklaşık %15’inden sorumlu olduğu, kadınlarda ise bu oranın çok daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Chlamydia trachomatis, Neisseria Gonorrhoeae, Helicobacter Pylori ve Mycoplasma orjinli genital sistem enfeksiyonlarının hem erkek hem kadınlardaki iç genital organlarda üretrit, prostatit, servitis, endometrit, tubo-ovaryan abseler, PID ve neoplazmlara neden olduğu bilinmektedir. Meydana gelen bu enflamatuvar durum karşında oluşan immünolojik yanıt sonucu özellikle gebelikte embriyonun uterin kaviteye
implantasyonu aşamasında meydana gelen bozukluklar nedeniyle infertilite oranlarında artış olduğu belirtilmektedir (Pellati ve ark., 2008).
1.2. Periodontal Hastalıklar
Periodontal hastalık, primer olarak dental plaktaki bakteriler ve ürünlerinin neden olduğu, diş destek dokularında enflamatuvar durumla karakterize enfeksiyöz bir hastalıktır (Loesche ve Grossman 2001, Gaspersic ve ark., 2002, Bosnjak ve ark., 2006, Linden ve ark., 2008). Gingivitis, dental plak bakterileri ve ürünlerine karşı diş çevresi yumuşak dokularda enflamasyon sonucu gelişir. Klinik olarak gingivada renk, kontur, içerik, yapı, sulkular ısı değişikliği, dişeti oluğu sıvısı (DOS) artışı ve sonlamada kanama gibi değişiklikler gözlenir (Mariotti 1999). DOS ve sulkular ısının artışı ve sondlamada kanamaya eğilim gingivitisin en erken bulgularıdır.
Sondlamada kanama, gingivitis şiddetine göre değişkenlik gösterir ve erken tanı için bir kriter oluşturabilir (Del Fabbro ve ark., 2001).
Histopatolojik olarak gingival kanamaya eğilim kapiller dilatasyonun, sulkular epitelde incelmenin ve ülserasyonların artışı ile karakterizedir. Gingival renk değişimi gingival hastalığın önemli bir bulgusudur. Periodontal sağlıklı durumdan gingivitise doğru geçişte gingiva mercan pembesinden kırmızı ve mavimsi kırmızı renge doğru değişiklik gösterir. Bu renk değişikliği enflamasyona bağlı olarak vaskülarizasyonun artışı ve epitelyal keratinizasyonun azalmasına bağlı olarak gerçekleşir. Yapısal olarak enflame gingiva daha gevşek bir hal alır, ancak kronik enflamasyonun şiddet ve süresine bağlı olarak fibrozis ve epitelyal proliferasyon artar. Sağlıklı gingivanın yüzeyindeki pürtüklülüğün kaybolması da gingivitisin erken bulgularındandır. Kronik enflamasyon varlığında gingival yüzey; düz, parlak ve nodüler bir görünüm alır (Mariotti 1999).
Periodontitis ise subgingival ve supragingival plak birikimiyle ilişkili olarak diş destek dokuları olan periodontal ligament (PDL), alveol kemiği ve yumuşak dokulardaki enflamasyon sonucu yıkım ile karakterizedir. Periodontitis varlığında
cep ve diştaşı oluşumu, ataçman kaybı, dişeti çekilmesi birlikte gözlenir (Flemmig1999, Buduneli ve ark., 2005). Klinik olarak gingiva mavimsi mor renktedir, gingival marjinler bıçak sırtı görünümünü kaybederek daha ödemli ve yuvarlak, papiller ise daha düz veya krater tarzı bir görünüm alır. Sondlamada kanama, DOS artışı ve süpürasyon belirgin bulgulardır (Flemmig, 1999).
Periodontal sağlıklı ile periodontal hastalıklı olan alanlar arasında bakteriyel içerik açısından farklılıklar gözlenir. Periodontal sağlıklı alanda Gram (+) çomak ve koklar yoğun olarak bulunur. Gingivitis ve periodontitiste ise bu bakterilerin yoğunluğu azalarak yerini daha çok Gram (-) çomaklara bırakırlar (Feng ve Weinberg 2006).
Primer etyolojik faktörü bakteriyel plak olan periodontal hastalığın aktivitesi, özellikle Porphyromonas Gingivalis gibi Gram (-) bakteriler olmak üzere çeşitli bakteri türleri ile ilişkilidir. Ancak hastalığın ilerleyişi sadece patojen bakterilerin varlığına değil doku cevabına da bağlıdır.
1.2.1. Periodontal Hastalıkların Sınıflandırılması
Periodontal hastalıklar, en sık olarak gingival hastalıklar ve periodontitisler olarak karşımıza çıkmaktadırlar. Periodontal hastalığın etyolojisi, patolojisi ve tedavisinin bilimsel olarak değerlendirilebilmesi ve klinisyenlerin hasta sağlığını korumada organize olabilmesi amacıyla 1999 yılında Amerikan Periodontoloji Akademisi (AAP) tarafından periodontal hastalık sınıflandırması yapılmıştır (Çizelge 1.7). Bu sınıflandırmada klinik, radyolojik ve laboratuvar özellikler temel alınmıştır (Armitage 1999).
Çizelge 1.7. 1999’da yapılan AAP’ye göre periodontal hastalık sınıflandırması
Gingival Hastalıklar
Plağa bağlı olan gingival hastalıklar Plağa bağlı olmayan gingival lezyonlar Kronik Periodontitis
Lokalize kronik periodontitis Generalize kronik periodontitis Agresif Periodontitis
Lokalize agresif periodontitis Generalize agresif periodontitis
Sistemik Hastalıkların Belirtisi Olan Periodontitis Nekrotizan Periodontal Hastalıklar
Nekrotizan ülseratif gingivitis (NUG) Nekrotizan ülseratif periodontitis (NÜP) Periodonsiyumun Apseleri
Gingival apseler Periodontal apseler Perikoronal apseler
Endodontik Lezyon İle İlişkili Periodontitis Endodontik- periodontal lezyon Periodontal- endodontik lezyon Kombine lezyon
Gelişimsel veya Kazanılmış Deformite Ve Durumlar
Lokalize diş ile ilişkili plağa bağlı gingival hastalıklar veya periodontitis Diş etrafında mukogingival deformite ve durumlar
Dişsiz krette mukogingival deformite ve durumlar Okluzal travma
(Armitage, 1999)
1.2.2. Periodontal Hastalık Etyolojisi
Periodontal hastalıklar bakterilerin sebep olduğu ve dişin destek dokularında iltihabi değişikliğe neden olan hastalıklardır. Periodontal hastalıkların etyolojisine yönelik çalışmalar 1900’lü yılların ortalarına kadar uzanmaktadır. O dönemde dental plakta bulunan bakteriyel türlerin eşit derecede hastalık etkeni olduğu düşünülüyordu.
Ancak 1960 ve 1970’lerdeki teknik gelişmelerle plak içindeki türler izole edilerek farklı periodontal hastalık etkeni olan mikroorganizmalar tanımlanmaya başlanmıştır.
Bu mikroorganizmalar ile konakçı arasındaki etkileşimin hastalık oluşumunu ve ilerleyişini etkilediği gösterilmiştir (Newman ve ark., 2002).
Daha önceki yıllarda periodontal yıkımın nedeni olarak bakteriyel plağın nonspesifik olarak birikimi düşünülürken, günümüzde belirli gram negatif mikroorganizma türleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir. “Spesifik plak hipotezi’’ne göre dental plağın patojenitesi belirli bakteri türlerin varlığı veya artışına bağlıdır. Periodontal hastalıktaki baskın bakteriler genel olarak gram-negatif anaerobik fakültatif bakterilerdir. Yıkım miktarının lokal faktörlerin varlığıyla uyum gösterdiği kronik periodontitiste hastalıkla ilişkili baskın bakteriler arasında Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Treponoma denticola, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus, Eikenella corrodens’in olduğu gösterilmiştir (Slots ve ark., 1995).
Periodontitisten sorumlu spesifik ve nonspesifik bakteriler üzerinde devam eden çalışmalar hastalıkların çeşitli formlarının spesifik bakteriyel gruplarla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Mikrobiyal dental plağın, periodontal hastalıkların başlamasında ve ilerlemesinde primer etyolojik ajan olduğu birçok araştırma sonucunda kanıtlanmıştır (WHO, 1978).
Ancak, periodontopatik bakterilerin dağılımı, periodontitis dağılımından çok daha fazladır. Bu durum, periodontal hastalık etyolojisinde bakterilerin yanı sıra konak faktörlerinin de konak-parazit ilişkisini etkilediğini gündeme getirmektedir (Clarke ve ark., 1981). Kronik bir enfeksiyon olan periodontal hastalıkların, lokal ve sistemik konak cevabını harekete geçirdiği ve bakteriyemiye neden olduğu düşünülürse, periodontal ve sistemik sağlık arasındaki çift yönlü ilişki net bir biçimde ortaya çıkmaktadır (Garcia ve ark., 2001).
1.2.3. Periodontal Hastalık Sistemik Durum Etkileşimi
Periodontal hastalığın başlaması için duyarlı konak ve patojenik bakterilerin varlığının gerekli olduğu ve bununla birlikte konakçıya ait bazı faktörlerin de periodontal hastalık üzerine etkili olduğu gösterilmiştir. Örneğin diyabet gibi bağışıklık sistem hücre fonksiyonlarını etkileyen hastalıklarda, konakçı kökenli enflamatuvar mediyatörlerin sentez ve aktivitelerinde değişiklik olduğundan periodontal doku kaybının hızlı olduğu bildirilmiştir (Grossi ve Genco 1998, Mealey ve Oates 2006).
Son yıllarda, periodontal hastalıklar ile bireyin sistemik durumu arasındaki ilişkinin retrospektif olarak incelendiği çalışmalar ağırlık kazanmıştır. Periodontal hastalıkların çeşitli sistemler üzerine olan etkilerinin incelendiği çalışmalarda, periodontitisli hastalardaki subgingival plak bakterilerinin, konakçı için devamlı bir uyarı oluşturduğu rapor edilmiştir. Bu mikroorganizmalar ve ürünlerinin, bütünlüğü bozulmuş olan cep epiteli yoluyla dolaşıma girdiği ve çeşitli sistemleri etkileyebildiği bildirilmiştir (Mealey 1999).
1.2.4. Periodontal Enflamasyonda Konak Cevabı
Mikrobiyal plak organizmaları ve konak yanıtı arasında hassas bir denge vardır. Bu dengenin bakterilerin veya virulent faktörlerin lehine bozulması, konak savunmasının etkinliğinde ve kalitesinde değişikliğe neden olur. Düzenli olmayan ve/veya gittikçe azalan konak yanıtına bir de gram negatif bakterilerin sürekli hücumu eklenirse, bundan fetoplasental dokular gibi periodontal dokuların dışındaki dokular da etkilenebilirler (Davenport ve ark,1998).
Periodontal hastalığın patogenezinde konak savunması çok önemlidir. Konağın mikrobiyal plağa karşı cevabını etkileyen faktörler, genel ve yerel olarak ikiye ayrılır:
1- Yerel Faktörler o Oklüzal travma
o Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.actinomycetemcomitans) toksini 2- Genel Faktörler
o Endokrin bozukluklar - Diabet
- Hamilelik o Yetersiz beslenme o Kan hastalıkları
o Psikosomatik bozukluklar o İmmün sistem bozuklukları o İlaçlar
o Doku intoksikasyonu oluşturan faktörler (Lindhe ve ark.,1968; Lindhe ve ark., 1969).
Periodontal infeksiyon, birkaç bakteri ile başlar ve ilerler. Baskın olan subgingival alandan kolonize olan gram negatifler, anaerobik ve mikroaerofilik bakterilerdir.
Periodontitiste temel olay doku yıkımıdır. Doku yıkımına; mikroorganizmaların lipopolisakkarit (LPS) gibi hücre duvarı bileşenleri tarafından aktive edilen immün sistem hücreleri, bakterilerin veya ürünlerinin uyardığı sitokinler ve diğer öncü inflamatuar ürünler neden olurlar. İnflame dişeti dokusu, proinlamatuar sitokinleri (özellikle IL-1β, IL-6, PGE2, TNF-α) belirli miktarda salgılar (Lopez ve ark, 2002b).
Bakteri ve bakteriyel ürünlerin neden olduğu doku irritasyonu, enflamatuvar cevabı indükleyerek, bölgeye lökosit migrasyonuna neden olur. Etkilenen yüzeyde çeşitli serum faktörleri ve proenflamatuvar mediyatörlerin salınımı ile sert ve yumuşak
doku yıkımı meydana gelir. IL-1β ve TNF-α gibi proenflamatuvar sitokinler periodontitisin patogenezinde rol oynar. Bu sitokinlerin kontrolü ise yardımcı T (Th) lenfositleri alt grupları tarafından salınan diğer sitokinler tarafından sağlanır. IL-2, interferon-gama (IFN-γ) ve TNF-α gibi sitokinler Th1 lenfositleri tarafından salınırken; IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-13 Th2 lenfositleri tarafından salınır. Th1 lenfositlerinden salınan sitokinler aracılığıyla, B lenfositlerinin gelişim ve fonksiyonu azalır, makrofaj aktivasyonu sağlanır. Th2 lenfositlerinden salınan sitokinler aracılığıyla ise B lenfosit aktivitesi artar ve antikor üretimi desteklenir. Th1 veya Th2 cevabı enfeksiyonun sonucunu ve enflamatuvar alandaki doku cevabını belirler (Gemmell ve ark., 1997, Graves 2008).
1.2.5. Periodontal Hastalıkta Sitokinlerin Rolü
Sitokinler inflamatuvar ve immün cevabın başlangıç ve effektör basamaklarında yer alan, cevabın şiddetini ve süresini düzenleyen düşük molekül ağırlıklı proteinlerdir.
Spesifik bir uyarana cevaben belli hücre tiplerinden salınarak hedef hücrenin işlevi, farklılaşmasını, hareketi ve büyümesini etkileyebilmektedirler (Gemmell ve ark., 1997).
Sitokinler bakteri ve bakteri ürünlerine karşı bir cevap olarak sentezlenir;
periodonsiyumdaki inflamatuar cevabı indükler ve bu cevabın devamlılığını sağlarlar (Gamonal ve ark., 2000). Periodontal hastalıkta doku içerisinde kompleks hücresel etkileşimlere katılan sinyal molekülleri olan sitokinler proinflamatuvar ve antiinflamatuvar olmak üzere ikiye ayrılır. Proinflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinler arasındaki denge doku cevabı ve hastalığın başlangıç ve ilerleyişini belirler (Tatakis ve Kumar, 2005).
Kemik rezorbsiyonunu başlatan inflamatuvar medyatorlerin kritik seviyeye ulaşması interlokin (IL) -1,-6,-11,-17, TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınmasına bağlıdır. Buna karşılık; IL-4,-10, -12, -13, -18, interferon-beta (IFN-β) ve interferon
gamma (IFN-ɣ) gibi antiinflamatuvar sitokinler kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler (Lerner, 2006).
IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler, periodonsiyumda doğal immünolojik cevabın başlamasında, düzenlenmesinde ve devam etmesinde önemli rol oynarlar. IL-1β ve TNF-α, aktive olmuş makrofajlarda ve diğer hücrelerde üretilirler ve periodontal patolojide proinflamatuvar etkileri ile yer alırlar. Bu durum PGE2’nin uyarılmasını ve kollajenaz üretimini kapsar. Bu sitokinler için monoklonal antikorlar üretilmiş olması sebebi ile Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) yöntemi ile ölçülebilirler ve böylece klinik test sistemleri için önemli bir potansiyel teşkil ederler (Eley ve Cox, 1998).
IL-1: Keratinositler, fibroblastlar ve endotelyal hücrelerin proliferasyonunu ve fibroblastlardan Tip I kollajen, hyaluronat, fibronektin ve PGE2 sentezini arttırdığı için periodontal dokuların homeostazisi için önemli bir sitokindir. Üretiminin artmasıyla kemik rezorpsiyonu, plazminojen aktivator üretimi ve PG sentezi artar (Noguchi ve ark., 1999). İnterlokin-1β, IL-13 ve TNF-α’nın salımını arttırarak kemik rezorpsiyonunu uyarır, formasyonunu ise inhibe eder. İnterlokin-1 periodontitis patolojisinde matriks metalloproteinaz (MMP) üretimi üzerine de etkilidir.
TNF-α: IL-1 ile birlikte, periodontal hastalıkta doku yıkımının başlamasında ve kemik yıkımının oluşumunda temel düzenleyici sitokindir. Gingival fibroblastlardan kollajenaz enziminin salımını uyardıkları ve özellikle tip I kollajen yıkımını düzenledikleri gözlenmiştir. Ayrıca sinerjistik etki göstererek kemik rezorpsiyonunu ve bağ doku yıkımını uyardıkları belirlenmiştir (Beklen ve ark., 2007). TNF-α ve IL- 6’nın, osteklastik proliferasyon ve diferansiyasyon üzerine etki ederek periodontitis oluşumunu ve şiddetini arttırdığı tespit edilmiştir. Dişeti oluğu sıvısı TNF-α, IL-1β ve IL-6 düzeylerinin kronik periodontitisli bireylerde periodontal sağlıklı ve gingivitisli bireylere göre daha yüksek düzeyde olduğu belirlenmiştir (Gemmell ve Seymour 2004).
IL-6: İmmün cevapta ve enflamatuvar reaksiyonlarda pleiotropik özellik gösteren IL- 6, periodontal dokuda monositler, fibroblastlar, endotelyal hücreler ve LPS ve IL-1 gibi çeşitli uyaranlar ile makrofajlar, T ve B lenfositleri tarafından üretilirler. IL 6’nın, enflame gingival dokularda sağlıklı dokulara göre daha yüksek düzeyde salındığı rapor edilmiştir. Temel fonksiyonu B lenfositlerin plazma hücrelerine farklılaşmasını sağlamak olan IL-6, serumda immünoglobulin G1 (IgG1)’ in 200-400 kat artışını sağlamıştır (Gemmell ve ark., 1997).
IL-8: Özellikle lökositler için güçlü bir kemoatraktan moleküldür. Monositler, fibroblastlar, lenfositler ve endotelyal hücreler gibi çeşitli hücrelerden salınırlar.
Temel hedef hücreleri nötrofillerdir. İnterlökin-8, proenflamatuvar ve kemotaktik özelliğinden dolayı periodontitis patogenezinde önemli rol oynar. Enflame dişeti dokusunda epitelyal hücreler, makrofajlar ve fibroblastlardan salındığı gözlenmiştir (McGee ve ark., 1998).
Transforming growth factor Beta (TGF-ß): Aktive T lenfositlerinden yoğun olarak üretilir. Monositler için güçlü bir kemoatraktandır. Ayrıca monositlerin aktivasyonlarını da baskılayıcı özelliğe sahiptir. B lenfositlerinden IgA ve IgG üretimini uyarırlar. Makrofajlardan da üretilen TGF-ß, fibroblastlar, epitelyal ve endotelyal hücreler için mitojenik özellik gösterir (Page 1991, Kornman ve ark., 1997).
IL-10: İmmün ve enflamatuvar cevabın baskılanmasında temel role sahip antienflamatuvar bir sitokindir. Aktive CD8 T hücreleri, B hücreleri ve LPS ile aktive olmuş monositlerden üretilir. İnterlökin-10, enflame dişeti dokusunda antikollajenaz sentezleyen hücre sayısını arttırır (Gemmell ve ark., 1997).
IL-4: Monosit/ makrofajlardan salınan TNF-α, IL-1β, IL-6 ve IL-8 gibi proenflamatuvar sitokinlerin, reaktif oksijen türlerinin ve PG’lerin üretimilerini inhibe eder. Ayrıca interlökin 1 reseptör antagonisti (IL-1ra) üretimini arttırarak antienflamatuvar özelliğini etkinleştirir ve makrofajların apoptozisini uyarır (Orino
ve ark., 1992). İnterlökin-4’ün gingival makrofajların apoptozunu indüklediği ve dolayısıyla periodontal yıkımın şiddetlenmesine katkıda bulunabileceği belirtilmiştir.
Prostaglandin ve lökotrienler’in en önemli kaynağını enflame periodontal dokulardaki makrofajlar ve fibroblastlar oluşturur. Temel olarak PGE2 periodontitiste alveol kemik yıkımından sorumludur. Lökotrien ise nötrofiller için potansiyel bir kemotaktik faktördür (Noguchi ve Ishikawa, 2007).
1.2.6. Periodontal Hastalık ve Genital Sistem İnfeksiyonları İlişkisi
İnfertilite tedavisinde uygulanan ovulasyon indüksiyonunda kullanılan ilaçların serum östrojen, progesteron ve diğer kadın cinsiyet hormonlarının seviyelerinde artışa neden olarak dişeti fizyolojisinde değişikliklere yol açabileceği uzun zamandır düşünülmektedir. Hormon seviyelerindeki değişiklikler hamilelik, puberte, menstrual siklüs ve menapoz dönemlerinde görülmelerinin yanısıra; benzer değişiklikler hormon ilaçlarının kullanımı sonucu da ortaya çıkmaktadır (Krejci ve Bissada, 2002).
Periodontal infeksiyonların kardiyovasküler sorunlar, solunum problemleri ve hamilelik komplikasyonları gibi sistemik durumlarla ilişkileri mevcuttur (Seymour ve ark., 2007). Periodontal hastalığın hamilelik sonuçları ile ilişkisi son dönemde infeksiyon hipotezi ile açıklanmaktadır (Gibbs, 2001).
Hamilelik, periodontal hastalık ve infeksiyon ilişkisine benzer şekilde, yakın zamanda yapılan jinekolojik çalışmalarda üreme başarısızlığı ve geçirilmiş vajinal infeksiyon arasındaki ilişki ortaya konmuştur. Bu durum ısı şok proteinlerine (HSP) karşı artmış immuniteye neden olur (Neuer ve ark., 2000). İnfeksiyon varlığına bağlı olarak özellikle IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF-ɑ gibi inflamatuvar sitokinlerin plazma seviyelerinde de artış meydana gelir (Abramow ve ark., 1996). Sonuç olarak subklinik infeksiyon varlığı IVF hastalarında kötü embriyo gelişimi ve implantasyon
başarısızlığı ile ilişkilendirilmektedir (Spandorfer ve ark., 1999; Neuer ve ark., 1998).
Bakteriyel vaginozis (BV), vajinanın gram negatif anaerobik bir infeksiyonudur.
Temelinde genital mikro-floradaki değişiklikler söz konusu olup bu mikro florada Gardnerella vaginalis; anaerobik türlerden de Prevotella, Porphyromonas, Bacteriodes, Peptostreptecoccus, ve Mobiluncus yer almaktadır. BV ve genito-üriner sistem infeksiyonlarının, istenmeyen hamilelik sonuçları ile ilişkileri mevcuttur. Yine vajina ve servikste koloniler oluşturan gram negatif bakteriodeslerin ve plasental membran infeksiyonlarının, hamilelik üzerindeki olumsuz etkileri gösterilmiştir (Dasanayake 1998).
Kronik periodontal inflamasyondan sorumlu olan anaerob ve gram negatif çubuk bakteriler, BV’de de gösterilmiştir. Hem BV’de hem de periodontitiste anaerobların aşırı çoğalması söz konusudur. Anaerob olan bakterilerin çoğu periodontal hastalık ile de ilişkilidir (Jeffcoat ve ark., 2001a).
Dixon ve arkadaşları (1994), gestasyonun 24. haftasında fusobacterium nucleatum ve Capnocytophaga türlerinin neden olduğu korioamniyonitis vakasını rapor etmişlerdir.
Fusobakteriler yaygın olarak ağızda, üst solunum yolunda ve gastrointestinal sistemde bulunduklarını ve Capnocytophaga türleri ile periodontal hastalık ve intrauterin infeksiyon arasında bir ilişkinin mevcut olduğunu belirtmişlerdir.
Bununla birlikte, periodontal hastalıktaki gram negatif bakteriler, ürogenital sistem içerisindeki gram negatif bakterilerin invazyonuna ve seçici olarak büyümelerine neden olabilirler (Newman ve ark., 2002).
Bahsedilen bu inflamatuvar ilişkiden yola çıkarak periodontal durumun da üreme başarısını ve infertilite tedavisi sonuçlarını etkileyebileceğini söylenebilir. Çünkü periodontal hastalıklar, bakteriyemi, endotoksemi ve inflamatuar sitokinlerin plazma
seviyelerinde artışa ve HSP’ye karşı artmış immuniteye neden olan kronik infeksiyonlardır (Geerts ve ark., 2002; Gibbs, 2001).
Periodontal hastalık sonucu oluşan periodontal ceplerde yüksek geçirgenliğe sahip ülsere cep epiteli, bakteriyel biyofilm ve bağ dokusu arasındaki tek bariyerdir. Cep epitelinin bu yapısı, bakteriyel toksin ve ürünlerin bağ dokuya ve kan damarlarına geçişine izin verir. Bu nedenle şiddetli periodontal hastalık varlığı; bakteri, bakteri ürünleri ve inflamatuvar medyatörlerin dolaşıma katılarak diğer sistemleri etkilemesi yüzünden ciddi bir infeksiyon tehditi oluşturmaktadır (Page, 1998).
Periodontal dokulardan kaynaklanan oral infeksiyonlar; bakteri ve ürünlerinin kan yoluyla fetoplasental üniteye taşınması için kronik bir rezervuar görevi görebilirler.
Enfekte gingival dokulardan salınan TNF-α gibi medyatörler sistemik dolaşıma katılarak plasentaya ulaşabilirler ve benzer şekilde bakteri ve bakteriyel ürünler plasentaya ulaşarak TNF-α ve PGE2 gibi sitokinlerin lokal sentezini arttırabilirler (Offenbacher ve ark., 1998).
1.2.7. Kadın Cinsiyet Hormonlarının Periodonsiyuma Etkisi
Hormonal etkiler vücudun bütün dokularında fiziksel/patolojik değişikliklere neden olur. Periodontal dokular androjenler, östrojen ve progesteron gibi hormonlar için reseptörler bulundurur. Dişeti dokusunda spesifik östrojen ve progesteron reseptörleri gösterilmiştir. Bu reseptörler, dişeti dokusunun seks hormonları için hedef bir organ olduğunun biyokimyasal kanıtıdır (Vittek ve ark., 1982).
Cinsiyet steroid hormonları hedef dokuların hücresel farklılaşması, proliferasyonu ve büyümesi üzerine direkt ve indirekt olarak etki gösterir. Androjen, östrojen ve progesteronun oral kavitede çeşitli hücre tiplerini etkilediği bilinmektedir. İnsan periodontal dokuları çeşitli zamanlarda cinsiyet steroid hormonları tarafından etkilenmesine rağmen, seks hormonları ile ilişkili etkilerin çoğu kadınların dişeti dokularında belirtilmiştir. Hormonların tüm hayat boyunca insan fizyolojisi üzerine
