BÖBREK ve KARACİĞER NAKLİ HASTALARINDA HEPATİT C TEDAVİSİ

(1)

BÖBREK ve KARACİĞER NAKLİ

HASTALARINDA HEPATİT C TEDAVİSİ

Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu

Memorial Şişli Hastanesi Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölüm Bşk.

ycoglu@gmail.com, yilmaz.cakaloglu@memorial.com.tr

TKAD Mezuniyet Sonrası Eğitim Toplantısı 12 Ekim 2016, The Marmara Otel, İstanbul

(2)

İleri derecede öncelikli hasta grupları

•İleri fibrozis (Metavir F3) veya kompanse siroz (Metavir F4)

•Organ Transplantasyonu Hastaları

•Ekstrahepatik Ciddi Hastalık

1)Mikst Kriyoglobulinemi Tip2 ve Tip – Vaskülitik sendrom 2)Nefrotik sendrom, Membranoproliferatif Glomerulonefrit Diğer öncelikli hasta grupları

•Belirgin, ilerleyici fibrozisli (Metavir ≥F2)

•HIV-1 koinfeksiyonu

•HBV koinfeksiyonu

•Diğer eşlik eden karaciğer patolojileri (NASH vb)

•İleri derecede halsizlik (“Debilitating Fatique”)

•Tip 2 Diabetes Mellitus (insüline dirençli)

•Profiria Cutanea Tarda

Bulaşma için yüksek risk oluşturan hasta grupları

•Erkeklerle seks yapam erkekler-riskli seks

•Aktif damar içi uyuşturucu bağımlıları

•Uzun süreli hemodiyaliz hastaları

“AASLD&IDSA” HCV Kılavuzu:

Yeni İlaçlar ile HCV Tedavisi İndikasyonları – Hangi Hastada, Ne Zaman ? 2014

(3)

HEPATİT C TEDAVİSİ: DİREK ETKİLİ ANTİVİRAL İLAÇLAR’ 2016

- Velpatasvir

Sofosbuvir Ledipasvir

Paritaprevir/ritonavir Ombitasvir

ve Dasabuvir Sofosbuvir

Velpatasvir

Grazoprevir Elbasvir

- Asunaprevir

Daclatasvir Asunaprevir

Sofosbuvir Simeprevir

Sofosbuvir Daclatasvir

Ribavirin

Peg IFN alfa 2a / 2b

(4)

HCV tedavisinde köşe taşları

FDA Onayları

1991 IFN alfa-2b 1996 IFN alfa-2a

1997 “consensus” IFN

1998 IFN alfa-2b ve Ribavirin 2001 PegIFN alfa-2b ve Ribavirin 2002 PegIFN alfa-2a ve Ribavirin

2011 DAA I (Boceprevir ve Telaprevir) 2013 DAA II (SOFOSBUVIR ve Simeprevir) 2014 SOFOSBUVIR+Ledipasvir

2014 PARITAPREVIR+ritonavir+OMBITASVIR ve DASABUVIR (PrOD) 2015 SOFOSBUVIR+DACLATASVIR

2016 GRAZOPREVIR+ELBASVIR 2016 SOFOSBUVIR+VELPATASVIR

Pek yakında -üçlü FDC

-ABT+ABT pangenotipik

(5)

0 20 40 60 80 100

IFN 6 mo

IFN 12 mo

IFN+RBV 6 mo

IFN+RBV 12 mo

PEG 12 mo

PEG+RBV 12 mo

PI+PEG +RBV 6-12 mo

LDV/SOF

2-3 mo

68-75

54-56

42 39 34

16 6

90

1986 1998 2001 2002 2011 2013

SVR Rate (%)

*Year of data presentation at EASL 2014 and publication in NEJM

Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02;

Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 2014 Apr 12 [Epub ahead of print]; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 2014 Apr 11 [Epub ahead of print] Mizokami, AASLD, 2014, Poster #1929 SMV+PEG

+RBV 6-12 mo

80-81

2014^*

SOF+PEG +RBV 3 mo

94-100

SVR Rates in HCV Genotype 1 Treatment-Naïve Patients

PrOD

(6)

Hepatit C Tedavisinde Kullanılan DAA’ların metabolizma yolları

ASV LDV RBV

OBV

SOF

SMV VPV DSV PTV DAC GZV

EBV CYP3A4

CYP2C8 CYP2B6

CYP2C19 Hidroliz ve oksidatif metabolizma

Ribavirin metabolizması

Bilinmiyor ?

Non-enzimatik GS-461203 GS-331007

Hepatik Metabolizma

Renal ekskresyon Biliyer ekskresyon

(7)

Böbrek ve karaciğer yetersizliği olan hastalarda hepatit C ilaçlarının kullanımı: Genel

HCV tedavisinde kullanılan bütün direk etkili oral antiviral ilaçlar ;

• GFR >30ml/dk olan böbrek hastalarının hepsinde

• Kompanse siroz (CP A) dahil kronik hepatit C hastalarının tamamında emniyetle kullanılabilir ve son derecede etkilidir.

GFR<30ml/dk olan böbrek hastalarında

• Grazoprevir/Elbasvir ve paritepravir/ritonavir, ombitasvir ve dasabuvir kombine tedavileri kullanılabilir.

Dekompanse Karaciğer Hastalarında (CP B/C, skor ≥7 veya MELD skoru ≥17)

• Sofosbuvir + Ledipasvir

^veya

Sofosbuvir + Daclatasvir en iyi seçeneklerdir.

Böbrek ve karaciğer nakli hastalarında hepatit C tedavisinde;

• Yukarda belirtilen saptamalar geçerlidir.

• Özellikle CNI ile etkileşim açısından Sofosbuvir temelli tedaviler tercih edilmelidir.

Smolders et al Drug Saf 2016

(8)

Kronik Renal Hastalık: GFR sınıflaması ve Böbrek Yetersizliği Tanımlaması

GFR kategorisi GFR (ml/dk/1.73m2) Açıklama

G1 ≥80 Normal/Yüksek

G2 50-79 Hafif derecede azalmış

G3 30-49 Orta derecede azalmış*

G4 15-29 İleri derecede azalmış**

G5 <15 Böbrek yetersizliği/Diyaliz**

$$$$

*PegIFN alfa 2b doaz azaltımı (%25), RBV 200mg/gün veya günaşısı 400mg-doz takip altında artırılır.

**PegIFN alfa 2a 135ug/hafta, PegIFN alfa-2b %50 doz azaltımı, RBV 200mg/haftada 3gün-tedricen artırılabilir.

Önce 200mg/gün, sonra daha fazla…

(9)

Diyaliz ve Renal Transplant Hastalarında Hepatit C

Tedavisi (25 hastalık çok merkezli Avusturya çalışması)…

• 10 diyaliz hastası (8 hemodiyaliz, 2 periton diyalizi)

• 8 Böbrek transplant alıcısı ve 7 böbrek+karaciğer nakli alıcısı Tedavi rejimi (25 hasta)

• 1 hastada DAC+SMV

• 8 hastada SOF+SMV

• 13 hastada SOF+DAC

• 1 hastada SOF+LDV+RBV

• 1 hastada SOF+PegIFN+RBV

24 hastada SOFOSBUVIR’li rejimler

Beinhardt et al. Transplant International 2016

(10)

Tedavinin 4. haftasında cevap durumu (“on treatment response –week 4”)

Tedavin bittikten 12 hafta sonra Kalıcı viral cevap (KVC 12) durumu 15 transplant hastasında %100 KVC12

Beinhardt et al. Transplant International 2016

(11)

Böbrek Transplant Hastalarında Hepatit C Tedavisi: 20 Hastanın Retrospektif Analizi ^(P ennsylvania, PA, USA)

1) SOF+SMV 9 hasta 12 hafta

2) SOF+RBV 3 hasta* 12 hafta (Gt 2 hastalar) 3) SOF+LDV 7 hasta 12 hafta

4) SOF+DAC 1 hasta 24 hafta (Kc nakli sonrası PR nonresponder)

• 17 hasta (%88) genotip 1 (7 Gt 1a, 6 Gt 1b ve 4 Gt 1), 3 hasta genotip 2

• 19 hastada kc biyopsisi (9 hasta Metavir 3-4, diğerleri Metavir 0-2)

• 12 hasta transplantasyon öncesi IFN-nonresponder

• Böbrek naklinden ortalama 900 gün sonra HCV tedavisi

*RBV kiloya bağlı dozda verilmiştir.

Sawinski et al . Am J Transplant 2016

(12)

• Bütün hastalarda KVC12 sağlandı (%100 KVC12)

• HCV RNA negatifliği ortalama 34 günde (29-59 gün arası) oldu.

• Tedavi iyi tolere edildi. İlaç kesilmesini gerektirecek yan etki olmadı.

• RBV alan 2 hastada anemi: doz azaltılması , diğerinde transfüzyon ihtiyacı

• Böbrek rejeksiyon atağı olmadı. Renal fonksiyonlar etkilenmedi.

• Hastaların yaklaşık yarısında CNI (Tacrolimus) dozu ayarlaması gerekti…

• Afrikan Amerikan kökenlilerle beyazlar arasında fark saptanmadı.

Böbrek Transplant Hastalarında Hepatit C Tedavisi:

20 Hastanın Retrospektif Analizi ^(P ennsylvania, PA, USA)

Sawinski et al . Am J Transplant 2016

(13)

Böbrek Transplant Alıcılarında Direk etkili Antiviral Ajanlarla (DAA) Hepatit C Tedavisi 1

Retrospektif çalışma; 24 böbrek transplant alıcısı (Boston, MA, USA)

Lin et al. PLOS ONE 2016

14 hasta Gt 1a %58 4 hasta Gt 1b %17 3 hasta Gt 1 %12.5 3 hasta Gt 2 %12.5

(14)

Böbrek Transplant Alıcılarında Direk etkili Antiviral Ajanlarla

(DAA) Hepatit C Tedavisi 2

Retrospektif, 24 böbrek transplant alıcısı (Boston, USA)

TÜM GRUPTA KVC 12 %91

Nükseden 2 hasta;

-Afrikan Amerikan

-Sirotik, genotip 1a

-Yüksek HCV RNA

-PR nonresponder

(15)

Böbrek Transplant Alıcılarında Direk etkili Antiviral Ajanlarla

(DAA) Hepatit C Tedavisi 3

Retrospektif 24 böbrek transplant alıcısı (Boston, USA)

(16)

Böbrek nakli hastalarında kronik hepatit C tedavisi

Fransa’dan retrospektif çalışma (Toulouse)

Toplam 20 hastada 12-24 haftalık tedavi

• SOF+RBV 3 hasta

• SOF+DAC 4 hasta

• SOF+SMV 7 hasta (1 hasta +RBV)

• SOF+LDV 10 hasta (1 hasta +RBV)

• SOF+PR 1 hasta

Hastaların 22’sinde (%88) 4. haftada HCV RNA PCR negatif TSC ve KVC12 %100

Kamar et al Am J Tranplant 2016

(17)

Böbrek Nakli Hastalarında SOF+LDV ile Kronik C Hepatiti Tedavisi; 15 vakalık seri-Essen, Almanya

• 10 Gt 1b, 4 Gt 1a ve 1 Gt 4 hasta

• 10 hastada (%66) 4. haftada HCV RNA PCR negatif

• TSC ve KVC 12 %100

• Hastaların karaciğer fonksiyonlarında iyileşme

• Renal fonksiyonlarda olumsuz etkilenme yok

• Özellikle Tacrolimus dozlarında ayarlama gerekti.

• Son derece etkili ve emniyetli bir tedavidir.

Eisenberger et al Transplantation 2016

(18)

Phase 2 Study

Multicenter European Study: Italy, France, Germany, Austria, USA

(19)

HASTA BİLGİLERİ

114 hasta, ortalama yaş 53 yıl

%58 erkek, %94 beyaz ırk

%72 non-CC IL28B genotipi

%91 genotip 1 HCV infeksiyonu

%69 tedavi almamış (naif hasta)

%15 kompanse sirozlu hasta

Ortalama GFR 56ml/dk (35-135ml/dk)

(20)

(21)

(22)

SONUÇ

• SOF/LDV ile 12 hafta tedavi böbrek transplant alıcılarında genotip 1 (ve 4) kronik C hepatiti tedavisinde son derece etkilidir;

KVC 12 %100*

• Daha önceki tedaviye cevapsızlık ve siroz tedaviyi olumsuz etkilemez.

• SOF/LDV tedavisi böbrek transplant alıcılarınca iyi tolere edilmiş, renal fonksiyonlarda klinik önemi olan bir bozukluk görülmemiştir.

Colombo et al. EASL 2016, Barcelona

*114 hastadan takibi eksik olan 2’si hariç tutulduğunda

(23)

AASLD&IDSA HCV Guideline (Ekim 2016)

Hafif-Orta Dereceli Renal Disfonksiyon (GFR 30 - 80ml/dk arası)

• HCV tedavisinde yer alan bütün DAA’lar doz azaltmadan kulanılabilir.

• HCV genotipine göre uygun tedavi verilir.

Ciddi (İleri derecede) Renal Disfonksiyon (GFR <30 ml/dk)

Genotip 1a, 1b, 4 için

• Grazoprevir/Elbasvir 12 hafta

• PrOD (Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir ve Dasabuvir) Gt1b 12 hafta

• PrOD+RBV (200mg/gün-ayarlanabilir) Gt 1a için alternatif rejim 12 hafta

• PegIFN + RBV (200mg/gün-ayarlanabilir) Gt 2,3, 5 ve 6 için 24 hafta

Renal Transplant Hastaları

• Sofosbuvir temelli rejimler

-SOF+LDV, SOF+DAC, SOF+RBV tercih edilir.

EASL HCV Kılavuzu 2016 Kc dışı solid organ nakli

Gt 1, 4, 5, 6 -SOF+LDV -SOF+DAC -SOF+VEL Gt 2, 3 -SOF+VEL -SOF+DAC

-Bu kombinasyonlarda genel tedavi kurallarına uyulur

-Everolimus dışında

immunosüpresiflerde doz ayarlaması gerekmeyebilir.

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 J Hepatol in press

(24)

(25)

KARACİĞER NAKLİ SONRASI NÜKS HCV TEDAVİSİ

(26)

Türkiye ve Batı Avrupa’da HCV İnfeksiyonu Sorunun Boyutları

10%

20%

30%

70%

30%

40%

25%

60%

10%

30%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AH KH Siroz HSK Kc Nakli

Türkiye Batı Avrupa

HCV inf. sıklığı (anti-HCV pozitif): Türkiye %1.0, Avrupa %1.0-3.3

Hastaların yaklaşık yarısı hastalığını bilmiyor (Fransa %40, Türkiye >%40)

EASL HCV consensus statement J Hepatol 1999-2012,

Mühlberger BMC Public Health 2009, Tözün et al. AASLD 2010

(27)

82%

78%

European study: 7-year pts survival -HCV (+) 283 recipients 55%

-HCV (-) 235 recipients 70%

Gane EJ Liver Transpl 2008

HCV and LIVER TRANSPLANTATION: RECIPIENTS SURVIVAL

(28)

Hepatitis

web study

“Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir (PrOD) + RBV”

in Liver Transplant Recipients with Recurrent HCV GT1

CORAL-I

Phase 2

Treatment Naïve and Treatment Experienced

Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.

Liver Transplantation

(29)

Source: Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.

PrOD + RBV in Liver Transplant Recipients with Recurrent HCV GT1

CORAL-I Trial: Study Design

CORAL-I: Features

▪ Design: Phase 2, open-label, single-arm trial evaluating safety and efficacy of PrOD + ribavirin x 24 weeks in liver transplant recipients with recurrent HCV GT 1

▪ Setting: International

▪ Entry Criteria

- Chronic HCV infection with genotype 1 (Gt 1a 85%)

- Liver transplantation due to HCV at least 12 months prior - Treatment-naïve after transplantation

- Pre-transplant treatment with peginterferon + ribavirin allowed - Age 18-70

- Metavir score ≤F2 confirmed by liver biopsy

▪ Use of Immunosuppressants

- Receiving stable immunosuppressant regimen (tacrolimus or cyclosporin) - Tacrolimus or cyclosporin dose based on phase I pharmacokinetic study - Prednisone at dose ≤ 5 mg/day permitted but not use of mTOR inhibitors

▪ Primary End-Point: SVR12

(30)

3D + RBV in Liver Transplant Recipients with Recurrent HCV GT1

CORAL-I Trial: Regimen

N = 34 PrOD + Ribavirin ^SVR12

Week 0 24 36

PrOD: Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir and Dasabuvir Drug Dosing

Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir- (25/150/100 mg once daily) + Dasabuvir: 250 mg twice daily

Ribavirin (RBV): dosing managed per investigator discretion; most patients received 600-800 mg/day

(31)

3D + RBV in Liver Transplant Recipients with Recurrent HCV GT1

CORAL-I Trial: Results

100 100

97 97 97

0 20 40 60 80 100

Week 4 Week 24 SVR4 SVR12 SVR24

HCV RNA < 25 IU/ml(%)

34/34 34/34

On Treatment

33/34 33/34 33/34

After Treatment

(32)

Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.

3D + RBV in Liver Transplant Recipients with Recurrent HCV GT1

CORAL-I Trial: Conclusions

Conclusions: “Treatment with the multitargeted regimen of Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin was associated with a low rate of serious adverse events and a high rate of sustained virologic response among liver-transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection, a historically difficult-to-treat population.”

Drug-drug interactions with immunosuppressive CNI were managable with modified dosing during the treatment period. For this regimen, the suggested dosing modifications for;

- TACROLIMUS 0.5mg per week or 0.2mg every 3 days

- CYCLOSPORINE 1/5 the daily pre-treatment dose given once daily resulted in comparable trough concentration before and during treatment.

(33)

Hepatitis

web study

Ledipasvir-Sofosbuvir + RBV in HCV GT 1,4 and Advanced Liver Disease

SOLAR-1 (Cohorts A and B)

Phase 2

Treatment Naïve and Treatment Experienced

Charlton M, al. Gastroenterology. 2015; 149:649-59.

(34)

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015; 149:649-59.

Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin in Advanced Liver Disease SOLAR-1 (Cohorts A and B): Features

SOLAR-1 (Cohorts A and B): Design

▪ Design: Phase 2, open label, randomized prospective, trial, using fixed-dose combination of

ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin for 12 or 24 weeks in treatment-naïve and treatment-experienced patients with HCV GT 1 or 4.

▪ Cohorts

Cohort A = cirrhosis and moderate to severe hepatic impairment who had not undergone liver transplantation

Cohort B = post liver transplantation HCV with chronic hepatitis or cirrhosis

▪ Setting: multicenter study in United States

- Adults with Chronic HCV Genotype 1 (99%) or 4 (1%) - Treatment-naïve or treatment experienced

- Total bilirubin ≤ 10 mg/dL; Creatinine clearance ≥ 40 mL/min - Hemoglobin ≥ 10 g/dL; Platelet count > 30,000/mm³

- Exclusion: hepatitis B or HIV coinfection or prior receipt of NS5a inhibitor

▪ Primary End-Point: SVR12

(35)

Source: Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015; 149:649-59.

Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin in HCV GT 1,4

SOLAR-1 (Cohort B = Post Transplant): Study Design

LDV-SOF +RBV SVR12

N =14

Abbreviations: CTP=Child-Turcotte-Pugh; FCH=fibrosing cholestatic hepatitis; LDV=ledipasvir; SOF=sofosbuvir; RBV=ribavirin Drug Dosing

Ledipasvir-sofosbuvir (90/400 mg): fixed dose combination; one pill once daily Ribavirin Dosing

- No cirrhosis; FCH: weight-based and divided bid (1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg) - CTP B, C: started at 600 mg/day and escalated up to maximum of 1200 mg/day

Cohort B GT 1, 4 F0-F3

CTP Class A CTP Class B CTP Class C FCH

n = 116

LDV-SOF + RBV SVR12

n = 113

Week 0 12 24 36

(36)

Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin in HCV GT 1,4

SOLAR-1 (Cohort B = Post-transplantation): Results

SOLAR-1 Cohort B (Post-Transplantation): SVR12 Results

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015; 149:649-59.

96 96

85

60

98 96 100

88

75

100

0 20 40 60 80 100

F0-F3 CTP A CTP B CTP C FCH

Patients (%) with SVR 12

LDV-SOF + RBV x 12 weeks LDV-SOF + RBV x 24 weeks

3/4 3/5

CTP = Child-Turcotte-Pugh; FCH = fibrosing cholestatic hepatitis

23/26 22/26

24/25 25/26

55/56

53/55 4/4 2/2

(37)

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015; 149:649-59.

Ledipasvir-Sofosbuvir + RBV in Advanced Liver Disease SOLAR-1 (Cohorts A and B): Conclusion

Conclusions: “The combination of ledipasvir, sofosbuvir, and ribavirin for 12 weeks produced high rates of SVR12 in patients with advanced liver disease, including those with decompensated cirrhosis before and after liver transplantation.”

(38)

Karaciğer Nakli Sonrası Nüks Kompanse* Kronik C Hepatiti Tedavisi: SOF+RBV

Prospektif, çok-merkezli, açık tek kol faz 2 pilot çalışma (her genotip dahil)

• 40 hasta, %78 erkek, %85 beyaz, %,83 Gt 1 (%55 1a), %40 siroz (kompanse)

• 24 hafta SOF 400mg ve RBV 400mg/gün başlangıç dozu (1200mg.a kadar)

• KVC 12 sağlanan hasta sayısı 28 (%70)

• Virolojik yetersizlik olan her hastada nüks (“relaps”) gelişti.

• Viral direnç gelişen ve saptanan vaka yok.

• %20 hastada anemi, aşırı halsizlik %30, diare %28 ve başağrısı %25

• 2 hasta yan etkilerden dolayı ilacı kesti.

• Rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm vakası yok.

• İmmunosüpresif ajanlarla bir etkileşim gözlenmedi…

*Child Pugh ≤7 veya MELD ≤17 olan hastalar

Charlton M et al. Gastroenterology 2015

(39)

Charlton M, et al. Gastroenterology. 2015;148:108-17.

Karaciğer nakli sonrası Nüks Kompanse Kronik C Hepatiti Tedavisi: SOF+RBV (24 hafta) - SONUÇLAR

100

73 70 70

0 20 40 60 80 100

End of Treatment SVR 4 SVR 12 SVR 24

KVC12 sağlanan hastalar (%)

40/40 29/40 28/40 28/40

Tedavi sonu cevap* KVC4 KVC 12 KVC 24

*LLOQ (<25 IU/ml)

Tedavi sonrası 12 hastada virololojik yetersizlik-nüks gelişti (7 hastada 2., 4 hastada 4 ve 1 hastada 12. haftada

(40)

Kc Nakli Hastalarında Nüks Hepatit C Tedavisi

“ Çok Merkezli, retrospektif (SOF+LDV) ± RBV Tedavisi-Faz 2 Çalışma”

• 204 hasta (6 merkez, ABD)/162 hastanın KVC 12 değerlendirmesi yapılmış

• %72 erkak, %68 Caucasian,

• %66 Gt 1a, %21 Metavir 3-4 ve %49 tedavi almış hasta

• Kc nakli ile hepatit C tedavisi arasındaki süre 4.8 yıl

• 45 hasta (%28) SOF+LDV+RBV

• 39 hasta 12 hafta, 6 hasta 24 hafta tedavi

• 117 hasta (%72) SOF+LDV

• 7 hasta 8 hafta, 69 hasta 12 hafta ve 41 hasta 24 hafta tedavi almış.

Kwok RM et al. Liver Transplant 2016 in press

(41)

86%

94% 95% 94%

0

97% 100% 98%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

8 hafta 12 hafta 24 hafta TOPLAM

SOF+LDV

SOF+LDV+RBV

Kc Nakli Hastalarında Nüks Hepatit C Tedavisi

“ Çok Merkezli, retrospektif (SOF+LDV) ± RBV Tedavisi-Faz 2 Çalışma”

Kalıcı Viral Cevap (KVC) 12 Sonuçları

%96

Kwok RM et al. Liver Transplant 2016 in press

(42)

KC NAKLİ SONRASI NÜKS Gt 1HEPATİ C İÇİN “SOFOSBUVIR ve SIMEPREVIR ± RBV” TEDAVİSİ-Meta-analiz (325 hasta) Sonuçları

88%

Nguyen et al. BMJ Open Gastroenterol 2016 HCV-1a with mild fibrosis (M0-2) 95%

HCV-1a with advanced fibrosis (M3-4) 82%

(43)

Kc Nakli Hastalarında Gt 1 Nüks Kronik C Hepatitinde

“SOFOSBUVIR ^ve SIMEPREVIR±RBV” Tedavisi: Çok merkezli çalışma

• 123 hasta, 121’i KVC4 ve 105’i KVC 12 aşamasına ulaştı.

• %91 beyaz, %76 erkek, %60 Gt 1a, non-CC IL28B Gt %70, tedavi almış %82

• %30 ileri fibrozis (M3-4), dekompanse hasta %4, kolestatik nüks %11

• Birlikte böbrek nakli olmuş %7, nakilden sonra ortalma zaman 32 ay

• Tacrolimus en sık kullanılan immunosüpresif ilaç (%91) KVC 12

Bütün hastalarda %90

Gt 1a hastalarda hafif fibrozis (M F0-2) %91 ileri fibrozis (M F3-4) %71 Erken viral cevap 4. haftada HCV RNA (-) %96 4. haftada HCV RNA (+) %83

Pungpapong S, et al. Hepatology 2015

(44)

SOF/ SMV±RBV ile Posttransplant Gt 1 HCV Nüksü

Tedavisinde

KVC 12 Üzerine Anlamlı Derecede (p<0.05) Etkili Olan Etmenler

Pungpapong S, et al. Hepatology 2015

(45)

Hepatitis

web study

Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin in HCV with Advanced Cirrhosis or Post-Liver Transplant

ALLY-1 Study

Phase 3

Treatment-Naïve and Treatment-Experienced

Poordad F, et al. Hepatology. 2016 January 11. [Epub ahead of print]

(46)

Source: Poordad F, et al. Hepatology. 2016 January 11. [Epub ahead of print]

DCV + SOF + RBV in Advanced Cirrhosis and Post-Liver Transplant

ALLY-1: Results

▪ Design: Multicenter, prospective, open-label, phase 3 study of daclatasvir plus sofosbuvir plus ribavirin in treatment-naïve and treatment-experienced patients with advanced cirrhosis or post-liver transplant HCV recurrence.

▪ Setting: Five centers in United States

- Treatment-naïve or treatment-experienced - Chronic HCV genotypes 1-6

- HCV RNA >10,000 IU/ml

- Cirrhosis (compensated and decompensated) allowed

- Post-liver transplant: received transplant ≥3 months prior to screening

▪ Outcome Measure: Primary = SVR12

(47)

ALLY-1: Results

ALLY-1: Study Design

Drug Dosing

Daclatasvir: 60 mg once daily Sofosbuvir: 400 mg once daily

Ribavirin: 600 mg daily, adjusted to 1000 mg/day based on hemoglobin levels and renal function

Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin SVR12

0 12 24

Week

Advanced Cirrhosis N = 60

Post-Liver Transplant N = 53

Daclatasvir + Sofosbuvir +

Ribavirin SVR12

(48)

ALLY-1: Results for Post-Liver Transplant Cohort

ALLY-1: SVR12 Results for Post-Liver Transplant Cohort by Genotype

94 97

90 91

100

0 20 40 60 80 100

All 1a 1b 2 3 4 6

Patients with SVR12 (%)

Genotype

50/53 30/31 9/10 0/0 10/11 0/0 1/1

(49)

ALLY-1: Conclusion

Conclusion: “The pan-genotypic combination of daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin was safe and well tolerated. High SVR rates across multiple HCV genotypes were achieved by patients with post-liver transplant recurrence or advanced cirrhosis.”

(50)

Posttransplant HCV Nüksü: “Sofosbuvir ve Daclatasvir ± RBV”

Tedavisi (Çok merkezli Fransız Çalışması “The ANRS CUPILT Study”)

• 559 dosyadan seçilen 137 hasta (“Compassionate Use of DAAs”)

• Yaş 59 (53-65), Erkek %77, HCC %49, Retransplant %9

• Post-LT önceki tedaviye cevapsızlık %50 (%20 primer cevapsız)

• LT ile HCV tedavisi arası süre 72 ay

• HCV genotipi; 1 %80 (1a %26, 1b %46), 3 %11, 4 %9, 5 %1…

• Fibrozis: Metavir F3-4; %56, ≤F2; %44…

• MELS skoru 10 (7-13 arası)

• HCV viral yük (log 10 IU/ml) 6.32 (6.01-6.74)

Coilly A, et al. J Hepatol 2016

(51)

(52)

(53)

Fig. 2

Journal of Hepatology 2016 65, 711-718DOI: (10.1016/j.jhep.2016.05.039)

ARNS CUPILT STUDY: SOF+DAC±RBV ile Post LT HCV Tedavisi

“Tedavi süresi ve RBV kullanımına göre KVC 12 sonuçları”

(54)

Fig. 5

Posttransplant HCV Nüksü: “Sofosbuvir ve Daclatasvir ± RBV”

Tedavisi (Çok merkezli Fransız Çalışması “The ANRS CUPILT Study”)

İmmunosüpresif Tedavide Doz Ayarlamaları

(55)

Karaciğer Nakli Sonrası Nüks Hepatit C Tedavisi Seçenekleri ve KVC 12 Oranları

• SOF+RBV 24-48 hafta %70

• SOF+LDV±RBV (Gt 1 ve 4) >%95

• PrOD+RBV 24 hafta (Gt 1 ve 4) >%95

• SOF+SMV %90

• SOF+DAC±RBV (Gt 1, 2, 3, 4) %95

Sirotik hastalarda KVC 12 oranları görece düşüktür (%80) Dekompanse sirozda %60-70 civarındadır

Erken viral cevap daha yüksek oranda KVC 12 ile birliktedir.

(56)

EASL HCV Guideline 2016 (in press)

HCV DAAs and immunosuppressants: Drug-drug interactions

(57)

SVR rates with different treatment regimens in post LT recurrent hepatitis C

Suraweera et al Gastroenterology&Hepatology 2016

(58)

MEMORIAL ŞİŞLİ HASTANESİ

Karaciğer Nakli Sonrası Nüks Hepatit C Tedavisi

HCV (+) Karaciğer Nakli Hastası Sayısı 79

- Kaybedilen hasta sayısı 27 (%34)

Nüks C hepatiti için yeni oral antiviral ilaçlarla tedavi gören hasta sayısı 16 -Daclatasvir + Asunaprevir 24 hafta 1 hasta

-Sofosbuvir + Ledipasvir 12 hafta 2 hasta (1 dekompanse siroz, 1 F1)

1 hasta dekompanse siroz KVC12 (+) – 6 ay sonra bitkisel ürün hepatotoksisitesi-ex.

-Sofosbuvir+Ledipasvir±RBV 24 hafta 13 hasta* (“significant fibrosis” M3-4)

• 16 hastada KVC 12 sağlandı %100

• 15 hasta sağlıklı normal yaşamına devam ediyor.

*13 hastanın ilaçları “Harvoni Early Access” programından sağlandı.

6 hastada RBV verildi, 2’sinde anemi sebebiyle kesildi.

•Ciddi yan etki yok

•İlaç (CNI) dozlarında değişiklik gerekmedi.

•Hastaların uyumu %100

•24 hafta tedavide RBV gereksiz…

(59)

Kronik Hepatit-Kompanse Siroz

Genotip 1, 4

• SOF + LDV ± RBV 12-24 hafta*

• SOF + DAC ± RBV** 12-24 hafta*

• SOF+SMV±RBV (alternatif rejim) 12 hafta

• PrOD+RBV (alternatif rejim)*** 24 hafta

Genotip 2

• SOF+RBV 24 hafta

Genotip 3

Dekompanse Siroz Genotip 1, 4

• SOF + LDV + RBV**** 12 hafta

Genotip 2

• SOF + RBV* 24 hafta

• SOF+DAC+RBV 12 hafta (EASL)

Genotip 3 ?

• SOF+DAC+RBV 24 hafta (EASL)

*RBV alamayan hastalarda tedavi süresi 24 haftadır.

** SOF+DAC ile birlikte başlangıç RBV dozu 600mg/gündür. Takip sırasında kiloya göre artış yapılır.

***F0-2 hastalarda

****RBV başlangıç dozu 600mg/gün olmalı ve kiloya göre ayarlama 200mg/gün artışlarla yapılmalıdır.

AASLD&IDSA Kılavuzu (+EASL 2016)

Karaciğer Transplant Alıcılarında HCV Tedavisi

SOF+Velpatasvir+RBV (Gt; hepsi) 12 hafta

SOF+Velpatasvir+RBV (Gt 3, siroz) 24 hafta ^EASL

(60)

SOFOSBUVIR

-Aralık 2012 (FDA)

SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR -Aralık 2014 (FDA)

OMBITASVIR+PARITAPREVIR+

RITONAVIR ve DASABUVIR -Aralık 2014 (FDA)

12 hafta tedavi 85-100 bin USD

TÜRKİYE

Hastalarımız ve doktorlarımız SGK Kararlarını Bekliyor…

www.tkcv.org

(61)

HCV DRUG DEVELOPMENT 2016

IS NEXT GENERATION

THE LAST GENERATION ?

Pawlotsky JM 2016

HEPATITIS C THERAPY: GAME OVER!

Aghemo A, Buti M 2016

“Sofosbuvir+Velpatasvir+GS9857” FDC

“Glecaprevir (ABT493)+pibrentasvir(ABT530)” FDC

Breakthrough Therapy Designation (FDA) 2016…

(62)

HCV’nin HİKAYESİ

1989 KEŞİF IFN

IFN+RBV PegIFN+RBV BOC ve TPV SMV

SOF

SOF+LDV PrOD DAC+ASV GRZ+EBV SOF+VEL

SOF+VEL+GS9857 ABT493+ABT530 NEXT ?

HASTA YOK!... 2025

(63)

BÖBREK ve KARACİĞER NAKLİ HASTALARINDA HEPATİT C TEDAVİSİ