AKUT LÖSEMİ HASTALARINDA MEKANİK VENTİLASYON İHTİYACI: SIKLIK, RİSK FAKTÖRLERİ VE PROGNOZU ETKİLEYEN FAKTÖRLERİN BELİRLENMESİ

T.C.

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

AKUT LÖSEMİ HASTALARINDA MEKANİK VENTİLASYON İHTİYACI: SIKLIK, RİSK FAKTÖRLERİ VE PROGNOZU

ETKİLEYEN FAKTÖRLERİN BELİRLENMESİ

Dr. Burak BİLGİN

UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır

ANKARA 2014

T.C.

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

AKUT LÖSEMİ HASTALARINDA MEKANİK VENTİLASYON İHTİYACI: SIKLIK, RİSK FAKTÖRLERİ VE PROGNOZU

ETKİLEYEN FAKTÖRLERİN BELİRLENMESİ

Dr. Burak BİLGİN

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Yahya BÜYÜKAŞIK

ANKARA 2014

iii TEŞEKKÜR

Tezin oluşturulması sırasında eşsiz bilgi birikimini, özverisini, sabrını ve yol göstericiliğini hiç esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Yahya Büyükaşık’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca bu süreçte desteklerini esirgemeyen Prof. Dr. Ömrüm Uzun’a da çok teşekkür ederim.

Uzmanlık eğitimime katkıları için tüm hocalarıma ve beraber çalışmaktan her zaman zevk aldığım tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Son olarak sonsuz sabırları ve destekleri nedeniyle başta eşim olmak üzere tüm aileme şükranlarımı sunarım.

iv ÖZET

Bilgin Burak, Akut Lösemi Hastalarında Mekanik Ventilasyon İhtiyacı:

Sıklık, Risk Faktörleri ve Prognozu Etkileyen Faktörlerin Belirlenmesi–

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi, Ankara 2014. Akut lösemiler kemik iliğinde blastik hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile karekterize heterojen bir hastalık grubudur. Akut lösemilerde yüksek mortalite ve morbidite görülebilmektedir. Son birkaç dekatta destek tedavilerindeki gelişmelere bağlı olarak hastalık prognozunda göreceli iyileşmeler görülmüştür. Literatürde solunum desteği ihtiyacı oranı, risk faktörleri ve prognostik faktörlerin belirlenmesi için yapılan çok az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmada akut lösemi hastalarında solunum destek ihtiyacı gelişim oranının, risk faktörlerinin ve prognostik faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. 2003–2014 yılları arasında takip edilen tüm akut lösemi hastaları çalışmaya dâhil edildi. Hastaların demografik özellikleri, solunum destek ihtiyacı oranı ve nedenleri, solunum yetmezliği gelişimi için risk faktörleri ve prognozu etkileyen faktörler belirlendi. Solunum desteği gereken hastaların sağkalım analizleri yapıldı. Tüm akut lösemi hastaları arasında %30,6 oranında solunum desteği verildiği saptandı. En sık neden pnömoni idi. Diğer nedenler arasında ATRA sendromu, lökostaz, pulmoner hemoraji ve ekstrapulmoner nedenler (nörolojik nedenler, hemodinamik instabilite ve kardiyopulmoner arrest) vardı. Ekstrapulmoner nedenle solunum desteği ihtiyacı duyan hastalar risk faktörleri ve prognozun belirlenmesi ile ilgili istatistiksel analizlere dâhil edilmediler. Bu amaçla detaylı bir şekilde kaydedilmiş 604 febril nötropeni epizodu incelendi. Solunum yetmezliği gelişme riskini belirlemek için yapılan çok değişkenli analiz sonucunda yaş, ECOG performans skoru, antibiyotik profilaksisi almamak, nötropenik atak sırasında pulmoner infiltrasyon varlığı ve indüksiyon ya da reindüksiyon kemoterapileri bağımsız risk faktörleri olarak saptandı. Bağımsız risk faktörlerinin regresyon katsayılarına göre puanlama yapılarak, akut lösemi hastalarında solunum ihtiyacı riskini predikte edebilecek bir istatistik model oluşturuldu. Bu istatistik model gerçek hayat verileri ile karşılaştırıldı ve Hosmer Lemeshow testi ile doğrulandı. Hastaların 60 günlük total sağ kalım ihtimali % 5,5 olarak hesaplandı. Çok değişkenli analiz sonucunda pH>7,35 olması solunum yetmezliğinden kurtulmak ile ilişkili bulunan tek bağımsız değişken idi. Sonuçta akut lösemi hastalarında solunum desteği ihtiyacının oldukça sık olduğu ve yüksek mortalite ile seyrettiği belirlendi. Yüksek riskli hastaların saptanabilmesinin önemli klinik faydaları olabileceği için geliştirdiğimiz risk skorlamasının uygun çalışmalarla validasyonu çok önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Akut lösemi, komplikasyon, solunum yetmezliği, mekanik ventilatör, risk faktörleri, sağkalım, prognostik faktörler

v ABSTRACT

Bilgin Burak, Need for Respiratory Support in Acute Leukemia:

Frequency, Risk Factors and Prognosis – Hacettepe University Faculty of Medicine; Department of Internal Medicine, Thesis in Internal Medicine, Ankara 2014. Acute leukemia is a group of heterogeneous diseases characterized by proliferation of blastic cells in bone marrow. High mortality and morbidity are seen in acute leukemia patients. The prognosis has been relatively improved during last few decades due to better supportive care. There are a few studies related to respiratory support risk factors and prognosis in acute leukemia. In this study, we aimed to determine rate of respiratory support, prognostic factors and risk factors for acute leukemia. All acute leukemia patients followed in our center between 2003 and 2014 were included in this study. Demographic characteristics of patients, respiratory support rate and etiologies, risk factors for respiratory failure and prognostic factors were determined and overall survival of patients who needed respiratory support was determined. The rate of respiratory support was 30.6% (139/460) and pneumonia was the most common cause of respiratory failure. Other etiologies were ATRA syndrome, leukostasis, pulmonary haemorrhage, pulmonary infiltration of unknown reason and extra-pulmonary causes (neurological causes, hemodynamic instability and cardiopulmonary arrest) which were excluded from the statistical calculations for risk analysis and prognosis. 604 febrile neutropenia episodes which were identified in detail were used for determination of risk factors and prognosis. In multivariate analysis, age, ECOG performance status, febrile neutropenia prophylaxis, pulmonary infiltration during neutropenia episode and induction or reinduction chemoterapies were determined as independent risk factors for respiratory failure in acute leukemia.

Using regression coefficients of statistically significant independent risk factors, a statistical model for risk prediction was developed. 60-days’ overall survival of patients who needed mechanical ventilation was 5.5%. In multivariate analysis, pH>7.35 was determined to be the only statistically significant independent variable for prediction of improvement. Consequently, we found that the need for respiratory support during acute leukemia treatment was quite frequent. These patients have a high mortality risk. As determination of high risk patients may provide important clinical benefits, validation of our risk scoring system by appropriately designed studies has utmost importance.

Key Words: Acute leukemia, complication, respiratory failure, mechanical ventilation, risk factors, overall survival, prognostic factors

vi İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR iii

ÖZET iv

ABSTRACT v

İÇİNDEKİLER vi

KISALTMALAR viii

ŞEKİLLER ix

TABLOLAR x

1. GİRİŞ VE AMAÇ 1

2. GENEL BİLGİLER 2

2.1 Akut Lösemiler 2

2.1.1 Epidemiyoloji 2

2.1.2 Etiyoloji 3

2.1.3 Tanı ve Sınıflandırma 3

2.1.4 Akut Lösemilerde Prognostik Faktörler 6

2.1.5 Akut Lösemilerde Tedavi 7

2.1.6 Prognoz 11

2.1.7 Komplikasyonlar 12

2.2 Akut Solunum Yetmezliği 13

2.2.1 Febril Nötropeni 14

2.2.2 Solunum Yetmezliği Nedenleri 15

2.2.3 Solunum Destek Tipleri 25

2.2.4 Prognoz 26

3. BİREYLER VE YÖNTEM 28

3.1 Hastalar 28

3.2 Akut Lösemi Hastalarında Uygulanan Tedavi Protokolleri 28

3.3 Antibiyotik Profilaksisi 28

3.4 Febril Nötropeni Politikası 29

3.5 Transfüzyon Politikası 29

3.6 İstatistiksel Analiz 30

vii

4. BULGULAR 32

4.1 Çalışma Popülasyonun Tanımlanması 32

4.2 Solunum Desteği İhtiyacı Duyan Hastaların Klinik Özellikleri ve Prognozu 32 4.2 Solunum Desteği İçin Risk Faktörlerinin ve Prognozun Belirlenmesi 34

4.2.1 Risk Faktörleri 34

4.2.2 Solunum Desteği İhtiyacını Predikte Etmek için Risk Modeli 37

4.3 Prognoz 39

5. TARTIŞMA 41

5.1 Sonuçların Özeti 41

5.2 Daha Önce Yapılmış Çalışmalar ve Sonuçlarımızla Karşılaştırılması 43

5.3 Bulgularımızın Klinik Pratikte Kullanılması 46

6. SONUÇ VE ÖNERİLER 48

KAYNAKLAR 49

viii KISALTMALAR

ABD : Amerika Birleşik Devletleri ALL : Akut lenfoblastik lösemi AML : Akut miyeloid lösemi APL : Akut promiyelositik lösemi ATO : Arsenik trioksit

ATRA : All-Trans Retinoik Asid BAL : Bronkoalveoler lavaj

DİK : Dissemine intravaskuler koagulasyon EBV : Epstein Barr virüs

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group G–CSF : Granilosit koloni stimüle edici faktör GVL : Graft versus lösemi

IFI : İnvazif fungal infeksiyon İMV : İnvazif mekanik ventilasyon KİT : Kemik iliği transplantasyonu LHLP : Lösemik hücre lizis pnömopatisi MDS : Miyelodisplastik sendrom MRH : Minimal rezidüel hastalık

NİMV : Non–invazif mekanik ventilasyon PCP : Pneumocyctis jirovecii pnömonisi Ph : Philadelphia kromozomu

TMP/SMX : Trimetoprim/sulfometaksazol WHO : Dünya Sağlık Örgütü

ix ŞEKİLLER

Sayfa No Şekil 4.1. Solunum desteği ihtiyacı olan hastaların sağkalım grafiği 34 Şekil 4.2 Solunum desteği uygulamasının yıllara göre dağılımı 36

x TABLOLAR

Sayfa No

Tablo 2.1.1 AML’de FAB sınıflaması 4

Tablo 2.1.2 AML için WHO sınıflaması 5

Tablo 2.1.3 ALL için WHO sınıflaması 5

Tablo 2.1.4 AML’de sitogenetik risk değerlendirmesi 6

Tablo 2.1.5 Erişkin ALL’de risk sınıflaması 7

Tablo 4.1 Çalışma popülasyonunun klinik özellikleri 32

Tablo 4.2 Solunum desteğine neden olan durumlar 33

Tablo 4.3 Solunum desteği uygulanması için risk faktörleri 35 Tablo 4.4 Solunum desteği için risk faktörlerinin çok değişkenli analiz

sonuçları 37

Tablo 4.5 Risk faktörleri ve karşılık gelen puanlar 38 Tablo 4.6 Solunum desteğini predikte etmek için oluşturulan modelin

doğruluğu 38

Tablo 4.7 Solunum desteği için formülle hesaplanan risk ile gerçek hayattaki

riskin karşılaştırılması 39

Tablo 4.8 Solunum desteği ihtiyacının düzelmesini predikte eden faktörler 39 Tablo 5.1 Risk faktörleri ve karşılık gelen puanlar 42

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ

Akut lösemiler kemik iliğindeki lenfoid ve miyeloid immatür hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla karakterize hastalıklardır. Akut lenfoblastik lösemi (ALL) başlıca çocukluk çağında görülmektedir. Erişkin yaş grubundaki insidansı 1–

2/100000 civarındadır. Buna karşılık akut miyeloid lösemi (AML) erişkin yaş grubunda daha sık görülüp, insidansı 3–5/100000 arasında değişmektedir. Tüm yaş grupları içinde insidansı ise 8,5/100000’dir. Son dekatlarda başarılı bir şekilde tedavi edilebilen akut lösemi hastalarının yüzdesinde bir miktar artış olmuştur. Ancak bu başarı yeni tedavi ajanlarının bulunmasından ziyade mevcut olanların daha optimal bir şekilde kullanılmalarına ve kan ürünleri verilmesi, febril nötropeni önleme ve tedavisi gibi destek tedavilerindeki gelişmelere bağlı olmuştur. Otolog ve allojeneik kök hücre nakilleri ile ilgili mortalitelerin tedricen azalması da bu eğilime katkıda bulunmuştur. Tüm bu gelişmelere rağmen akut lösemiler halen yüksek mortalite ve morbidite ile birliktelik göstermektedir. AML’de 5 yıllık sağkalım % 15–30 arasında iken ALL’de 5 yıllık sağkalım % 40 olarak saptanmıştır. Akut lösemi hastaları genellikle pulmoner komplikasyonlardan ötürü öldüklerinden dolayı hangi hastada pulmoner komplikasyon gelişebileceği, bu komplikasyonun solunum yetmezliği ile sonuçlanıp sonuçlanmayacağı ve prognozu tahmin edilebilmesi klinik açıdan çok önemlidir. Daha önce yapılan çalışmalarda pnömoni, ATRA sendromu, lökostaz, pulmoner hemoraji gibi pulmoner infiltrasyonlarla seyreden durumların solunum yetmezliği için risk oluşturduğu bilinmektedir.^1,2 Solunum desteği ihtiyacını predikte eden faktörlerin belirlenmesi için yapılan çalışmalar sonucunda ise erkek cinsiyet, akut promiyelositik lösemi (APL), düşük perfomans statüsü, kreatinin yüksekliği ve hastalığın klinik seyri sırasında pulmoner infiltrasyon gelişmesi anlamlı olarak saptanmıştır.¹ Bununla birlikte solunum desteği ihtiyacı olan hastalarda düzelmeyi predikte edici faktörlerin saptanmasıyla ilişkili çalışma yoktur. Bu sebepten dolayı bu konunun incelenmesi halen önem arz etmektedir.

Bu çalışmada servisi yatışı yapılan akut lösemi hastalarında solunum desteği gereksiniminin hangi sıklıkta ortaya çıktığını belirlemek, bu hastaların prognozunu ortaya koymak, solunum desteği ihtiyacı duyacak hastaları ve prognozu tahmin etmek üzere istatistiksel modeller geliştirmek amaçlanmıştır.

2 2. GENEL BİLGİLER

2.1 Akut Lösemiler

Akut lösemiler kemik iliğindeki immatür lenfoid veya miyeloid hücrelerin neoplastik transformasyon göstermesi sonucu kontrolsüz çoğalmasıyla karakterize bir hastalık grubudur. Kemik iliğindeki lenfoid hücrelerden köken alanlara ALL denirken; eritroid, granulositik, monositik ve megakaryositik miyeloid hücrelerden köken alanlara ise AML adı verilir. Her iki lösemi tipi de heterojen özellik göstermesine rağmen AML ALL’ye göre daha heterojen bir hastalık grubudur. Daha önceleri yüksek mortalite ve morbidite oranlarına sahip olmalarına ve tedavisiz olgularda aylar içinde ölümcül sonuçları olmasına rağmen son zamanlarda akut lösemilerin seyrinde olumlu değişiklikler olmuştur. Mortalite oranlarında azalma izlenirken, kür oranlarında artma görülmüştür. Bu olumlu gelişmeler tedavilerin daha efektif kullanılması, destek tedavilerindeki gelişmeler ve otolog–allojeneik kök hücre nakillerinin yaygın ve etkili kullanımı sonucu oluşmuştur.

2.1.1 Epidemiyoloji

Akut lösemiler ABD’de tüm malinitelerin % 3’ünü oluşturmaktadır. Yılda yaklaşık olarak 40000 yeni vaka tanımlanmaktadır. Tüm yaş grupları içinde lösemilerin insidansı 8,5/100000 olarak saptanmıştır. Akut lösemiler alt tiplerine göre epidemiyolojik farklılıklar göstermektedir.

ALL, 15 yaş altı çocuklarda en sık görülen malinite ve en sık ikinci ölüm nedenidir. Erişkinlerde ise sıklığı azalmaktadır ve akut lösemilerin % 15’ini oluşturmaktadır. ABD de her yıl yaklaşık 6000 yeni ALL tanısı konulmakta ve bu hastaların % 60’ını 20 yaş altı hastalar oluşturmaktadır.³ Erişkin yaş grubundaki insidansı 12/100000 civarındadır.⁴ 65 yaşından sonra sıklığında artmış meydana gelmektedir. Erkeklerde kadınlara göre daha sık görülmekte ve erkek kadın oranı 1.3/1’dir.

AML, yetişkin yaş grubunda en sık görülen lösemi tipidir. Yetişkin yaştaki akut lösemilerin % 85’ini oluşturur. Erişkin yaşlardaki insidansı 35/100000 arasındadır. Ortalama tanı yaşıdır 60’dır ve yaşla birlikte insidansında artış saptanmaktadır. AML’nin alt tipi olan akut promiyelositik lösemi de ise insidans

3 ikinci dekattan itibaren artış gösterir ve 6. dekattan sonra ise plato çizmeye başlar.

AML erkeklerde daha sık görülmektedir ve erkek kadın oranı 1.4/1’dir.

2.1.2 Etiyoloji

Akut lösemiler birçok çevresel ve kalıtımsal nedene bağlı olarak oluşabilir fakat birçok olguda altta yatan etiyolojik faktör bilinmemektedir. Genetik nedenlere bağlı lösemiler genellikle çocukluk çağında görülmekle birlikte erişkin yaş grubunda da nadir olarak görülebilmektedir. Lösemi sıklığının arttığı kalıtımsal nedenler;

Down sendromu, ataksi talenjiektazi, Bloom’s sendromu, Fanconi anemisi, Trizomi 13, Klinefelter sendromudur. Radyasyon lökomojenik etkisiyle etiyolojide rol alan bir diğer faktördür. Özellikle atom bombası sonrası Hiroşima ve Nagazaki’de akut lösemi insidansında 9,1 kat artış saptanmıştır. Radyasyona maruz kalış süresi, dozu ve maruz kalınan yaş lösemi gelişimi için risk faktörleridir. Benzen ve benzeri kimyasallar özellikle AML etiyolojisinde yer alırken, HTLV-1 virusu ve Epstein Barr Virüsü (EBV) ise T hücreli lenfoblastik lenfoma/lösemi ve Burkitt lenfoma etiyolojinde rol oynamaktadır. Lösemi dışı maliniteler nedeniyle kullanılan kemoterapötik ajanlar da lösemi etiyolojisinde yer alan diğer bir nedendir. Alkilleyici ajanlara bağlı olarak sekonder AML sıklığında artış görülmektedir ve hastalık tipik olarak maruziyetten 46 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. AML riskini arttıran bir diğer kemoterapötik ajan ise topoizomeraz II inhibitörleridir. Alkilleyici ajanlardan farklı olarak daha kısa sürede, yaklaşık 12 yıl içinde lösemiye neden olmaktadırlar.

2.1.3 Tanı ve Sınıflandırma

1979 Yılında kabul edilen FAB sınıflamasına göre kemik iliğindeki blast oranı % 30’dan fazla olduğu durumlarda lösemi tanısı konulurken, 2008 yılında yayınlanan Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterlerine göre kemik iliğinde % 20’den fazla blast bulunması lösemi tanısı için yeterli sayılmaktadır. Sıklıkla kemik iliğindeki blast artışına periferik kanda blastların görülmesi de eşlik etmektedir.

Kemik iliğinden alınan örnekten mutlaka immunfenotipleme, sitogenetik ve moleküler genetik inceleme yapılmalıdır. İmmunfenotipleme yapılarak AML–ALL ayrımı yapılması ve alt tiplerinin belirlenmesi sağlanabilir. CD3, CD7, CD4, CD8, CD10, CD13, CD14, CD19, CD20, CD33, CD34, CD64, CD117, sitoplazmik MPO

4 ve HLA-DR akım sitometri ile immunfenotipleme yapılırken mutlaka çalışılması gereken belirteçlerdir. Sitogenetik, FİSH ve RT-PCR gibi incelemelerle hastanın prognostik özellik gösteren translokasyon ve yapısal değişiklikleri saptanabilir. Tam kan sayımındaki bozukluklar genellikle ilk saptanan değişikliklerdir. Lösemi olgularının % 25’inde beyaz küre sayısı 50000 üzerinde, % 50’sinde beyaz küre sayısı 5000 ile 50000 arasında; % 25’inde ise 5000 altındadır. Birçok olguda trombositopeni ve anemi de tabloya eşlik etmektedir.⁵

1976 Yılında morfolojik özellikleri temel alan French-American-British (FAB) sınıflaması yayınlanmış ve aralıklarla revize edilmiştir. AML için FAB sınıflaması Tablo 2.1.1’de gösterilmiştir. ALL için ise L1( genç tipi), L2 (erişkin tipi), ve L3 (Burkitt) olmak üzere sınıflandırma yapılmıştır.

Tablo 2.1.1 AML’de FAB sınıflaması Alt Tipi Tanımlama

AML M0 Minimal farklılaşma gösteren AML AML M1 Matürasyonsuz AML

AML M2 Matürasyonlu AML AML M3 Promiyelositik AML AML M4 Miyelomonositik AML AML M5 Monositik AML AML M6 Eritrolösemi

AML M7 Megakaryoblastik AML

Yıllar içerisinde sitogenetik ve moleküler genetik özelliklerin prognoz üzerine etkilerinin anlaşılması ve tanı–tedavideki yenilikler nedeniyle morfolojik özellikleri temel alan FAB sınıflandırma sistemi yetersiz kalmıştır. Bu yüzden 2001 yılında WHO tarafından klinikopatolojik özellikler ön planda tutularak yeni bir sınıflandırma sistemi geliştirilmiştir. FAB sınıflamasından en önemli farkı lösemi tanısı için kemik iliğindeki blast oranının sınırını %30 yerine %20 olarak kabul etmesidir. AML için WHO sınıflaması Tablo 2.1.2’te, ALL için WHO sınıflaması ise Tablo 2.1.3’te özetlenmiştir.

5 Tablo 2.1.2 AML için WHO sınıflaması

1. Rekürren Genetik Bozukluklarla Seyredenler

 t(8;21)(q22;q22) pozitif AML

 t(15;17)(q22;q21)(M3, M3V) pozitif AML

 inv(16)(p13q22) veya t(16;16)(p13;q22)(M4Eo) pozitif AML

 t(v;11q23) pozitif AML

2. Birçok Seride Displazi ile Seyreden AML

 Önceden MDS tanısı olan AML

 Önceden MDS tanısı olmayan AML 3. Tedaviye Bağlı AML

 Alkilleyici ajanlarla iliskili AML

 Epipodofilotoksinlerle iliskili AML 4. Başka Şekilde Sınıflandırılamayan AML

 Minimal farklılasmıs AML(M0)

 Maturasyonsuz AML(M1)

 Maturasyonlu AML(M2)

 Akut miyelomonositik lösemi(M4)

 Akut monositik lösemi(M5)

 Akut eritroid lösemi(M6)

 Akut megakaryositik lösemi(M7)

 Akut bazofilik lösemi

 Miyelofibrozisli akut panmiyelozis

 Miyeloid sarkom

Tablo 2.1.3 ALL için WHO sınıflaması*

1. Prekürsör B lenfoblastik lenfoma / lösemi 2. Prekürsör T lenfoblastik lenfoma / lösemi 3. Burkitt lenfoma / lösemi

* Kemik iliğinde %25’den daha az sayıda blast varsa lenfoma, %25’ten daha fazla blast varsa ise lösemi kabul edilir.

6 2.1.4 Akut Lösemilerde Prognostik Faktörler

AML için prognostik faktörler başlıca hasta ile ilişkili faktörler ve AML klonu ile ilişkili faktörler olarak ikiye ayrılabilir.⁶ Hasta ilişkili faktörler yaş ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumudur. Yapılan çalışmalar ilerlemiş yaşla birlikte 5 yıllık total sağkalım ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranlarının azaldığını göstermiştir.^7,8 ECOG performans durumunun yaştan bağımsız olarak 30 günlük mortalite üzerine etkisi vardır. Özellikle 65 yaşından büyük olan hastalarda bu etki daha da belirginleşmektedir. 65 Yaş altındaki hastalar arasında ECOG performans durumu 0, 1, 2 ve 3 olan hastaların 30 günlük mortaliteleri sırasıyla % 5, % 4, %9 ve % 21 olarak bulunmuştur. 65 Yaş üstü hastalarda ise oran sırasıyla %13, %16, %35, %60 olarak saptanmıştır.^9,10 AML klonu ilişkili prognostik belirteçler ise sitogenetik, moleküler genetik özellikler, tedavi ilişkili AML olması ve AML öncesi MDS gibi hematolojik hastalıkların bulunmasıdır. Lösemik hücrelerin karyotipi indüksiyon tedavisine yanıt ve yaşam beklentisi için kuvvetli bir belirteçtir.⁶ Normal sitogenetik özellik gösteren hastalarda ise CEBPA ve NPM1 mutasyonlarının olması olumlu bulgular iken; FLT3-ITD mutasyonunun bulunması kötü prognostik belirteçtir. FLT3-ITD mutasyonu aynı zamanda yüksek beyaz küre sayısıyla da birliktelik göstermektedir. AML’de sitogenetik risk sınıflandırılması Tablo 2.1.4’te belirtilmiştir.

Tablo 2.1.4 AML’de sitogenetik risk değerlendirmesi İyi Risk Grubu

 İnv(16) veya t(16;16)

 t(8;21)

 t(15;17)

 Normal sitogenetikli olgularda FLT3 yokluğunda NPM1 mutasyonu veya CEBPA mutasyonu varlığı

Orta Risk Grubu

 Normal sitogenetik

 + 8

 t(9;21)

 inv(16)veya t(16;16) olup c–KIT mutasyonu taşıyanlar

 Diğer tanımlanmayanlar Kötü Risk Grubu

 Normal sitogenetikli olgularda NPM1 yokluğunda FLT3–ITD mutasyonu varlığı

 Karmaşık karyotip ( ≥ 3 anormal klon)

 - 5, 5q, -7, 7q-, 11q23, non t(9;11), inv (3), t(3;3), t(6;9), t(9;22)

7 Erişkin yaş ALL olgularında yaş, yüksek beyaz küre sayısı, sitogenetik–

moleküler genetik özellikler ve T-hücre immunfenotipi kötü prognostik özellik gösterirler. İnduksiyon tedavisi sonrası minimal rezidüel hastalık (MRH) oranının % 0.01’den büyük olması ve tedaviye yanıtın geç olması kötü prognostik özellik gösteren diğer faktörlerdir.¹¹ BCR-ABL füzyon genine neden olan Philadelphia kromozomu (Ph+), prognozu etkileyen önemli bir faktördür ve erişkin çağı ALL’de en sık görülen sitogenetik bozukluktur. Çocukluk çağında % 5 oranında görülürken, erişkin yaş grubunda %25 oranında görülür ve yaşla birlikte görülme sıklığında artış saptanmaktadır. Erişkin ALL’de risk sınıflaması Tablo 2.1.5’te gösterilmiştir.

Tablo 2.1.5 Erişkin ALL’de Risk Sınıflaması

Özellik Standart Yüksek Risk

Yaş < 35 ≥ 35

Sitogenetik

Ph/ BCR-ABL + T(4;11)/ALL- AF4 T(1;19)

11q23 +

Beyaz Küre Sayısı ≤ 30000 /μL ( B–ALL)

≤100000 /μL ( T–ALL )

> 30000 (B–ALL )

>100000 (T–ALL )

İmmunfenotip Timik T–ALL

Pro B–ALL Erken T–ALL Matur T ALL Tam Yanıt Zamanı ≤ 4 hafta > 4 Hafta

MRH < % 0.01 ≥ % 0.01

2.1.5 Akut Lösemilerde Tedavi

Akut lösemilerde tedavi başlıca remisyon induksiyon ve remisyon sonrası tedaviler olarak ikiye ayrılır. Hızlı progresyon göstermeleri nedeniyle tedavi tanı konulduktan en geç 48 saat içinde başlamalıdır. Son zamanlarda yeni tedaviler, destek tedavilerindeki iyileşme ve hemapoetik kök hücre naklindeki gelişmiş stratejiler sayesinde kür oranında artış görülmektedir. Akut lösemi tedavisindeki ana amaç en kısa sürede remisyonun sağlanmasıdır.

8 APL dışı AML Tedavisi

Akut miyeloid lösemide tedavi başlıca remisyon induksiyon ve remisyon sonrası tedavi olarak ikiye ayrılır. Remisyon sonrası tedavilerin amacı ise hastalıksız geçen sürenin uzatılmasıdır. APL’nin farklı hastalık özellikleri nedeniyle tedavide de diğer tiplere göre farklılıkları mevcuttur.

İnduksiyon Tedavisi

İnduksiyon tedavisindeki ana amaç tam remisyonun sağlanmasıyla normal kemik iliği fonksiyonlarının elde edilmesidir. Üç gün antrasiklin (daunorubicin 45 – 90 mg/m², idarubicin 10–12 mg/m², mitoksantron 10–12 mg/m²) ve 7 gün sitarabin (100–200 mg/m²) sürekli infüzyon olarak uygulaması standart indüksiyon rejimini (3+7) oluşturur. Standart indüksiyon tedavisi ile % 60-80 oranında tam remisyon sağlanabilir.⁶ Yüksek doz sitarabin ve farklı sitotoksik ajanların tedaviye katılmasını araştıran birçok çalışmada bu yaklaşımların daha üstün olmadıkları gösterilmiştir. 65 Yaş üstü ve performans statüsü bozuk olan hastalarda standart rejimin yanı sıra cilt altı sitarabin, hidroksiüre, 5–azasitidin, desitabin, klofarabin gibi daha düşük yoğunluklu tedaviler ya da sadece destek tedavileri de kullanılabilir.

Remisyon Sonrası Tedaviler

Remisyon sonrası tedavilerin amacı relapsı önlemektir. Konsolidasyon tedavisi ve hemapoetik kök hücre nakilleri remisyon sonrası tedavi seçenekleridir.

Konsolidasyon tedavisi verilmeyen olgularda hastalıksız sağ kalım süresi 4–8 ay daha kısa bulunmuştur.¹²

Yüksek doz sitarabin iyi ve orta riskli AML olgularında kullanılması önerilen ve etkinliği kanıtlanmış standart konsolidasyon rejimidir. Yüksek doz sitarabinin 4 kür kullanımı etkinliğini sağlamada yeterlidir. Orta ve yüksek riskli hastalarda ise hemapoietik kök hücre nakilleri remisyon sonrası tedavide önerilmektedir. Otolog kök hücre nakli orta risk grubundaki hastalarda önerilmekle birlikte yüksek risk grubundaki hastalarda etkinliğinin daha sınırlı olması nedeniyle pek önerilmemektedir.¹³ Allojeneik kök hücre nakli hem hazırlık rejimi sırasında kullanılan yüksek doz tedaviler hem de graft versus lösemi (GVL) etkisiyle düşük relaps oranına sahiptir. Özellikle orta ve yüksek riskli hastalarda etkindir; düşük

9 riskli hastalarda ise ilk basamak tedavide yüksek doz sitarabine üstünlüğü gösterilememiştir.⁴ Konvansiyonel kemoterapiler sonrası relaps oranı % 50’ye ulaşırken hemapoetik kök hücre nakilleri sonrasında relaps oranı % 20 civarındadır fakat kök hücre nakilleri sırasında daha yüksek oranda relaps dışı mortalite görülmesi nakillerin faydasını sınırlamaktadır.¹⁴ Son zamanlarda uygulanan yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimleri ile uygulanan kök hücre nakillerinde ise mortalite ve morbidite oranları daha düşüktür.

Relaps Sonrası Tedaviler

Tam remisyon sağlanan AML hastalarının büyük kısmında 3 yıl içerisinde relaps gözlenebilmektedir. Erken relaps görülmesi (< 6 ay), kötü sitogenetik özelliklerin olması ve ileri yaş kötü prognostik özelliklerdir. Hastanın yaşı, performans durumu ve erken relaps durumuna göre yeniden indüksiyon tedavileri, kurtarma rejimleri ve hemapoietik kök hücre nakli kullanılabilir. Genellikle genç, 6 aydan daha uzun süren remisyonu olan hastalar reindüksiyon tedavisinden fayda görürler ve yüksek remisyon oranına sahiptirler. Yaşlı ve birinci remisyon süresi 6 aydan kısa olan hastalar ise reindüksiyon tedavisinden daha az fayda görürler.

Kurtarma tedavileri sonrası kök hücre nakli bütün relaps hastalarda planlanmalıdır.

Kurtarma tedavileri genellikle sitarabin, etoposid, fludarabin ve antrasiklinlerin farklı kombinasyonları ile oluşturulur. Relaps AML olgularında ikinci remisyon oranları ise %15-70 arasında değişmektedir.

Akut Promiyelositik lösemi Tedavisi

APL AML’nin klinik ve biyolojik farklılık gösteren bir alt tipidir, bu yüzden tedavide de farklılıklar mevcuttur. APL bir dizi somatik mutasyon sonucu meydana gelir. Tüm olguların %95’inden fazlasında retinoik asit reseptör α geni (RARα) ile promiyelositik lösemi geni (PML) jukstapozisyonunun olduğu patolojik t(15;17)(q22-24;q11-21) translokasyonu vardır.^15,16 Bu translokasyonla birlikte miyeloid hücre maturasyonunda blokajın yanı sıra miyeloid hücrelerin programlanmış hücre ölümlerinde inhibisyon gözlenir.¹⁷ APL dissemine intravaskuler koagulasyona bağlı hemorajiler nedeniyle yüksek mortalite oranına sahipken erken dönemde diferansiye edici ajanların kullanımı ile beraber prognozda

10 belirgin iyileşme görülmüştür. Tedavisiz durumlarda yaşam beklentisi 1 aydan kısadır. Bu yüzden tedaviye gecikmeden başlanılması önerilmektedir.

APL tedavisinde diferansiye edici ajan olarak all-trans retinoik asid (ATRA) ve arsenik trioksit (ATO) yaygın olarak kullanılmaktadır. ATRA nükleer hormon reseptör kompleksinin (NCOR-HDAC) RARα’dan ayrılmasını sağlar ve böylece promiyelositlerin maturasyonunu indükleyerek etki gösterir.¹⁸ Arsenik trioksit ve diğer arsenik içeren ajanlar (arsenik tetrasülfit) ise parsiyel miyeloid farklılaşma ve kaspaz spesifik hücre ölümünü indükleyerek etki gösterirler.¹⁹ ATRA monoterapisinde görülen yüksek relaps riski nedeniyle antrasiklin içeren rejimler veya antrasiklin kullanılamadığı durumlarda ATO ile kombine tedavi önerilmektedir.

APL, antrasiklinlere oldukça hassastır ve induksiyon tedavisinde ATRA, antrasiklin kombinasyonuyla % 90 oranında remisyon sağlanabilir.

Akut Lenfoblastik Lösemi Tedavisi

Daha önceleri erişkin yaş grubu ALL hastalarında prognoz çok kötü seyrederken tedavilerdeki yenilikler ve kök hücre nakilleriyle birlikte prognozda düzelme gözlenmektedir. ALL tedavisi başlıca indüksiyon, konsolidasyon ve idame tedavilerinden oluşur.

İndüksiyon Tedavisi

Remisyon indüksiyon tedavisinde başlıca kullanılan kemoterapötik ajanlar;

glukokortikoid (prednizolon, deksametazon), vinkristin, L–asparajinaz ve antrasiklin kombinasyonudur. 3–4 haftalık indüksiyon tedavisi sonrası genellikle çocuklarda % 90 oranında tam remisyon sağlanırken yetişkinlerde bu oran % 80–90 arasındadır.

Çok kötü prognoza sahip olan Ph+ ALL’de tirozin kinaz inhibitörlerinin indüksiyon tedavine eklenmesiyle birlikte tam remisyon oranı % 90’a ulaşmıştır. İndüksiyon tedavisi ile birlikte büyüme faktörleri (G–CSF) kullanılmasıyla nötropeni süresinde kısalma saptanmış ve böylece daha yüksek doz tedavilerin kullanılmasını mümkün kılmıştır. İndüksiyon tedavisine G-CSF’nin ilave edilmesi ile tam yanıt oranı

%81’den %90’a çıktığı, erken mortalite oranının da %11’den %4’e indiği gösterilmiştir.²⁰

11 Konsolidasyon Tedavisi

İndüksiyon tedavisi sonrası tam remisyona giren hastalara remisyon sonrası tedavi verilmediği taktirde hemen her zaman relaps gelişmesi nedeniyle yüksek doz kemoterapi ve kök hücre naklinden oluşan konsolidasyon tedavileri uygulanmaktadır. Yüksek doz metotreksat, yüksek doz sitarabin, vinkristin, glukokortikoid ve L–asparajinaz konsolidasyon amacıyla uygulanan kemoterapötiklerdir. Erken uygulanan intensifikasyon tedavilerinin de olumlu sonuçları olduğu saptanmıştır. Allojeneik kök hücre nakli konsolidasyon tedavisinin temelini oluşturmaktadır. Allojeneik kök hücre nakilleri ile % 50 oranında kür sağlanabilir ve hastalıksız sağkalım süresi standart kemoterapiye göre daha uzundur.

Özellikle yüksek riskli hastalarda sonuçlar kemoterapiye göre çok daha iyidir.

İdame Tedavisi

Merkaptopurin ve haftalık metotreksat ile idame tedavisi ALL’de standartlaşmıştır. Total idame süresi 2 yıla tamamlanmalıdır. İdame tedavisi uygulanmadığı zamanlarda hastalıksız sağkalım % 18–28 oranında görülüp uzun süreli sonuçları çok kötüdür.¹⁴ Vinkristin ve glukokortikoidler de idame tedavisinde uygulanabilecek diğer ajanlardır.

2.1.6 Prognoz

Akut lösemiler daha önceleri yüksek mortalite oranına sahipken, son dekatlarda başarılı bir şekilde tedavi edilebilen akut lösemi hastalarının yüzdesinde bir miktar artış olmuştur. Ancak bu başarı yeni tedavi ajanlarının bulunmasından ziyade mevcut olanların daha optimal bir şekilde kullanılmalarına ve kan ürünleri verilmesi, febril nötropeni önleme ve tedavisi gibi destek tedavilerindeki gelişmelere bağlı olmuştur. Otolog ve allojeneik kök hücre nakilleri ile ilgili mortalitelerin tedricen azalması da bu eğilime katkıda bulunmuştur.²¹1960’larda ortanca sağkalım süresi 40 gün iken bu süre şu an oldukça uzamış durumdadır.

AML’de 5 yıllık total sağkalım % 15–30 civarındadır. AML’de sitogenetik risk sınıflamasına göre total sağkalımda farklılıklar görülmektedir. Düşük risk sınıfında olanlarda 3 yıllık total sağkalım % 65, orta risk sınıfında olanlarda %45 ve yüksek risk sınıfında olanlarda ise 5 yıllık total sağkalım % 14 olarak saptanmıştır.²²

12 Yaş çok önemli bir prognostik belirteç olduğu için genç hastalarda beklenen yaşam süresi daha uzunken yaşlılarda ise durum tam tersidir. 40 Yaşın altında 5 yıllık sağ kalım nerdeyse % 50 seviyesinde iken yaşla birlikte bu oranda azalma göstermektedir. 11303 AML hastasıyla yapılan retrospektif bir çalışmada tanı yaşlarına göre beklenen 5 yıllık total sağ alımlar şöyledir; 15–24 yaş grubunda % 53, 25–39 yaş grubunda % 49, 40–59 yaş grubunda % 33, 60–69 yaş grubunda % 13 ve 70–79 yaş grubunda % 3.⁷ APL’de ise sonuçlar çok daha iyidir. 5 Yıllık total sağ kalım % 80 civarındadır. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Bölümünde 2001–2009 yılları arasında takip edilen AML hastalarının incelendiği çalışmada 5,9 yıllık total sağkalım % 27.2, indüksiyon tedavisi sırasındaki mortalite oranı %27.7 ve hastalıksız sağkalım oranı ise % 44 olarak bulunmuştur.¹⁴ Aynı çalışmada APL için 2,5 yıllık total sağkalım % 50,4 olarak bulunmuştur. Hacettepe Üniversitesi Hematoloji Bölümü’nde hemapoietik kök hücre nakli yapılan hastalar üzerindeki çalışmada, allojeneik nakil yapılan AML hastalar arasında 3 yıllık total sağkalım % 62,1 olarak saptanmıştır.²³

ALL çocukluk çağında daha iyi seyir izler. Çocukluk çağındaki hastalarda 5 yıllık total sağkalım oranı % 88’dir; erişkinlerde ise bu oran % 40 civarındadır.

GMALL çalışmasında risk sınıflamasına göre standart ve yüksek riskli hastalarda yaşam süresi beklentisinin farklı olduğu saptanmıştır. İlk indüksiyonla tam remisyon saptanan hastalarda, standart risk grubunda 5 yıllık total sağkalım % 55 iken yüksek risk grubunda ise % 36 olarak saptanmaktadır.²⁴ Hacettepe Üniversitesi Hematoloji Bölümü’nde 2001–2009 yılları arasında takip edilen ALL hastaların arasında ise 4,6 yıllık total sağkalım % 20, 5 yıllık hastalıksız sağ kalım ise % 28 olarak bulunmuştur.¹⁴ Allojeneik kök hücre nakli yapılan ALL hastalarında ise 3 yıllık total sağkalım % 50,3 ve 3 yıllık hastalıksız sağkalım % 54 olarak saptanmıştır.²³

2.1.7 Komplikasyonlar

Akut lösemilerin klinik seyri veya tedavi ile ilişkili olabilecek başlıca komplikasyonları şunlardır:

1. Febril nötropeni 2. Tümör lizis sendromu

13 3. Akut solunum yetmezliği

4. Dissemine intravasküler koagulasyon ve kanama 5. Metabolik bozukluklar

6. Venöz tromboembolizm 7. Hiperlökositozis ve lökostaz

2.2 Akut Solunum Yetmezliği

Akut solunum yetmezliği akut lösemilerin klinik seyrinde nadir olarak görülen fakat yüksek mortalite ile ilişkili bir komplikasyondur. Sık olmamasına rağmen akut lösemilerdeki en sık görülen organ yetmezliği nedenidir. Al Ameri ve ark.nın¹ yaptığı çalışmada 1541 akut lösemi hastasında % 8 oranında solunum yetmezliği geliştiği gösterilmiştir ve solunum yetmezliği gelişen hastaların büyük çoğunluğu indüksiyon kemoterapisi alan hastalardır. Akut solunum yetmezliği aynı zamanda akut lösemi hastalarında yoğun bakım kabulündeki en önemli ve sık görülen nedendir. Literatürde yapılan çalışmalarda akut lösemili hastaların yoğun bakım kabullerinin % 50–60 oranında solunum yetmezliğine bağlı olduğu saptanmıştır.^25,26

Akut lösemilerde solunum yetmezliği nedenlerini araştıran çok az sayıda çalışma mevcuttur. Bird ve ark.nın²⁷ yaptığı çalışmada % 33 bakteriyel pnömoniye bağlı solunum yetmezliği saptanmış olup, bunu viral pnömoniler, fungal pnömoniler, pneumocyctis jirovecii pnömonisi, diffüz alveolar hemoraji ve bronsiolitis obliterans takip etmektedir. Muslimani ve ark.nın yaptığı çalışmada ise enfeksiyon, lökostaz, alveolar hemoraji, ATRA sendromu, sıvı yüklenmesi, tümör lizise bağlı kapiller sızma sendromu gibi nedenlere bağlı olarak gelişen pulmoner infiltrasyonların varlığında solunum yetmezliği ve mekanik ventilatör ile solunum desteği ihtiyacının anlamlı derecede arttığı saptanmıştır.² Aynı çalışmada pulmoner infiltrasyon gelişen grupta ise mekanik ventilatör ile solunum desteği ihtiyacı % 48,7 oranında görülmüştür. Gerçekte tüm bu nedenler üst üste binmiş olup solunum yetmezliğini tek bir nedene bağlamak güçtür. Çoğu olguda birden çok faktöre bağlı olarak solunum yetmezliği gelişmektedir. Fakat yine de solunum yetmezliğine en sık sebep olan faktör enfeksiyonlardır. Enfeksiyon gelişimi içinde en önemli faktör ise

14 nötropenidir. Yapılan çalışmalarda AML hastalarının 1/3’ünde herhangi bir nedene bağlı olarak pulmoner infiltrasyon geliştiği saptanmıştır.

2.2.1 Febril Nötropeni

Febril nötropeni tanısı için mutlak nötrofil sayısının 500/mm³ den az olması ve tek değer 38,3° C ateş veya 1 saat içinde iki değer 38° C ateş olması gerekmektedir. Nötropeni, lösemilerin klinik seyrinde enfeksiyonlara yatkınlığa neden olan en önemli unsurdur. Hematolojik malinitelerde kemoterapi sırasında % 80 oranında febril nötropenik atak geliştiği gözlemlenmiştir.²⁸ Febril nötropeni bu kadar sık görülmesine rağmen sadece % 20–30 oranında klinik enfeksiyonla ilişkilidir. Mukozal bariyerin bozulması, altta yatan maliniteye bağlı olarak savunma sistemindeki bozukluk ve tedavi ile immun sistemin baskılanması febril nötropeniye yatkınlık yaratan durumlardır. Febril nötropeni ataklarında daha önceleri gram (-) bakteriler öncelikli olarak sorumluyken, profilaksi uygulamalarıyla birlikte son zamanlarda gram pozitif bakteriler daha sık enfeksiyon sebebi olarak görülmektedir.

Özellikle uzamış nötropeni süresine bağlı olarak fungal enfeksiyonların sıklığında da artış olmaktadır. Yapılan otopsi serilerinde febril nötropeni epizodu sırasında eksitus olan hastalarda % 67 oranında invazif fungal enfeksiyon saptanmıştır.²⁹ Akut lösemilerde indüksiyon tedavisi ve allojeneik hematopoietik kök hücre nakil sonrası ciddi infeksiyon riski yüksekken; otolog hematopoietik kök hücre nakil ve konsolidasyon tedavileri sırasında ise risk daha azdır. Uygun tedavi verilmediği durumlarda mortalitenin % 70’e kadar yükselebilmesi nedeniyle febril nötropeni hızlı bir şekilde müdahale edilmesi gereken bir durumdur. İlk 60 dakika içinde geniş spektrumlu antibiyotik başlanmasıyla mortalitede azalma olmaktadır ve antibiyotik başlanmasındaki her bir saatlik gecikmede ise % 8 oranında mortalite riskinin arttığı saptanmıştır.³⁰ Uygun tedaviye rağmen febril nötropeniye bağlı olarak lösemi hastalarında mortalite oranı % 14’tür.³¹ Hastalara mutlaka antipseudomonal özelliği olan geniş spektrumlu tedavi başlanması gerekmektedir. Rutin olarak gram pozitiflere karşı etkinliği olan tedavi başlanılmasına gerek yoktur. Febril nötropeni aynı zamanda hastanede kalış süresinde uzamaya ve maliyetlerde atışa neden olan bir durumdur. Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir çalışmada hematolojik hastalarda febril nötropeniye bağlı hastanede yatış süresinde 19,7 gün uzamaya ve

15 yaklaşık 38000 USD maliyet artışına neden olduğu saptanmıştır.³¹ Yüksek riskli hastalarda afebril nötropenik dönemlerde uygulanan profilaksi ile mortalite ve morbiditelerde azalma saptanmıştır.

2.2.2 Solunum Yetmezliği Nedenleri

Akut lösemi seyrinde solunum yetmezliğine neden olan başlıca durumlar şunlardır;

1. Enfeksiyonlar

2. Hiperlökositozis ve lökostaz 3. Pulmoner hemoraji

4. Pulmoner lösemik infiltrasyon ve tümor lizis pnömopatisi 5. ATRA sendromu

6. Nadir sebepler ( ilaç reaksiyonları, kapiller kaçış sendromu, vb.)

Enfeksiyonlar

Pnömoni akut lösemi hastalarında sık görülen ve sıklıkla morbidite ve mortaliteye neden olabilen bir komplikasyondur. Solunum sistemi dış ortamla direk temas halinde olduğu için patojenik ve fırsatçı enfeksiyöz ajanlar için önemli bir hedef haline gelmektedir. Solunum sistemini bu patojenik mikroorganizmalardan koruyan başlıca iki sistem vardır. İlki primer defansif mekanizmayı oluşturan mukus, silier aktivite, öksürük, lizozim enzimi, doku bakteriosidleri, sekretuar Ig A ve nötrofil–makrofaj aracılı fagositozdur. İkinci koruma mekanizması ise antijen spesifik lenfositlerin aracılık ettiği kazanılmış immun cevaptır.³² Akut lösemi seyrinde her iki savunma mekanizmasında meydana gelen bozukluk nedeniyle pnömoni riskinde artış görülmektedir.

Nötropeni, pnömoni gelişimi için en önemli predispozan faktördür diğer faktörler ise hümoral ve hücresel immunitenin bozulması, mukozite bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması ve nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluktur.

İnflamatuar cevabın bozuk olması nedeniyle klinik ve radyolojik bulgular zayıf olabilir bu nedenle pnömoniler için insidansı belirlemek zordur. Wilhelm ve ark.nın³³ yaptığı çalışmada indüksiyon tedavisi sırasında AML ve ALL hastalarındaki

16 pnömoni insidansı sırasıyla % 24 ve % 23,8 olarak bulunmuştur. Specchia ve ark.nın³⁴ yaptığı başka bir çalışmada ise pnömoni insidansı daha önceki çalışmaya benzer olarak % 27,7 saptanmıştır. Türkiye’den Çelebi ve ark.nın³⁵ yaptığı çalışmada akut lösemi hastalarında nötropeni epizodu sırasında pnömoni insidansı % 24 olarak bulunmuştur.

Pnömoniler son yıllardaki yeni tedavi ve profilaksi yaklaşımlarına rağmen halen yüksek mortalite ile seyredebilmektedir. Yapılan çalışmalarda % 20-60 arasında mortalite oranı bildirilmektedir.^36,37 Uygun tedavi uygulanmayan olgularda mortalite riski 7 kata kadar artmaktadır. Yaş, hastalık durumu, nötropeni süresi ve infiltrasyonların yayılımı (diffuz–fokal) pnömonilerde prognozu etkilen faktörlerdir.

İleri yaş, diffuz infiltrasyon, uzamış nötropeni süresi kötü prognozla beraber iken genç yaş ve remisyona girme olumlu prognostik belirteçlerdir. 3 Haftadan daha kısa süreli nötropeni epizodlarında bakteriyel infeksiyonlar için artmış risk var iken özellikle 3 haftadan uzun süren nötropeni epizodlarında bakteriyel etkenlerin yanında fungal enfeksiyon içinde risk artmaktadır.³⁸

Klinik olarak pnömoni tanısı konulsa bile yalnızca % 10-45 oranında pnömoni etkeni tespit edilebilmektedir. Tespit edilebilen pnömoni etkenleri arasında en sık bakteriyel etkenler görülmekle birlikte fungal etkenler, pneumocystis jirovecii ve viral etkenlerde daha az sıklıkla olmakla beraber görülmektedir.

Bakteriyel Nedenler

Akut lösemilerin klinik seyrinde görülen pnömonilerin en sık nedeni bakteriyel etkenlerdir. Bakteriyel etkenler arasında en sık hücre dışı primer piyojenik etkenler görülmekle birlikte diğerleri de daha az sıklıkla görülebilmektedir. Akut lösemi seyrinde görülen pnömoniler genellikle tekrarlayıcı ve inatçı karekterdedirler.

Literatürde yapılan çalışmalarda etkeni tespit edilebilen pnömoni olguları arasında bakteriyel etkenler % 50–80 arasında değişen oranda etken olarak tespit edilmişlerdir. Febril nötropeni olgularında olduğu gibi daha önceleri gram negatif etkenler daha sık görülürken son yıllarda gram pozitif etkenlere bağlı pnömoni olgularında artış saptanmaktadır.

En sık saptanan gram pozitif ve gram negatif etkenler ise; Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Klebsiella sp., Escherichia coli, Acinetobacter sp.,

17 Staphlococcus aureus, Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae’dır.

Klasik nazokomiyal ve toplum kökenli piyojenik bakterilerin yanında daha nadir olarak Legionella pneumoniae, Nocardia asteroides, M. Tuberculosis, Non- tuberculos mycobacterium kompleks’e bağlı olarak ta pnömoni görülebilir.

Piyojenik bakterilerle meydana gelen pnömoniler klasik toplum kaynaklı ve hastane kaynaklı pnömonilere benzer klinik tablolara yol açarlar. Legionella pneumoniae özellikle hematolojik malinitesi olan olgularda multilobar ve/veya bilateral tutulum gösterir. Genellikle kontamine su ile bulaş gösterir ve idrarda Legionella antijeninin gösterilmesi ile tanı konur. M. Tuberculosis’in akut lösemi hastalarında sağlıklı populasyona göre 40 kat daha sık görüldüğünü bildiren veriler mevcuttur.³⁹ Mishra ve ark.nın⁴⁰ yaptığı çalışmada akut lösemi olgularındaki aktif tüberküloz insidansı % 6,9 olarak bulunmuştur. AML’de ALL’ye göre tüberküloz sıklığının daha fazla olması da yine aynı çalışmada elde edilen başka bir veridir.

Pnömoni etkenleri arasında sık görülmese de özellikle endemik bölgelerde tüberküloz enfeksiyonu mutlaka düşünülmelidir.

Pnomoni gelişiminde en önemli risk faktörü olan nötropeni epizodları sırasında uygulanan antibiyoik profilaksisi ile mortalite ve morbiditede azalma saptanmıştır. Nötropeni süresi boyunca uygulanan florokinolon profilaksisi ile tüm nedenlere bağlı mortalite ve enfeksiyon ilişkili mortalite oranları sırasıyla % 48 ve % 62 oranında azalmıştır.⁴¹ Özellikle levofloksasin profilaksisi sırasında klinik infeksiyonlarda belirgin azalma olduğu gösterilmiştir. Tüm bu çalışmalara rağmen akut lösemi hastalarında nötropeni epizodu sırasında uygulanan profilaksi ile solunum desteği arasındaki ilişkiyi gösteren çalışma mevcut değildir.

Son zamanlarda tedavi ve profilaksi uygulamalarında ki gelişmelere rağmen akut lösemilerde pnömoniye bağlı mortalite oranı % 60’lara kadar ulaşabilmektedir.

1998 Yılında Carralata ve ark.nın⁴² yaptığı çalışmada bakteriyel pnömonilere bağlı mortalite oranı % 54 olarak saptanmıştır. Aynı çalışmada gram pozitif mikroorganizmalara atfedilen mortalite oranı % 53, gram pozitif mikroorganizmalara atfedilen mortalite oranı ise % 52,5 olarak saptanmıştır. Akut lösemi olgularında bakteriyel etkenlere bağlı pnömonilerde mekanik ventilatör ise solunum desteği ihtiyacını bildiren çalışma ise yoktur. Son yıllarda uygun ve hızlı tedavi ve profilaksi

18 uygulamalarıyla bu oran azalsa bile halen bakteriyel pnömoniler önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir.

Fungal Nedenler

Akut lösemi invazif fungal infeksiyonlar için yüksek riskli bir durumdur.

Özellikle uzamış nötropeni süreleri, kullanılan kemoterapi ve immunsupresif ajanlarla sağlanan ciddi immunsupresyon ve uzamış antibiyotik kullanımı invazif fungal enfeksiyonlara yatkınlığı arttırır. İnvazif fungal infeksiyonlar akut lösemilerin klinik seyrinde görülen morbidite ve mortalitelerin önde gelen sebeplerinde biridir.

Dasbach ve ark.nın⁴³ yaptığı çalışmada aspergillus infeksiyonuna bağlı olarak hastanede kalış süresini ortalama 26 gün uzadığı ve hastanede yatış süresi boyunca mortalitenini 4 kat arttığı öne sürülmüştür. Tanı sonrası 100 günlük periyotta invazif fungal infeksiyon (IFI) görülme olasılığı % 11 olarak saptanmıştır.⁴⁴ AML, ALL’ye göre invasif fungal infeksiyonlar için daha fazla riskli bir durumdur. Hematolojik maligintesi olan 11.807 hastanın dahil edildiği retrospektif kohort çalışmasında invazif fungal enfeksiyon insidansı AML’de % 12 iken ALL’de % 6,5 olarak bulunmuştur.⁴⁵ Başka bir çalışmada ise invazif pulmoner aspergillus insidansı ise yıllık % 0,5-2,6 arasında saptanmıştır.⁴⁶

En sık görülen küf etkeni Aspergillus türleri ( % 90) iken en sık maya enfeksiyonu nedeni ise Candida türleridir. İnvazif candida infeksiyonları daha çok fungemiye neden olurken, invazif aspergillosis en sık akciğerlere (% 73) yerleşir ve aspergillus pnömonisine neden olur.^44,47 Uzamış derin nötropeni süresi, geçirilmiş aspergillus infeksiyonu, altta yatan hastalığın durumu ve kemik iliğinde artmış demir yükü invazif aspergillus infeksiyonu için riski artıran faktörler olarak bulunmuştur.^48,49 Relaps ve refrakter AML hastalarında uygulanan reindüksiyon kemoterapisi sırasında invazif aspergillus riski en fazlayken, yeni tanı AML hastalarında induksiyon kemoterapisi ve konsolidasyon rejimleri sırasında risk daha düşüktür.

İnvazif fungal enfeksiyonlara bağlı yüksek mortalite oranları görülebilir. 2006 Yılında Pagano ve ark.nın⁴⁵ yaptığı çalışmada zygomycosis ile ilişkili mortalite oranı

% 64 olarak saptanırken, fusariosisde % 53, aspergillosisde % 43 ve candidemide ise

% 33 olarak saptanmıştır. İki farklı kohort çalışmasında solunum yetmezliği

19 nedeniyle mekanik ventilasyon uygulanan hematolojik maliniteli hastalarda saptanabilen nedenler arasında invazif pulmoner aspergillosis % 11 ve % 12 oranında sorumlu olarak bulunmuştur.⁵⁰ Son yıllarda özellikle tanı yaklaşımlarındaki değişiklik, hızlı empirik tedavi başlanması, pre-emptif yaklaşımlar ve profilaksi uygulamaları ile birlikte mortalite oranında belirgin azalma dikkati çekmektedir.

Primer antifungal profilaksi uygulamasının faydalı olduğunu gösteren birçok çalışma mevcuttur. 2007 Yılında yayınlanan 64 çalışmanın meta-analizinde akut lösemi hastalarında antifungal profilaksi uygulamasıyla mantar enfeksiyonu ilişkili mortalite (relatif risk [RR] 0,66, % 95 CI 0,441,00) ve invazif mantar enfeksiyon sıklığında (relatif risk [RR] 0,69, CI % 95 0,441,00) anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir.⁵¹ AML hastaları arasında yapılan bir başka çalışmada ise antifungal profilaksi ile ilk nötropeni epizodunda invazif fungal enfeksiyon oranının erkeklerde

%30’dan % 6’ya, kadınlarda ise %12’den %2’ye düştüğü görülmüştür. Tüm nötropeni epizodları arasında ise erkeklerde %18’den %6’ya kadınlarda ise %8’den

%4’e düştüğü saptanmıştır. Anifungal profilakside son yıllara yapılan çalışmalar sonucu AML hastalarında posakonazol kullanımının itrakonazol ve flukonazol’e oranla hem invasif aspergillus infeksiyonu görülme sıklığı hemde aspergillus ilişkili mortalite de azalma saptandığı gösterilmiştir.

Erken empirik antifungal tedavi uygulaması ve bilgisayarlı tomografi, serolojik ve histolojik bulgulara dayalı pre-emptif yaklaşım uygulamasıyla birlikte fungal enfeksiyona bağlı mortalite ve morbiditede azalma saptanmıştır. Empirik tedavi ve pre-emptif yaklaşımın karşılaştırıldığı bir çalışmada ise invasif fungal enfeksiyon riski yüksek olan nötropenik hematolojik malinitesi olan hastalar arasında her iki yaklaşımın mortalite üzerine etkilerinde fark saptanmamış, sadece indüksiyon tedavisi alan AML hastalarında empirik tedavi yaklaşımıyla daha iyi sağkalım oranı saptanmıştır.⁵²

Pneumocystis Jirovecii Pnomonisi (PCP)

Pnumocystis jirovecii pnömonisi ilk 1970’lerde hematolojik maliginitesi olan hastalar arasında tanımlanmıştır. İlk olarak parazit grubunda değerlendirilse de daha sonra mantar olduğu anlaşılmıştır. Özellikle immunkompromize hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyona yol açabilmesi nedeniyle önem arz etmektedir. En önemli

20 risk faktörü HIV infeksiyonu olmakla birlikte; glukokortikoid kullanımı, hematolojik maliginiteler (özellikle lösemi), hematopoietik kök hücre veya solid organ transplantasyonları da diğer risk faktörleridir.

HIV dışı PCP tanısı alan hastalar arasında yapılan epidemiyolojik incelemede

% 30 olguda altta yatan hematolojik malinite tespit edilmiştir.⁵³ Torres ve ark.nın⁵⁴ yaptığı başka bir çalışmada ise PCP tanılı 80 kanser hastası arasında hematolojik maliniteye sahip hasta sayısı % 66 olarak saptanmıştır. Pneumocystis jirovecii enfeksiyonu ile takip edilen hematolojik malinitesi olan hastalar arasında yapılan 2 farklı çalışmada ise akut lösemi; tüm hematolojik maliniteler arasında her iki çalışmada % 50 oranında saptanmıştır.^55,56 Özellikle intensif kemoterapi rejimler sonrası PCP riski daha da artmaktadır.

PCP yüksek mortalite oranına sahip bir enfeksiyondur. HIV dışı nedenlere bağlı PCP enfeksiyonunda mortalite oranı % 35-50 civarındadır ve altta yatan nedenin maliginite olduğu durumlarda ise bu oran daha fazla olabilir.⁵⁷ Mansharamani ve ark.nın⁵⁷ yaptığı retrospektif çalışmada HIV dışı PCP hastalarında

% 69 oranında yoğun bakım ihtiyacı ve % 66 oranında mekanik ventilasyon ihtiyacı saptanmıştır. PCP’de solunum yetmezliği geliştiği durumlarda ise mortalite oranı % 67’ye ulaşmaktadır. Akut lösemi hastalarında ki PCP’ye bağlı solunum yetmezliği ve mekanik ventilasyon ihtiyacını gösteren çalışma ise mevcut değildir.

Yüksek mortalite oranına rağmen seçilmiş hastalarda trimetoprim/sulfometaksazol (TMP/SMX) ile profilaksi uygulamasının çok olumlu sonuçları bulunmuştur. Profilaksi uygulamasıyla % 91’e ulaşan oranda PCP enfeksiyonu insidansında azalma görülmektedir.⁵⁸ Yetişkinlerde PCP riskinin % 3,5’dan fazla olduğu durumlarda profilaksi önerilmektedir. Özellikle günde 20 mg ve üzeri prednizolon veya eşdeğerlerini kullananlar, akut lenfoblastik lösemi hastaları, allojeneik KİT, seçilmiş otolog KİT hastaları, solid organ transplantasyonu ve immunsupresif çeşitli ajan kullananlara rutin profilaksi önerilmektedir. TMP/SMX’in yapılan çalışmalarda etkinliği ve yan etkilerine bağlı olarak ilacın bırakılma oranının az olması nedeniyle profilakside birinci basamak ilaç olarak kullanılması önerilmektedir.

21 Hiperlökositozis ve Lökostaz

Hiperlökositozis periferik kanda beyaz küre sayısının 100000 /µL üzerinde olmasıyla tanımlanır. Erişkin AML hastaları arasındaki insidansı % 5-13 arasında iken erişkin ALL hastaları arasındaki insidansı ise % 10-30 arasında değişmektedir.⁵⁹ Hiperlökositoz gelişimi AML’de FAB sınıflamasına göre promiyelositik (AML M3), miyelomonositik (AML M4) ve monositik (AML M5 ) subgrupları ile yakın ilişkiliyken ALL’de ise t (4;11) ve t(9;22) ile ilişkilidir.⁶⁰ Hiperlökositozis artmış morbidite ve mortaliteyle ilişkisi bilinmektedir. Özellikle akut lösemi hastalarında lökostaz, tümör lizis sendromu ve dissemine intravaskuler koagulasyon (DİK) hiperlökositoz durumunda görülebilen ciddi problemlerdir.

Lökostaz aşırı artmış beyaz küre sayısı ve doku perfüzyonunda bozulmaya karakterize klinik bir tablodur. Aşırı artmış beyaz küre sayısı vasküler obstrüksiyona yol açarak doku hipoksisine neden olur. AML’de beyaz küre sayısı 100000’in üzerinde olduğu durumlarda lökostaz tablosu sık olarak görülmesine karşın ALL’de ise lökostaz sık değildir ve daha yüksek beyaz küre sayılarında görülür. En çok etkilenen organlar akciğerler ve santral sinir sistemidir. Solunum sistemi % 30 oranında etkilenir.⁶¹ Lökostaz medikal acil bir durumdur. Tedavisiz kalındığı durumlarda 1 haftalık mortalite oranı % 20-40 seviyesindedir. Radyolojik olarak ise bilateral infiltrasyonlarla karekterizedir.⁶⁰

Lökostaz patogenezinde blastların matür hücrelere göre daha rijit yapıda olmaları ve artmış beyaz küre sayısına bağlı olarak gelişen hiperviskosite neticesinde mikrodolaşımda obstrüksiyon ve kan akımında bozulmaya bağlı olarak hipoksi meydana gelir. Miyeloblastlar, lenfoblastlardan daha büyük hücreler oldukları için AML’de ALL’ye göre daha sık lökostaz tablosu görülür.⁶⁰ Bir diğer teori ise blastlardan salınan sitokinlere (TNFα, IL-1β) bağlı olarak endotel hasarı gelişmesidir. Bunun sonucu olarak ise blastların akciğer dokusuna göçü ve doku hasarının yanı sıra endotel zedelenmesi neticesinde gelişen hemorajinin hipoksiyi derinleştirmesidir.⁶²

Solunum yetmezliği ve nörolojik tutulum kötü prognostik özellik gösteren iki klinik tablodur. Bruserud ve ark.nın yaptığı çalışmada lökostazlı hastalar arasında % 50 oranında solunum yetmezliği geliştiği gösterilmiştir.⁶³ Yapılan çalışmalarda solunum yetmezliği yüksek laktat dehidrogenaz (LDH), ilerlemiş yaş ve kötü

22 performans skoru ile birlikte erken mortalite (1 haftalık mortalite) riskini en fazla arttıran faktör olarak bulunmuştur.⁶⁴ Lökostazlı olgularda ilk bir haftalık mortalite oranları yapılan çalışmalarda % 27–47 arasında değişmektedir.^59,64,65 Solunum yetmezliği nedeniyle non-invazif veya invazif mekanik ventilatör uygulanan hastaların prognozu ile ilgili ise yeterli veri yoktur.

Hiperlökositozis ve lökostazlı olguların tedavisine en kısa sürede başlanılması gerekmektedir. İndüksiyon rejimlerinin yanı sıra hidroksiüre gibi sitoredüktif ajanların kullanımı tedavinin temel yapı taşını oluşturur. Lökoferez özellikle beyaz küre sayısının 100000 /µL üzerinde olduğu durumlarda faydası kanıtlanmış bir aferez yöntemidir. Mutlaka sitoredüktif ajanlarla birlikte kullanılması gerekmektedir. Tek bir lökoferez seansında periferik beyaz küre sayısında % 20-50 oranında azalma sağlanabilmektedir. Tedavide amaç beyaz küre sayısının 100000/µL altına çekilmesidir. Lökoferez’in bir diğer avantajı ise kemik iliğinde S fazındaki lösemik hücre fraksiyonun artışını sağlamasıyla birlikte siklus spesifik ajanların etkinliğinde artış sağlamasıdır.⁶⁶ Literatürde pulmoner radyoterapinin de başarılı sonuçları olduğuna dair yayınlar mevcuttur fakat rutin tedavi prosedürleri arasında henüz pulmoner radyoterapi yoktur.⁶⁷

Destek tedavileri, sitoredüktif tedaviler ve lökoferez ile birlikte özellikle ilk bir haftalık erken mortalite oranları % 2’in altına çekilebilmektedir. Uzun dönem sonuçlarıyla ilgili olarak ise net bilgiler mevcut değildir.

ATRA Sendromu

ATRA sendromu APL’de diferansiye edici ajanlarla uygulanan indüksiyon kemoterapisi sırasında görülen bir komplikasyondur. İlk olarak Frankel ve ark tarafından ATRA tedavisi alan APL hastalarında tanımlanmıştır. Sadece indüksiyon sırasında görülürken konsolidasyon tedavisi ve idame tedavisi sırasında görülmez.

İnsidansı ATRA ile tedavi edilen olgularda % 2-27 arasında iken arsenik trioksit ile tedavi edilen durumlarda % 7-31 arasında değişmektedir; ortalama olarak yaklaşık

%25 hastada meydana geldiği düşünülmektedir.^68-70 Tedavi başlangıcında 7-14 gün içinde ortaya çıkabileceği gibi tedavinin ilk haftası veya 3 haftasında da görülebilir.

ATRA sendromu patogenezi tam olarak anlaşılamamakla birlikte aşırı inflamatuar yanıtın patogenezin temeli olduğu varsayılmaktadır. ATRA veya ATO

23 tedavisi sonrası lösemik promiyelositlerden artmış sitokin salınımı klinikteki birçok etkiden sorumludur.⁷¹ Matür lökositlerin migrasyonunda ve hücre yüzeyindeki integrin ekspresyonunda artma da patogeneze etkisi olan diğer değişikliklerdir.

ATRA sendromunda respiratuar distres gelişimi kliniği olumsuz yönde etkileyen en önemli parametredir. Tallmann ve ark.nın yaptığı çalışmada % 26 oranında mekanik ventilatör ihtiyacı saptanmıştır.¹⁸ PETHEMA çalışmasında ise hastalık süresince diüretik ihtiyacı, diyaliz ihtiyacı ve mekanik ventilasyon ihtiyacı sırasıyla % 87, % 12 ve % 26 oranlarında saptanmıştır.⁶⁹ EUROPEAN çalışma grubunun yaptığı çalışma sonucunda ise yüksek beyaz küre sayısı (> 5 x 10⁹/L) olduğu durumlarda mekanik ventilatör ihtiyacının düşük beyaz küre sayısına göre daha sık olduğu gösterilmiştir.⁷²

ATRA sendromu tedavisinin temel öğesi deksametazondur. Erken uygulamayla beraber mortalite % 30’dan % 5’e düştüğünü gösteren çalışmalar mevcuttur.⁶⁹ Steroid uygulanmasıyla beraber matür promiyelositlerdeki artmış adezyon molekülleri nötralize olur. Steroidin bir diğer etkisi ise artmış kemokin salınımını inhibe etmesidir. Böylece deksametazon kullanımı pulmoner infiltrasyonlarda azalmayı sağlar. Bu etkiler nedeniyle erken klinik bulgular varlığında pre-emptif deksametazon kullanımı standart tedavinin bir parçası haline gelmiştir.⁶⁹ Deksametazonun profilaktik kullanımı ise halen tartışmalı bir konudur.

Wiley ve ark.nın yaptığı çalışmada deksametazonun profilaktik kullanımının yüksek beyaz küreli (> 10x 10⁹/L) hastalarda pulmoner toksisiteyi azalttığını göstermesine rağmen aksi yönde sonuçları olan çalışmalar da mevcuttur.⁷³ ATRA sendromu sırasında ATRA tedavisinin kesilmesi ise tartışmalı bir konudur. ATRA tedavisinin 32 günden kısa sürede kesilmesiyle birlikte relaps riskinin arttığını⁷⁴ gösteren çalışmalar olması nedeniyle sadece mekanik ventilatör ihtiyacı olan durumlar gibi organ yetmezliğinin eşlik ettiği şiddetli durumlarda ATRA tedavisinin kesilmesi önerilmiştir.

PETHEMA çalışmasında mekanik ventilasyon ihtiyacı olan şiddetli hastalık durumlarında mortalite oranı % 11 olarak saptanmıştır.⁶⁹ Daha hafif düzeydeki hastalarda ise mortalite saptanmamıştır.