Kedi ve köpeklerde gebeliğin sonlandırılması ve kontrasepsiyon yöntemleri

Kedi ve köpeklerde gebeliğin sonlandırılması ve

kontrasepsiyon yöntemleri

Prof.Dr. Selim Aslan

Bilimsel Araştırma Grubu-Viyana-Zürich

Yakın Doğu Üniversitesi Veteriner Fakültesi

1

2

Drug Mechanism Dose

Valerie et al.; Topics in Companion Animal Medicine; 2009 ₃

Valerie et al.; Topics in Companion Animal Medicine; 2009 5

6

Araştırmalar devam ediyor

En güvenilir, uygulamada kolay, hayvana en az zarar

verecek/vermeyecek yöntem ?

7

Çiftleşmeden sonra ilk 22. gün

0-22. gün (p.coit)

England, G.C.W: Manual of Small Animal Reproduction and Neonatology, Chapter 16 ⁹

Proligeston’un dışında (VAN OS & OLDENKAMP 1978) progestagenler mutlaka Anostrus döneminde

uygulanmak durumundadırlar (Metropatiler !!!!!).

Progesteron derivesi Preperat

/Firma Uygulanan

Doz (mg/kg) Enjeksiyon aralığı

Medroxyprogesteron

asetat Supprestal®

(Selectavet) 2-3 mg/kg 5 ay aralıkla

Proligeston Delvosteron®

(Intervet) 12-30 mg/kg 3-4-5 ay aralıkla

Köpek

Progesteron aktivitesi

 Östrojenik

Androjenik etki

Cortikosteroidal PROLİGESTON

Proligeston (PLG) ile interöstrus döneminde yapılan tedavi (30 mg s.c.) Megestrol asetat (MA) ile karşılaştırıldığında :

Östrus baskılanması PRL 8.0±2.2 ay MA 3.3±1.01 ay olmuştur.

Östrus sırasında yapılan terapi nin etkisi ise 7.57±2.35 ay (PRL) ve 4.9±2.65ay (MA) sürmüştür

Kedilerde Progestinlerin östrus supresyonu bakımından karşılaştırılması ?

11

MA= ACTH supresyonu Hiperinsülinemi hyperglykosemie

In Great Britain, Australia and the USA megestrol acetate is predominantly used, proligestone and medroxyprogesterone acetate products are registered in some other countries,

including Germany.

Administration of the new generation depot progestogens (proligestone) to bitches in early pro-oestrus may be used to suppress the signs of that oestrus.

Vücut Ağırlığı (kg) Doz-Köpek (ml)

<5 1-1.5

5-10 1.05-2.5

10-20 2.5-3.5

20-30 3.5-4.5

30-45 4.5-5.5

29-60 5.5-6.0

Vücut Ağırlığı Doz-Kedi

< 5 kg KGW 1 - 1.5 ml/Kedi 5 - 10 kg KGW 1.5 - 2.5 ml/Kedi

p.ov. 2.gün p.ov. 7.gün p.cop. 8.gün

p.ov. 2.gün

Gebelik 17-18. d

13

● estradiol cypionate (Bowen ve ark.1985 ),

● estradiol benzoate (Sutton ve ark., 1997),

● diethylstilbestrol (Bowen ve ark.1985 ),

● mestranol (Kennelly ve ark., 1969).

T. Tsutsui et al. / Theriogenology 66

Kedi/ Köpeklerde Östrojen tedavisi

???

?!!!

Estradiol B= 0,01 mg/kg çiftleşme sonrası 3., 5. ve 7. günlerde uygulandığında (n=358)

Köpek

15

Kedi (Estradiol cypionate):

Östradiol tedavisi (Kedi-Köpek):

Östrojenler, utero-tubal birleşim yerini geçici olarak kapatarak ve ovum transportunu yavaşlatır, nidasyonu engeller (Bowen ve ark., 1985).

●Aplastik anemi (omurilik supresyonu ile birlikte)

● Hematolojik abnormalite, trombositopenie, anemi, lökositozis ,

● endometritis,

●pyometra,

●yalancı gebelik,

● ovaryum follikül kisti .

Östrojen indüksiyonu sonucu oluşan myelotosziste: tek veya çift taraflı burunda kanama , Vulva da ödem, vaginal kanama Neredeyse hiç yememe; depresyon, mukozalar solgun, peteşiyal hemorajiler (Sontas,2009)

Can Vet J. 2009 October; 50(10): 1054–1058.

PMCID: PMC2748286

17

Köpek korpus luteumu eksojen PGF2α’ya karşı farklı duyarlılık reaksiyonu göstermektedir (Kowalewski ve ark., 2008b).

Abort:

●PGF2α’nın 4 - 6 gün veya daha uzun süre, günde 2 - 3 kez, derialtı (S.C.) /Cloprestenol1,0 µg/kg veya hergün 2,5µg/kg

●gebeliğin orta döneminde (yaklaşık 30. gün) =başarılı +/- enjeksiyon günde en az iki kez yapılmalıdır (

Concannon ve Hansel, 1977, Feldman ve ark., 1993).

●Doğal veya sentetik PGF2α preparatları: hipersalivasyon,

defekasyon, ürinasyon, emezis, lokal kaşıntı ve taşikardi/Kısmi abort (Paradis ve ark., 1983, Romagnoli ve ark., 1993; Feldman ve ark., 1993).

PGF2α:

Erken gebelik sonlandırma-PGF2α (Köpek):

Metaöstrusun 5-15. günlerinde (vaginal östrusun bitiminden sonra); 150-250

µg/kg 4-5 gün (Wanke ve ark., IVIS;

Document No. A1223.0802) . ????

19

Diöstrus 4-5. veya 12-13.

günler

P4 değerlerini etkilemez





PGF2-α

♦ Sentetik PGF2-α reseptörlerine daha fazla affinite /yarılanma süresi daha uzun

♦ Yan etkisi daha az

♦ Doz doğal olanlara oranla çok daha düşük

21

If a perfect mismate drug existed, it could be given at

any stage of estrus or pregnancy, it would be 100% effective, it would cause no vaginal discharge, it would have no side

effects, it would not impair future fertility, it would be readily available, and it would be inexpensive.

Unfortunately, such a drug does not yet exist (Bruce, Elits; 2002).

Yakın zamana

kadar

Progesteron reseptör antagonist

23

AGL (RU 534)

♦steroid yapısında kimyasal molekül.

♦ Progesteron reseptörlerine yüksek bir duyarlılıkla herhangi bir progestatif etki olmadan bağlanır .

♦ AGL = 0 ve 45. günler arasında (p.coit) gebeliği engelleme veya resorbsiyon indüksiyonu/abort ‘un oluşumunu sağlar

AGL (RU 534)

♦steroid yapısında kimyasal molekül.

♦ Progesteron reseptörlerine yüksek bir duyarlılıkla herhangi bir progestatif etki olmadan bağlanır .

♦ AGL = 0 ve 45. günler arasında (p.coit) gebeliği engelleme veya resorbsiyon indüksiyonu/abort ‘un oluşumunu sağlar

Fieni F, Martal J, Marnet PG, Siliart B, Bernard F, Riou M, Bruyas JF, Tainturier D. Hormonal variation in bitches after early or mid-pregnancy termination with aglepristone (RU534). J Reprod Fertil Suppl 2001a;57:243–8.

Alizin ile abort indüksiyonu ; endometrial stromal hücrede

Progesteron reseptörleri ….. Upregülasyon Östrojen reseptörleri…….. Downregülasyon

Kanca et al. (2008); Theriogenology 70 (2008) 1439–1448

25

Progesteron reseptörlerine bağlanma:

Köpek:      3    kat Tavşan:    3,8 kat Kedi:        9    kat

Aglepristone:

Dişi Köpek ve kedilerde istenmeyen

çiftleşmeden sonra Aglepriston uygulanarak embryoların nidasyonu engellenir.

Uygulamada hayvana 10 gün içinde (p.coit.) – gerçekleşen çiftleşmeden sonraki bir hafta

içinde yapılması daha iyi- 24 saat aralıkla İKİ KEZ enjekte edilir.

Dişi Köpek ve kedilerde istenmeyen

çiftleşmeden sonra Aglepriston uygulanarak embryoların nidasyonu engellenir.

Uygulamada hayvana 10 gün içinde (p.coit.) – gerçekleşen çiftleşmeden sonraki bir hafta

içinde yapılması daha iyi- 24 saat aralıkla İKİ KEZ enjekte edilir.

27

GnRH agonist/antagonistleri

GnRH Agonist/Antagonist= Amino asit sübstitüsyonu

Antagonist =

Doğal GnRH gibi hipofizdeki aynı reseptörlere bağlanırlar ama STİMÜLE EDİCİ ETKİSİ YOK

Reseptörlerin Antagonistler tarafından

etkilenmesi ile doza bağlı olarak GnRH salınımı bloke edilirler (competitiv reseptör blokajı)

Reseptörlerin Down Regulationu

29

GnRH-Agonist:

Uzun etkili veya sürekli salınan GnRH agonistleri fizyolojik GnRH pulsatil salınımını ortadan kaldırarak hipofiz GnRH reseptörlerinin desensibilizasyonuna neden olur ve

Gonadotropin-Hormon sekresyonunu durdurur (Vickery 1985; Vickery et al. 1989).

Agonistlerin bir özelliği öncelikle gonadları stimüle etmeleri ve kimyasal kastrasyondan 2-3 hafta önce, hipofiz

gonadal hormon düzeyinde artışa neden olmalarıdır

Her zaman

“Flare-Up”

gözlenirmi ?

Pubertas öncesi dönem; 4 aylık (n=14); melez dişi köpek.

Suprelorin® (Deslorelin)= 9.4 mg (G1, n=5) ve 4.7 mg (G2, n=4) /Kontrol=plasebo (sodyum klorür %0.9; G3;

n=5)

Grup 1: iki köpekte (2/5; %40) serum P4 düzeyinde bir artış ve bu

köpeklerden yalnızca birinde (P4=6,37 ng/ml) serum E2 düzeyinin

37 pg/ml’ye kadar yükseldiği belirlendi.

Grup 2: 13 haftalık tedavi süresince serum P4 ve E2 düzeylerinde önemli bir değişiklik gözlenmedi.

Şekil . (A, B) Uygulama gruplarında (G1 ve G2) E2 düzeylerindeki bireysel değişiklikler

Kaya et al. (2012); Kafkas Univ Vet Fak Derg. DOI: 10.9775/kvfd.2012.7716 31

Acycline ( Contraception & Reproductive Health Branch Center for Population Research, NIH, Bethesda, MD, USA) KÖPEKTE UYGULAMA PÖ DÖNEMİNDE

Uygulama (s.c) / Östrusun bitiş süresi:

3,00,6 (110 µg/kg; AcL) ve 3,2±0,2 (330 µg/kg;AcH) gün (P>0.05)

Uygulama/Yeniden Östrus Gösterme:

AcL= 19.5 ± 2.7 gün; AcH= 24.8 ±2.0 d (P > 0.05) KONTROL GRUBU= MÖ’a geçiş

Yan etki gözlenmemiş

Uygulama (s.c) / Östrusun bitiş süresi:

3,00,6 (110 µg/kg; AcL) ve 3,2±0,2 (330 µg/kg;AcH) gün (P>0.05)

Uygulama/Yeniden Östrus Gösterme:

AcL= 19.5 ± 2.7 gün; AcH= 24.8 ±2.0 d (P > 0.05) KONTROL GRUBU= MÖ’a geçiş

Yan etki gözlenmemiş

33

?

KEDİ PÖ UYGULANMASI

Currently, only 7/20 (35%) cats have recovered their regular cyclic activity: 18, 20, 21, 23, 23 24 and 26

months after implantation of Deslorelin

Currently, only 7/20 (35%) cats have recovered their regular cyclic activity: 18, 20, 21, 23, 23 24 and 26

months after implantation of Deslorelin

Flair-up Effect Ovulasyon

Östrusta uygulama (n=10): 6 mg Deslorelin Kediler 14 ay sonra yeniden Östrusa

Bazı kedilerde (n=6) 5 ay sonra yeniden uygulama Flair-up Effect Ovulasyon

Östrusta uygulama (n=10): 6 mg Deslorelin Kediler 14 ay sonra yeniden Östrusa

Bazı kedilerde (n=6) 5 ay sonra yeniden uygulama

?!!!!

35

Grup 1: İki kedi deslorelin uygulamasından

İki gün sonra: Östrus

1 kedi 3,5 ay sonra = Östrus Hangi gruptan olduğu

belirtilmemiş PÖ, Ö ????

Grup 1: İki kedi deslorelin uygulamasından

İki gün sonra: Östrus

1 kedi 3,5 ay sonra = Östrus Hangi gruptan olduğu

belirtilmemiş PÖ, Ö ????

Aslında tam anlamıyla östrusun baskılanması amacıyla güvenilir /yan etkiden arınmış bir yöntem bulunmamaktadır

(Proligeston ?????).

Anöstrus başlangıcı veya Diöstrus döneminde GnRH-Analogları

uygulamaları ile (P4 >5ng/ml) kedi ve köpeklerin uzun süre östrusa gelmeleri engellenebilmektedir.

Çiftleşme sonrası erken dönem (0-22. gün) en uygun embriyonik yıkım/ rezorbsiyon yöntemi Alizin (aglepriston) ile yapılan

uygulamalardır.

Sonuç 1:

37

Metaöstrus /Anöstrus Döneminde Deslorelin Uygulanarak

Östrus Döneminin Geciktirilmesi

C. Gobello / Animal Reproduction Science 100 (2007) 1–13

39

Köpekler metöstrus döneminde tedavi edildikleri zaman (P4 >5 ng/ml) yaklaşık 27 aya kadar interöstrus aralığının uzadığı

saptanmıştır (Bertschinger et al. 2001; Trigg et al. 2001).

Köpekler metöstrus döneminde tedavi edildikleri zaman (P4 >5 ng/ml) yaklaşık 27 aya kadar interöstrus aralığının uzadığı

saptanmıştır (Bertschinger et al. 2001; Trigg et al. 2001).

Uzun süreli GnRH-Agonisti uygulanacak hayvanların reprodüktif Yönden mutlaka iyi birşekilde kontrol edilmeleri gerekir.

Deslorelin 4,7 mg Deslorelin 9,4 mg

Uygulama= Diöstrus Uygulama= Diöstrus

Siklus baskılama= 4,5 ay Siklus Baskılama= 10 ay

4,7 9,4

?

Romagnoli ve ark.(2009): Reprod Dom Anim 44 (Suppl. 2), 36–39 (2009);

doi: 10.1111/j.1439-0531.2009.01441.x

41

Treatment with Suprelorin in a pregnant cat (

Yeni kullanım

alanı

Goericke-Pesch (2010): JFMS CLINICAL PRACTICE 43

•Down

regülasyon

Çiftleşmeden sonraki 22-45. günler

45

Know the different stages of pregnancy and their clinical significance.

What is the present stage of pregnancy?

Pregnancy can be divided into three periods (Verstegen, 2000).

• Preattachment begins at fertilization and ends 20 to 22 days after plasma luteinizing hormone (LH) peak and attachment occurs.

(Pregnancy Termination--- Embryo resorbtion)

• Preossification begins at attachment and ends at fetal ossification, approximately 40 to 42 days after LH peak.

(Pregnancy Termination---Abortation)

• Postossification begins when fetal ossification occurs and ends

at parturition.

Theriogenology 76 (2011) 74–82

47

Misoprostol:

PGE1 analoğu

Uterus kontraksiyonlarını arttırır, serviksin açılmasını sağlar

(Alan ve Tasal; 2002; Cetin ve ark., 2010; Agaoglu ve ark., 2011)

Servikal uygulamalar, oraluygulamalara göre daha etkili

COX-2 enziminde ve endojen PGE amplitudlarında artış Misoprostol:

PGE1 analoğu

Uterus kontraksiyonlarını arttırır, serviksin açılmasını sağlar

(Alan ve Tasal; 2002; Cetin ve ark., 2010; Agaoglu ve ark., 2011)

Servikal uygulamalar, oraluygulamalara göre daha etkili

COX-2 enziminde ve endojen PGE amplitudlarında artış

49

Etken Maddeler

Ticari Preparat İsmi

Uygulama Dozu

Uygulama Yolu

1. Agleriston Alizin ^® 10 mg/kg, 24 saat arayla iki doz

Derialtı (S.C.) enjeksiyon

2. Misoprostol Cytotec ^®

<20 kg canlı ağırlık, 200 mcg

>20 kg canlı ağırlık, 400 mcg Abort süreci bitene kadar 24 saatte bir

İntravaginal

3. Cabergolin Galastop ^® 5 µg/kg, abort süreci bitene kadar 24 saatte bir

Oral

4.Cloprosteno

l Estrumate ^® 1 µg/kg, 24 saat arayla iki doz

Derialtı (S.C.) enjeksiyon

GRUPLAR

Tüm Abort Olgularının Bittiği Günler

3.Gün 4.Gün 5.Gün 6.Gün 7.Gün 8.Gün 9.Gün 10.Gün

G I G I

(4/7)

%57,14 (4/7)

%71,42 (5/7)

%71,42 (5/7)

%71,42 (5/7)

%100 (7/7)

G II G II

8 (1/7)

%42,85 (3/7)

%71,42 (5/7)

%85,71 (6/7)

%85,71 (6/7)

%85,71 (6/7)

%85,71 (6/7)

%100 (7/7)

G III

G III

8 (1/7)

%57,14 (4/7)

%71,42 (5/7)

%100 (7/7)

G IV G IV

(1/7)

%28,57 (2/7)

%42,85 (3/7)

%57,14 (4/7)

%100 (7/7)

8.Gün

10.Gün

6.Gün

10.Gün

51

UG=Uygulama Günü/ ABG=Abort Günü/VA=Vaginal Akıntı/AB=Abortun Bitişi

53

Progesteron ve Östrojen Serum Değerlerinin Alizin ve Alizin+Kloprostenol Grupları Arasında karşılaştırılması

Kaya ve ark. (2013); Animal Reprod. Science, Yayına kabul edildi ₅₅

The changes of progesterone concentrations (x±SE) during termination of pregnancy in groups.

Kaya ve ark. (2013); Animal Reprod. Science, Yayına kabul edildi

EXP1 (n=6)= 21-22. gün EXP2 (n=6)= 35-38.gün

G1= Alizine (10 mg/kg; s.c.x 24 saat ikikez; EXP1/EXP2) ---

EXP1 (n=6)= 21-22. gün EXP2 (n=7)= 35-38.gün

G2= Cloprostenol (PGF2α; 5µg/kg, üç gün arka arkaya;

EXPI/EXP2)

--- EXP1 (n=6)= 21-22. gün

EXP2 (n=7)= 35-38.gün

G3= 1ml Serum Fizyolojik s.c.; EXPI/EXP2) EXP1 (n=6)= 21-22. gün

EXP2 (n=6)= 35-38.gün

G1= Alizine (10 mg/kg; s.c.x 24 saat ikikez; EXP1/EXP2) ---

EXP1 (n=6)= 21-22. gün EXP2 (n=7)= 35-38.gün

G2= Cloprostenol (PGF2α; 5µg/kg, üç gün arka arkaya;

EXPI/EXP2)

--- EXP1 (n=6)= 21-22. gün

EXP2 (n=7)= 35-38.gün

G3= 1ml Serum Fizyolojik s.c.; EXPI/EXP2)

Efficacy of Cloprostenol or Aglepristone at 21–22 and 35–38 Days of Gestation for Pregnancy Termination in Queens: Reprod Dom Anim 47 (Suppl. 6), 200–203 (2012); doi: 10.1111/rda.12023

MC Garcı´a Mitacek, MC Stornelli, R Praderio, MA Stornelli and RL de la Sota

57

Progesteron Reseptörlerinin Blokajın’da Downregülasyon ekspresyonu;

*steroidogenic acute regulatory (StAR),

*3-hydroxysteroid dehydrogenase –isomerase (3HSD)

*prostaglandin F2 synthase (PGFS).

Gebe ve Gebe olmayanlarda PGF2-alfa Cl regresyonuna doğrudan etkili değil (Kowalewski et al., 2009).

Progesteron Reseptörlerinin Blokajın’da Downregülasyon ekspresyonu;

*steroidogenic acute regulatory (StAR),

*3-hydroxysteroid dehydrogenase –isomerase (3HSD)

*prostaglandin F2 synthase (PGFS).

Gebe ve Gebe olmayanlarda PGF2-alfa Cl regresyonuna doğrudan etkili değil (Kowalewski et al., 2009).

59

Uygulama-vaginal akıntı: 5 ± 1 days (4–7 gün).

Çiftleşmeden sonra 25 ve 26 günlede (n=23)

GI (n=23)= aglepristone (10 mg/kg, s.c.; 24 saat aralıkla iki kez) GII (n = 6)= Kontrol

Sonuç:

Kedilerin %87’sinde Abort /Rezorpsiyon gözlendi (n=20)

Abort= 19 kedide p.appl. 5-9. günde ; bir kedide de p.appl. 20.

günde Sonuç:

Kedilerin %87’sinde Abort /Rezorpsiyon gözlendi (n=20)

Abort= 19 kedide p.appl. 5-9. günde ; bir kedide de p.appl. 20.

günde

Plamen Georgiev , Axel Wehrend; Theriogenology 65 (2006) 1401–1406

Ne denli sıfırıncı güne yaklaşılırsa o kadar abort başarısı artar.

Ne denli sıfırıncı güne yaklaşılırsa o kadar abort başarısı artar.

61

1= Alizin /2= Cabergolin

Köpek Birim A B C D Sayı(n)

Yaş (Yıl) X±S 5

3,6±1,4 5

3,1±0,7 5

3,5±2,8 5

3,0±2,8 Cabergolin

Alfaprostol Cloprostenol

µg/kg 5

20 5

10 5

5 5

1 Uygul. Zamanı

Uygul. Süresi

Gün 27,8±2,2

25-30 6,2±2,3 4-10

26,2±1,1 25-28 6,4±1,5 4-8

28,6±2,9 26-33 7,0±1,6 5-9

27,6±2,3 25-30 5,8±0,8 5-7 Abort

Abort/Res.

Resorp.

n 1

2 2

-1 4

11 3

-2 3 Kusma

Her PG uyg. <

Ender Birkez Yok

n

5 -- -

2 1- 2

1 11 2

4 1- -

Cabergolin’in değişik PGF2-α kombinasyonlarının gebeliğin 25. gününden başlayarak abort üzerindeki etkisi (Aslan ve ark., 2001)

Kleintierpraxis,141-148, Heft 3 ⁶³

Antiprol tek başına ?/- AP+

PGF 2-α (+)

AP

Tekbaşına (+)

65

Suprelorin® (Deslorelin; 4,7 mg): implant 20-25gün post coit

PGF2-α implant yerleştirildikten sonra 10. gün (bir kez) (cloprostenol,20 μg/kg) i.m.

Uygulama yapılan köpeklerin tümünde gebelik sonlandı.

İmplant uygulamasından 10 gün sonra enjekte edilen PGF2α’yı takiben ortalama 3.9±0,7 günde köpeklerde abortun

tamamlandığı görüldü (Güngör ve ark., 2010).

P4= implantın uygulandığı gün :28.87±11.86 ng/ml /abort tamamlandığında: 0.43±0.31 ng/ml

Uygulama yapılan köpeklerin tümünde gebelik sonlandı.

İmplant uygulamasından 10 gün sonra enjekte edilen PGF2α’yı takiben ortalama 3.9±0,7 günde köpeklerde abortun

tamamlandığı görüldü (Güngör ve ark., 2010).

P4= implantın uygulandığı gün :28.87±11.86 ng/ml /abort tamamlandığında: 0.43±0.31 ng/ml

Güngör ve ark.; Kafkas Univ Vet Fak Derg; 16:6; 903-908 ; 2010

67

ACYCLINE (GnRH-antagonist):

Orta gebelik döneminde (25-35 gün p.coit;S.C.) uygulandığı zaman (300 µg/kg, liyofilize toz+steril distile su- 2,2mg/ml)

6.4 ± 1.3 günde abort (N=8/8; %100).

Yan etki gözlenmemiş. (Valiente et al. 2009)

Reprod Dom Anim 44 (Suppl. 2), 156–159 (2009);

doi: 10.1111/j.1439-0531.2009.01397.x

Özet 2:

Özet 2:

69

Özet 2:

Özet 2:

Antiprolaktinler (Cabergoline, Dostinex®), PGF2-α ile birlikte uygulandığında gebeliğin 25. gününden başlayarak abortu uyarabilmektedir ve alternatif bir tedavi

seçeneği olarak hem kedi , hem de köpekte görülebilir.

Süre !

Yan etki !

71

Suppression of fertility in prepubertal dogs and cats

S. Schäfer-Somi, Kaya D., Gültiken, N., Aslan S

PREPUBERTAL KASTRASYON: Amerika’da yaygın

Hayvan

Barınakları’n da Hayvan

Barınakları’n da Pubertas=

Gelişim prosesinin bitmesi ile karakterize olan, primer ve sekunder seksüel organların tam anlamıyla fonksiyonel olduğu ve tipik seksüel dimorfik davranışların gözlenmesi.

Dişilerde ilk östrus/ erkeklere ise ejakulatta ilk sperma

73

Prepubertal castration-Pros

● Anesteziden kısa sürede çıkma

●Meme tümörüne yakalanma insidensinde azalma (!)

●Bazı ırklarda sosyal davranışta düzelme

75

● Operasyon sırasında doku yaralanmasına bağlı aşırı kanamalar

●Sıklıkla post operatif enfeksiyon

●Sekunder seksüel organların gelişiminde gecikme-perivulvar dermatitis

●Persistenz juvenil dermatitis

●Epifizin kapanmasında gecikme=Salter Harris Frakture

●Uriner incontinens

Prepubertal castration-Cons

http://flexikon.doccheck.com/de/

Salter-Harris-Klassifikation; erişim tarihi 14.10.2013

http://www.fpnotebook.com/ortho/fracture/ephyslfrctr.htm:

erişim tarihi 14.10.2013 ⁷⁷

Spaying dogs later than the third oestrus does not reduce the risk of developing mammary cancer, but spaying at the time of surgical

removal of the mammary tumour or within 2 years before the diagnosis of mammary

cancer is associated with longer survival

Sorenmo KU, Shofer FS, Goldschmidt MH. Effect of spaying and timing of spaying on survival of dogs with mammary carcinoma. Journal of Veterinary Internal Medicine; 2000;14:266–70.

Prepubertal Ovaryum

Follikülogenezis post natum 2-12. haftalarda başlar ve tüm folliküler gelişim aşaması 12-16 haftada tamamlanır (Blackmore ve ark., 2004)

Prepupertal köpeklerde FSH-R ve FSH-R2 reseptörleri gonadlarda gelişkin köpeklerle karşılaştırıldığında yeterince ekspresse olmaz (Mc Bride et al 2001)

Bu dönmede Corpora Lutea gelişmez.

All stages of ovarian follicular development in the contralateral ovary (16-wk-old bitch) were

observed.

a) Primordial follicles. b) Primary follicles.

c) Secondary follicles. d) Early preantral follicles.

e) Antral follicles. f) Multiple oocytes in a singl single follicle.

No corpora lutea were noted, suggesting that ovulation had not yet occurred in this animal.

Bar = 50 μm

79

Postponement of puberty in bitches:

effect of deslorelin on epiphyseal closure, hormonal status and the genital tract

D Kaya

D Kaya*, S Aslan, B Kurt, M. Kuru, S. Kaya, C. Kaçar, Ö *, S Aslan, B Kurt, M. Kuru, S. Kaya, C. Kaçar, Ö Aksoy, S Schäfer-Somi

Aksoy, S Schäfer-Somi

* Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Veterinary Medicine,

* Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Kafkas, 36300, Kars, Turkey

University of Kafkas, 36300, Kars, Turkey

For domestic Animals , such as dogs, there is a need for

antifertility agents that are safe and less invasive then gonadectomy and, in the case of potential breeding stock, completely reversible.

√ GnRH Analogu uygulanan köpeklerde LH ve Testesteron yaklaşık 21-27 gün sonra ölçülemez düzeye gelir

√ Ama uygulama sonrası yeniden LH (51 hafta) ve Testesteron (44.hafta) düzeyleri eski değerlere döner

√İmplantasyondan sonraki 60. haftada ise sperma krekteristiği tümüyle eski haline geri döner

√ GnRH Analogu uygulanan köpeklerde LH ve Testesteron yaklaşık 21-27 gün sonra ölçülemez düzeye gelir

√ Ama uygulama sonrası yeniden LH (51 hafta) ve Testesteron (44.hafta) düzeyleri eski değerlere döner

√İmplantasyondan sonraki 60. haftada ise sperma krekteristiği tümüyle eski haline geri döner

Junaidi ve ark. (2003); Reproduction, Fertility and Development. 15, 317-322.

81

Suprelorin uygulamasından önce

Suprelorin uygulamasından 15 gün sonra

Suprelorin uygulamasından sonra

Suprelorin® Uygulamasından Önce ve Sonra Sertoli Hücreleri

Blendinger (2008): Kleintiermedizin 7/8; 215-220.

G1 (n=5): 9.4 mg deslorelin (Suprelorin®; Virbac, Vienna, A)

G2 (n=4): 4.7 mg; s.c.

G3 (n=4, kontrol): placebo (sodium kloride %0.9) Yaş Yaş : 4.3±0.4 : 4.3±0.4 ay ay ; ; Vücut Ağırlığı Vücut Ağırlığı : 6–15 kg : 6–15 kg G1 (n=5): 9.4 mg deslorelin (Suprelorin®; Virbac, Vienna, A)

G2 (n=4): 4.7 mg; s.c.

G3 (n=4, kontrol): placebo (sodium kloride %0.9) Yaş Yaş : 4.3±0.4 : 4.3±0.4 ay ay ; Vücut Ağırlığı ; Vücut Ağırlığı : 6–15 kg : 6–15 kg

İzlenen Parametreler:

Östrus

Vücut gelişimi (vücut ağırlığı, vulva büyüklüğü, kemik gelişimi)

vaginal sitoloji

serum P4 ve E konsantrasyonu: Beş hafta süre ile her hafta/

daha sonra her üç haftada bir

Radyografik kontroller (aylık) İzlenen Parametreler:

Östrus

Vücut gelişimi (vücut ağırlığı, vulva büyüklüğü, kemik gelişimi)

vaginal sitoloji

serum P4 ve E konsantrasyonu: Beş hafta süre ile her hafta/

daha sonra her üç haftada bir

Radyografik kontroller (aylık)

83

Tedavi edilen köpekler =Östrus Görülme Tedavi edilen köpekler =Östrus Görülme

G1 (9,4 mg deslorelin) =%40,0 G1 (9,4 mg deslorelin) =%40,0

G2(4,7 mg Deslorelin) =

G2(4,7 mg Deslorelin) =     %33,3 %33,3 Kontrol

Kontrol (G3) (G3) = = G3= %100

G3= %100

Tedavi edilen köpekler =Östrus Görülme Tedavi edilen köpekler =Östrus Görülme

G1 (9,4 mg deslorelin) =%40,0 G1 (9,4 mg deslorelin) =%40,0

G2(4,7 mg Deslorelin) =

G2(4,7 mg Deslorelin) =     %33,3 %33,3 Kontrol

Kontrol (G3) (G3) = = G3= %100

G3= %100

Humerus uzunluğu, Vulva çapı, Omuz yüksekliği bakımından çalışma ve kontrol grubu arasında herhangi bir farklılık

ortaya konulamadı (P>0.05)

85

Kaya et al (2013); ESDAR, 2013

Köpek No Gruplar

Epifizal Kapanma

zamanı (hafta)

Östrus görülme

zamanı (hafta)

Pubertasın gecikme

süresi (hafta)

b1 - saşa G1-9.4 77.4 YOK 101.5

b2 - bozo G1-9.4 72.8 84.0 84.0

b3 - hürrem G1-9.4 86.7 YOK 100.5

b4 - şeker G1-9.4 86.1 94.0 94.0

b5 - karamel G1-9.4 94.5 YOK 98.7

b6 - kumpir G2-4.7 68.8 YOK 100.4

b8 - toto G2-4.7 77.8 72.7 72.7

b9 - biber G2-4.7 73.8 80.0 80.0

b10 – sarı G3-kontrol 73.1 75.0 75.0

b11 – asi-

madrit G3-kontrol 53.0 53.0 53.0

b12 - çiçek G3-kontrol 52.5 56.4 56.4

b13 - eleanur G3-kontrol 65.1 63.4 63.4

Long-Term-Release GnRH Agonists Postpone Puberty in Domestic Cats Long-Term-Release GnRH Agonists Postpone Puberty in Domestic Cats

A Risso ve ark.; 2012; Reprod Dom Anim doi: 10.1111/j.1439-0531.2012.01994.x

87

Megan Cathey, DVM, Mushtaq A. Memon, BVSc, PhD, DACT

89

Erkek köpeklerde GnRH-Agonistleri kullanılarak uygulanan

Kimyasal kastrasyon yöntemiyle kontrasepsiyon

Dose–Response Studies for Pituitary and Testicular Function in Male Dogs Treated

with the GnRH Superagonist, Deslorelin; A Junaidi, PE Williamson GB Martin, MA Blackberry, JM Cummins and TE Trigg: Reprod Dom Anim 44, 725–734 (2009); doi: 10.1111/j.1439-0531.2008.01060.x

91

Tüm tedavi edilen gruplarda LH ve Testesteron değerleri yaklaşık 12 gün içinde düşük düzeylere ulaşmaktadır.

Ejakulasyonun tam anlamıyla yeniden aktif hale geçmesi:

12 mg deslorelinde ortalama 716 gün, 3 mg uygulamada ortalama 440 gün,

6mg uygulamada 538 gün

Ejakulasyonun tam anlamıyla yeniden aktif hale geçmesi:

12 mg deslorelinde ortalama 716 gün, 3 mg uygulamada ortalama 440 gün,

6mg uygulamada 538 gün

Reversibl

93

Reprod Dom Anim 44, 725–734 (2009); doi: 10.1111/j.1439-0531.2008.01060.x; Junaidi et al.,2009

Implant uygulamasından önce Testisin Ultrasonografik

görünümü

Implant uygulandıktan 11 ay sonra Testisin görünmü

Carolin Ludwig; Inagural Diss; Uni Giessen; 2008 ⁹⁵

İmplant uygulanmadan önce prostat büyüklüğü

İmplant uygulandıktan sonra prostat

büyüklüğü

Deslorelin (Suprelorin®) 4,7 mg Prescapular; s.c

Çalışma Grubu N= 10 Kontrol Grubu N=5

Deslorelin (Suprelorin®) 4,7 mg Prescapular; s.c

Çalışma Grubu N= 10 Kontrol Grubu N=5

Erkek Kedilerde Deslorelin Uygulamaları Sonucunda Non-Şirurjikal Kastrasyon

97

A= Kedide testis atrofisi = Uygulamadan altı ay sonra

Penis çıkıntısı uygulama öncesi var (B) uygulama sonrası (C)

J.K. Levy et al. / Theriogenology 62 (2004) 1116–1130

99

Sonuç 3:

GnRH super agonistleri ile;

A= Hem dişi hem de erkek köpek/kedilerde prepupertal dönemin süresini uzatmak

B= Erkek köpek ve kedilerde seksüel dimorfizmi/ spermatogonosis’i geçici olarak baskılayarak kontrasepsiyon sağlamak

C=Dişi kedi/köpekte Anöstrus başlangıcı (P4 >5ng/ml) veya MÖ döneminde implantların uygulanması ile östrus dönemini

(kızgınlık) geçiktirmek,

101

•Pyometra: Bir köpekte deslorelin implantasyonundan üç ay sonra (Corrada ve ark. 2006). Bu sürede kendiliğinden gelişebilirmiydi ?

• Ovaryum dejenerasyonu

• Folliküler kist (Arlt ve ark., 2011

Yan Etkiler= GnRH Agonist/Antagonist

Deslorelin (4,7 mg) erken

diöstrusta uygulandıktan 3 ay

sonra köpekte folliküler kist

oluşumu

Alternatif Yaklaşımlar ve

Gelecek Kontrasepsiyon Planları

103

GnRH’a karşı immünizasyon

●

Immun kontrasepsiyon için ideal bir yöntem: Dişi/Erkek

●GnRH-konjuge Protein. Antikor yapımını stimüle ederek endojen GnRH’ı bağlar

●Hipotalamusta gonadotropik hücre reseptörleri ile GnRH arasındaki interaksiyonu önler/Hypofizden FSH/LH salınımını önler

Theriogenology 62 (2004) 1116–1130

105

♦ GnRH kendisi antijen ama zayıf immünojen

♦ Antijenik etkinin arttırılması için:

A=Sentetik GnRH bağı

B= Yabancı protein zincirine bağlanır

ve mikobakterial adjuvantlarla kombine edilir.

♦ GnRH kendisi antijen ama zayıf immünojen

♦ Antijenik etkinin arttırılması için:

A=Sentetik GnRH bağı

B= Yabancı protein zincirine bağlanır

ve mikobakterial adjuvantlarla kombine edilir.

107

Zona pellucida 3 (ZP3) = major glycoprotein

ZP3 indüke otoantikorlar : sperm/oocyte interaksiyon blokajı /immunkontrasepsiyon

Kediler s.c. üç doz ZP aşılandı/Kediler vaksinasyondan 11 hafta sonra aşılandı

Konsepsiyon oranı çiftleşenlerde:

% 25 ve %20 ZPA and ZPBCC aşılama yapılan grup Kontrol grup %83

Kediler s.c. üç doz ZP aşılandı/Kediler vaksinasyondan 11 hafta sonra aşılandı

Konsepsiyon oranı çiftleşenlerde:

% 25 ve %20 ZPA and ZPBCC aşılama yapılan grup Kontrol grup %83

Joyce A Eade ve ark. (2009): Society for Reproduction and Fertility;

1470–1626 (paper) 1741–7899

109

111

● GnRH salınımında en etkili stimülatörlerden

●LH ve FSH hormonlarının sekresyonunu arttırır

113

Kisspeptins are small neuropeptides which are encoded by the Kiss1 gene

❶Kiss 1-Geni canin genomunda da saptandı/G Proteinlerine bağlanan reseptörlere bağlanır(GPR54).

❷Kisspeptin nonşirurjikal kontrasepsiyon oluşturmada önemli bir protein

❸Siklus ve gebelik dönemindeki çalışmalar devam etmektedir

115

İlginiz için Teşekkürler !