Üreme Tıbbında Güncel Yaklaşımlar Üreme Tıbbı Derneği Kursu 4-5 Aralık 2010 Anemon Ege Sağlık-İzmir

(1)

Prof.Dr.Recai PABUÇCU

Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Centrum Klinik

Üreme Tıbbında Güncel Yaklaşımlar Üreme Tıbbı Derneği Kursu

4-5 Aralık 2010

Anemon Ege Sağlık-İzmir

(2)

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN

HİPERSTİMÜLASYON

 PCOS farklıdır...

Gonadotropin stimulasyonuna artmış sensitivite sonucu

Multiple (expoloziv) foliküler gelişim

(3)

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN

HİPERSTİMÜLASYON

PCOS neden farklıdır?

Normal overe göre preantral folikül sayısı x6 kat fazladır.

(Webber et al., 2003)

(4)

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN

HİPERSTİMÜLASYON

 Foliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu exojen gonadotropine cevap verme yetisindedir.

(5)

PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN

HİPERSTİMÜLASYON

Androjenler ve foliküler gelişim:

-Androjenler gonadotropinlere duyarlanmadan önce preantral ve küçük antral folikül sayısını artırır. (Hiller et al., 1997)

-Androjenler erken foliküler gelişimde foliküldeki FSH reseptör ekspresyonu yoluyla stimülatör rol oynar ve dolayısı ile FSH etkisini amplifiye eder. (Hillier &Tetsuka 1997; Weil et al. 1999)

(6)

PCOS: IVF’de karşılaşılan problemler

 Artmış ovaryan cevap

 Düşük fertilizasyon oranları

 Fazla sayıda immatür oosit

 Düşük klivaj oranları

 Düşük implantasyon oranları

 Yüksek düşük oranları

OHSS

(7)

PCOS : OHSS İÇİN MAJOR PREDİSPOZAN FAKTÖR

 Amso et al., 1990; Smitz et al., 1990;

 Asch et al., 1991; Rizk et al., 1992;

 Delvigne et al., 1993; MacDougall et al., 1993; Todorow et al., 1993

““recruitable” folikül recruitable” folikül sayısındaki artış sayısındaki artış

MacDougall et al.,1993;

Fauser &

Fauser & Van Heusden et Van Heusden et al.,1997

al.,1997

• Artmış VEGF Artmış VEGF ekspresyonu ekspresyonu

Agrawal et al.,1998 Agrawal et al.,1998

(8)

(9)

PCOS: OHSS’DEN KAÇINMA

 hCG iptali

 coasting

 Düşük doz hCG

 Analog ile tetikleme

 Luteal fazda sadece progesteron

ASRM, 2008

(10)

hCG/siklus iptali

 Schenker ve Weinstein, 1978 ilk önermiş

 Nadiren kullanılır.

 hCG yarıömrü >24 h , LH yarıömrü 60 dak.

 hCG etkisi 6 güne kadar devam eder (Casper, 1996).

• OHSS insidansı azalır ancak siklus iptali ile maliyet yüksek

• hCG yapmadan siklus iptaline gitmek için belirlenmiş bir E2 seviyesi yok. (2500pg/ml - 4000pg/ml?)

• pg/ml x 3.67 = pmol/l

(11)

Düşük doz hCG

• hCG nin normal dozu 10,000 IU

• 2000-25,000 IU arasında kullanımı var.

• >5000 IU gebelik oranları değişmez (Thompson et al., 1970; Abdalla et al., 1987).

• 1000-5000 IU hCG ile OHSS azalmış (Schenker and Weinstein, 1978)

• Riskli hasta grubunda 5000 IU öneriliyor

(Navot et al., 1992; Amso, 1995; Whelan

and Vlahos, 2000).

(12)

Düşük doz hCG

 Schmidt et al., 2004

 Retrospektif cohort çalışma

 Long protokol

 N=94

5000 IU hCG

OHSS: %4,2

3300 IU hCG OHSS: %14,8

FARK YOK.

P>0,05

(13)

Triggering final oocyte maturation using different doses of hCG: a randomized pilot study in patients with PCOS treated with GnRH antagonists&rFSH

Kolibianakis, 2007

• 80 PCOS hastası.

• Randomizasyon: 10,000 IU (n=28), 5000 IU (n=26), or 2500 IU (n=26) of hCG

• Fertilizasyon oranları sırasıyla: %52.8, %65.4, ve %55.6 Devam eden gebelik /hasta :%26.9 (7/ 26), %30.8 (8 /

26) and %34.8 (8 of 23).

Antagonist sikluslarda hCG dozunu azaltmak gebelik oranlarını

değiştirmez.

(14)

rhCG ile ovulasyonun tetiklenmesi

 Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005) n=747

 OHSS: rHCG vs üriner HCG (%3,3 vs

%1,9)

 Fark yok

 500μg rHCG vs 250μg rHCG

 OHSS: 3,4 vs 1,1

(15)

Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005):

rHCG vs üriner HCG

rHCG vs üriner HCG fark yok

(16)

Antagonist sikluslarda analog ile tetikleme

•

Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir

(Itskovitz et al., 1991; Engmann et al., 2006;

Griesinger et al., 2006, 2007; Orvieto et al., 2006)

•

DOZ:

•

0,2 mg triptorelin, sc

•

0,5 mg buserelin, in

•

0,5-1 mg leuprolide acetat, sc

(17)

hCG Spontaneous

LH surge

Endogenous surge triggered by GnRH-a

Periovulatory phase (hrs)

IU/L

(18)

Normal LH surge

Normal LH surge

Itskovitz et al, 1991

 Maximal LH piki: 14 saat

 Surge süresi: 48 saat

 Surge amplitüde:

benzer

(19)

GnRH analog ile tetikleme

Analog tetikleme

• Maximal LH piki: 4 saat

• Surge süresi: 24 saat

• Surge amplitüde: benzer

Hoff et al, 1983

(20)

Endocrine profiles

Endocrine profiles after triggering of final oocyte after triggering of final oocyte

maturation with GnRH agonist after cotreatment with the maturation with GnRH agonist after cotreatment with the

GnRH antagonist

GnRH antagonist ganirelixganirelix during ovarian hyperstimulation for during ovarian hyperstimulation for in vitro

in vitro fertilization fertilization

Randomized multicenter study

Fauser BC, et al Fauser BC, et al

J Clin Endoc Metab 87:709, 2002 J Clin Endoc Metab 87:709, 2002

(21)

Endocrine profiles

Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix

ganirelix during ovarian hyperstimulation for during ovarian hyperstimulation for in vitroin vitro fertilization fertilization

 Fauser BC, et al

 J Clin Endoc Metab 87:709, 2002

Serum

concentrations of LH (hCG), FSH, E2 and P

Analog ile tetikleme : HCG’ye göre daha fizyolojik

(22)

Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG

versus hCG

 Nevo et al, Fertil Steril 79:1123, 2003

(23)

Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist phase after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG

versus hCG

 Nevo et al, Fertil Steril 79:1123, 2003

• Corpus luteumdan salınan steroidal ve nonsteroidal hormonların düşük olması luteolizi yansıtır ve GnRH analog tetiklemenin

OHSS önleme

mekanizmasında rolü olabilir.

• Analog ile tetikleme sonrası gebelik olması corpus luteum rescue da yeterli değildir.

(24)

Randomize kontrollü çalışmalar

ANALOG VS HCG : OHSS

(25)

(26)

ANALOG VS HCG:

GEBELİK ORANLARI

(27)

•Analog ile tetikleme : Luteal faz desteği ve gebelik oranları açısından tartışmalı (Griesinger 2006)

(28)

Analog vs hCG: Gebelik oranları metanaliz sonuçları

 Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006

(29)

Analog vs hCG: Gebelik oranları metanaliz sonuçları

 Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006

(30)

Antagonist sikluslarda analog ile tetikleme

 2006 METAANALİZ SONUCU:

 Standart HCG ile tetikleme ile karşılaştırıldığında

GnRH analog ile tetiklemede devam eden klinik gebelik oranları anlamlı düşük.

(31)

 Prospektif randomize çalışma

 Çalışma Grubu: GnRH Antagonist protokol Leuprolide 1 mg ile tetikleme

 Kontrol Grubu: GnRH Agonist ile dual supresyon hCG ile tetikleme

 Luteal faz desteği: prog. İm, 50 mg /gün(her 2 grup)

+ transdermal E2 günaşırı (sadece çalışma grubu)

Engmann et al., 2008 Fertil Steril

(32)

N=66

<40yaş PCOS ANTAGONİST

SİKLUS , ANALOG İLE

TETİKLEME

ANALOG

SİKLUS, HCG İLE TETİKLEME

OHSS YOK

İmplantasyon oranı %36 CPR:%56.7

Devam eden gebelik %53.3

%31 OHSS

%15 Şiddetli OHSS

İmplantasyon oranı %31 CPR:%51,7

Devam eden gebelik %48.3

Engmann et al., 2008 Fertil Steril

(33)

Analog ile tetikleme implantasyon oranlarını etkilemeden OHSS riskini azaltır.

Engmann et al., 2008 Fertil Steril

(34)

ANALOG VS HCG :

DONÖR ÇALIŞMALARI

(35)

Oosit donörleri

Long protokol, 150 IU/gün rFSH (n=19)

Fleksible antagonist, 150 IU/gün rFSH (n=20) rHCG 6500 ıu sc

0,2 mg triptorelin, sc

Folliküler sıvıda VEGF anlamlı düşük Fertil Steril, 2009 Cerrillo et al.

(36)

Fertil Steril, 2009 Cerrillo et al.

(37)

Bodri et al., Fertil Steril 2009

1171 DONÖR 2077 SİKLUS

En geniş donör çalışması

(38)

Bodri et al., Fertil Steril 2009

Analog grupta : Anlamlı derecede düşük orta/şiddetli OHSS

(39)

Donör sikluslarında Analog vs HCG:

GEBELİK ORANLARI BENZER, OHSS YOK

(40)

DONDURMA ÇÖZME SİKLUSLARI

ANALOG VS HCG:

(41)

GnRH analog ile tetikleme ve total freezing

• Griesinger et al., 2007

• N=20

• ≥20 folikül , ≥10 mm veya ≥4000 pg/ml veya daha önce OHSS hikayesi

• Antagonist siklus anolog ile tetiklenmiş (0.2 mg triptorelin s.c. ) ve tüm 2PN ler vitrifikasyon ile dondurulmuş.

• 19 hastaya 24 dondurma-çözme siklusu yapılmış. Kümülatif devam eden gebelik %36,8.

• Dondurma çözme sikluslarının hiç birinde OHSS yok .

(42)

Griesinger et al., 2007 Fertil Steril

(43)

Griesinger etal., 2007; Fertil Steril

(44)

GnRH analoğu ile tetikleme ve total freezing

 Dondurma-çözme

sikluslarında GnRH vs HCG ile tetikleme:

 Griesinger et al., 2007

 Canlı doğum hCG vs analog: %18 vs %30

 Kümülatif canlı doğum hCG vs analog: %16 vs

%26

(45)

Griesinger et al., 2010

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

0,2 mg triptorelin;

Vitrification 2PN

(46)

Griesinger et al., 2010

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

39 hasta, 87 dondurma çözme sklusu

Hasta başına gebelik oranı:%35; OHSS yok.

(47)

Manzanares et al., 2010 Fertil Steril

Retrospektif çalışma

Çalışma grubu: Daha önce OHSS riski nedeni ile

siklus iptali olan 42 hasta (hCG ile tetikleme)

Yöntem: 2. siklusta

rekombinant FSH (75- 150 IU/gün) + GnRH

antagonist (0,25 mg/gün), total freezing

 Bulgular:

 1. siklus ort. E2: 4809 pg/ml

 2. siklus (analog

tetikleme) ort. E2: 4500 pg/ml

 Dondurma çözme

sonrası gebelik oranı:

%33

 OHSS yok

.

(48)

Manzanares et al., 2010 ; Fertil Steril

(49)

Ovulasyonu tetiklemede düşük doz hCG+GnRH analoğun beraber kullanımı

Shapiro et al., 2008 OHSS yok

 Antagonist siklusta en az 3 folikül 18 mm olunca ovulasyonu tetiklemede leuprolide acetate (4 mg) ve hCG (1,000- 2,500IU) kullanılmış.

 OHSS yok.

(50)

 GnRH agonisti ile tetikleme yapılan 102 yüksek riskli oosit donör siklusu

 Day 2: FSH veya hMG

 GnRH antagonist: flexible, multiple-dose

 Triggering: 0.2 mg sc triptorelin

 iv albumin ya da coasting gibi koruyucu yaklaşımlar uygulanmamış

Bodri D et al, Fertil Steril 2010

(51)

Hiçbir hastada orta ya da şiddetli OHSS gelişmemiş

Bodri D et al, Fertil Steril 2010

(52)

LUTEAL FAZ

ANALOG VS HCG:

(53)

Humaidan et al., 2009 Human reprod

Analog’un hCG’ye üstünlüğü:

-OHSS eliminasyonu

Kol & Itskovitz-Eldor,2000 Kol 2003,2004

Orvieto 2005

-Daha fazla MII oosit

Imoedemhe 1991 Humaidan 2005

 Analog tetiklemede problemler:

-Luteal faz desteği?

Luteal fazda hem corpus luteum hem endometrial defekt var.

(54)

LUTEAL FAZ

hCG ile tetiklenen sikluslarda

 Erken, midluteal fazda suprafizyolojik yüksek

steroid konsantrasyonları hipotalomohipofizer

supresyon ile endogen LH düşürür.

 hCG ile tetiklemede hCG uzun yarı ömrü düşük

endogen LH düzeylerini dengeler.

Analog ile tetiklenen sikluslarda

 Optimal luteal

destek?

(55)

Nonsupplemented luteal phase characteristics after the Nonsupplemented luteal phase characteristics after the

administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after induce final oocyte maturation in IVF patients after

ovarian stimulation with r-FSH and

ovarian stimulation with r-FSH and GnRH antagonistGnRH antagonist

Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab 88:4186, 2003

Randomize çalışma 40 hasta

•

40 Women

• Ovaryan stimulation: r- FSH (150 IU/gün, fiks) + GnRH antagonist Luteal destek yok.

• Ovulasyonu tetikleme:

– r-hCG (250 g)

– r-LH ( 1 mg)

– GnRH agonist

(triptorelin, 0.2 mg)

(56)

administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final oocyte maturation in IVF patients after induce final oocyte maturation in IVF patients after

ovarian stimulation with r-FSH and

ovarian stimulation with r-FSH and GnRH antagonistGnRH antagonist

• Ort. luteal faz süresi:

r-hCG-13 gün, r-LH-10 gün, GnRHa–9 gün (P<0.005)

• OPU günü serum LH (IU/l):

r-hCG-1.3, r-LH-50.6, GnRHa-5.5 (P<0.001)

• LH için AUC/gün:

r-hCG-0.50, r-LH-2.35, GnRHa-1.07 (P<0.001)

• Progesteron için AUC/gün:

r-hCG-269, r-LH-41, GnRHa-16 (P<0.001)

• Düşük gebelik oranı(overall 7.5%)

Beckers GM et al,2003

(57)

administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce

final oocyte maturation in IVF patients after ovarian final oocyte maturation in IVF patients after ovarian

stimulation with r-FSH and

stimulation with r-FSH and GnRH antagonistGnRH antagonist

Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab 2003

Antagonist sikluslarda, ovulasyonu tetiklemede HCG, rLH veya GnRH

analog kullanımında luteal faz desteği mutlak gereklidir.

En düşük luteal E2 ve prog. Düzeyi analog grupta izlenmiştir.

(58)

(59)

 20 oosit donörü

 GnRH antagonist protokol

 Tetikleme için 0.2 mg sc triptorelin uygulanmış

Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

(60)

Luteal faz desteği

Grup 1(n=10) 500 IU hCG(3 gün)

+ E+P

Grup 2(n=10) E+P

(vaginal mikronize P 200mg/12 saat + E2 patch

100µg/gün haftada 2 kez)

GnRH agonisti ile tetikleme yapıldığı gün ve

sonrasındaki 4.,7. ve 10. günlerde serum E2, P, LH ve VEGF seviyelerine bakılmış

Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

(61)

Abdominal

distansiyon hCG alan grupta %42 iken sadece E+P alan grupta yok Her 2 grupta da OHSS izlenmemiş

Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010

(62)

Analog tetikleme luteal faz

 Luteal fazda ufak bolus hCG uygulaması:

-Humaidan 2009

-Humaidan et al., 2006;2009

 Luteal faz rescue mümkün

 hCG tetiklemeye benzer reprodüktif outcome

 OHSS yok

ANCAK;

 Luteal fazda verilmesi gereken OHSS’yi artırmayacak min hCG dozu?

(63)

SONUÇ

Analog vs Hcg:

 Matur oosit sayısı, fertilizasyon oranları, embryo kalitesinde fark yok.

 Taze sikluslarda gebelik oranı ve

implantasyon oranları analog tetiklenen

sikluslarda daha düşük ancak donör

sikluslarda fark yok.

(64)

SONUÇ

 Analog ile tetikleme OHSS’yi önler.

 Gebelik başarısı luteal desteğe bağlıdır.

 Analog ile tetiklenen sikluslarda optimal

luteal destek için ileri çalışmalar gereklidir.

(65)

 GnRH antagonist sikluslarda GnRH agonisti ile tetikleme özellikle yüksek riskli hastalarda umut vadedicidir.

Humaidan P. et al, Fertil Steril, 2010

(66)

CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR

 12 yüksek riskli hasta



PKOS



Tedaviye dirençli



Daha önceki sikluslarında mild/moderate OHSS gelişmiş olan hastalar

 Ortalama yaş: 31± 3,6

 Flexible GnRH antagonist protokol

 Tetikleme: 2 mg leuprolide acetate

(67)

CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR

Ortalama±SD

Total FSH 1811 ± 1043

FSH/gün(IU) 177.0 ± 52.7

E2 (pg/ml) 7612 ± 4199

Toplanan oosit (n) 22.0 ±13.0

MII oosit (n) 20.0 ±13.0

Embryo (n) 11.6 ± 7.5