• Sonuç bulunamadı

Genel Bakış

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Genel Bakış"

Copied!
114
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

AML

MDS

GVHD

Dr Selami Koçak Toprak AÜTF Hematoloji BD

2017’ Ankara

Genel Bakış

(2)

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003:438-72.

Nötropeni

Kemik iliğinin işgali/harabiyeti Kemoterapi

Hipogammaglobulinemi T hücre disfonksiyonu Mukozal harabiyet

(3)

Dr. Elizabeth Dodds Ashley, Fungal Infections in the Intensive Care Unit – ACCP

(4)

Pagano L, et al. Risk stratification for invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM recommendations.

Blood Rev. 2016 Sep 17. pii: S0268-960X(16)30075-3.

(5)

Pagano L, et al. Risk stratification for invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM recommendations.

Blood Rev. 2016 Sep 17. pii: S0268-960X(16)30075-3.

(6)

AML AML

(7)

https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)

(8)

2016 için Türkiye’de yaklaşık 4900 yeni AML olgusu beklenmektedir.

(9)

Yeni tanı/yıl: 4,1/100.000

Exitus/yıl: 2,8/100.000 AML gittikçe artmaktadır!!

https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)

World Health Organization. 2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines.

Available at: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/AML_APL.pdf. Accessed on Jan 06, 2017.

(10)

AML, bir geriatrik çağ hastalığıdır!!

https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)

(11)
(12)
(13)

Öykü Öykü

• Prodromal dönem?

– ALL ile karşılaştırıldığında var

• Özellikle gençlerde yakınmalar 1-2 gün ile

birkaç hafta içinde daha hızlıca gelişmektedir.

• Daha ileri yaştakiler içinse, yakınmalar haftalar boyu ya da aylar süresince olabilir.

– Örneğin 2-8 hafta

– Ve genellikle yorgunluk ön plandadır.

Uzun bir prodromal dönem: Acaba zeminde başka bir hematolojik hastalık, örn MDS var mı?

(14)

Yakınma ve Bulgular

Kemik iliği bozukluğu alakalı Kemik iliği bozukluğu alakalı

• Anemi

– Oksijen taşıma kapasitesi azalması alakalı →

 Halsizlik, yorgunluk, baş

dönmesi, efor dispnesi, göğüs ağrısı (yaşlı hastalarda MI ile hastalık prezentasyonu olabilir)

• Nötropeni – Ateş

 Özellikle ANC < 500 hücre/µL,

< 100 hücre/µL

 Özellikle po ab tedavisine yanıtsız üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü dikkat çekicidir

Lösemik hücrelerle organ infiltrasyonu

Lösemik hücrelerle organ infiltrasyonu

• Dalak

• Karaciğer

• Dişeti

• Cilt

 Özellikle monositik alt tip

 SM: Sol üst kadran ağrısı, çabuk doyma

 Dişeti tutulumu: Diş hekimi

 Dişetlerinde şişme, kanama

(15)

Yakınma ve Bulgular

Kemik iliği bozukluğu alakalı Kemik iliği bozukluğu alakalı

• Kanama

– Trombositopeni

• Cilt-mukoza kanamaları (yaygın ekimoz, dişeti kanaması, vb)

– DIC

– Mekanizma ne olursa olsun:

Akciğer, GI ya da SSS kanamaları hayatidir

(16)

Lökostazis Lökostazis

Özellikle akut lösemili hastalarda periferde dolaşan blastların fazla olması durumunda beyin, akciğer ve başka hayati

organlarda lökostazis gelişebilir

Akut myeloblastik lösemi hastalarında periferik lökosit sayısı

>100.000/mm3 ise hiperlökositoz denmektedir

Lökostazis AML’de en sık M4-M5 alt tiplerinde görülür

(17)

Lökosit yüksekliği ile ilişkili lökostazis komplikasyonları;

infeksiyon, tromboembolizm ya da altta yatan bir etiyoloji olmaksızın dolaşımda lösemik myeloid ya da lenfoid blast hücrelerinin aşırı yüküne bağlı

direkt organ ya da doku fonksiyon bozukluğu olarak nitelendirilebilir.

Lökostazis

Lökostazis

(18)

Lökostazis Semptomları Lökostazis Semptomları

ORGAN

• AKCİĞER

• Santral sinir sistemi

• GÖZ

• Kulak

• KALP

• Vasküler sistem

SEMPTOM

• Dispne, hipoksi, diffüz

alveolar hemoraji, solunum yetmezliği

• Bilinç bulanıklığı, baş ağrısı, delirium, koma, fokal

nörolojik defisitler

• Görme bulanıklığı, retinal kanama

• Çınlama

• Myokard iskemisi/enfarktüs

• Limbik iskemi, renal ven trombozisi, priapizm

(19)

Fizik Muayene - I Fizik Muayene - I

• Anemi

– Solukluk

Deri ve mukozaları besleyen kandaki Hb azalması, deri damarlarının vazokonstrüksiyon yaparak kanın daha hayati organlara yönlendirilmesi neticesinde olur

Deri, tırnak yatağı, mukoza ve konjunktivalarda belirgindir

Tanıda deri muayenesi aldatıcı olabilir: Ağız

mukozası, dudaklar, konjunktivalar, tırnak yatakları ve el ayası muayene edilir

(20)

Fizik Muayene - II Fizik Muayene - II

• Anemi

– Kardiyovasküler kompanzatuvar değişiklikler

Taşikardi: Atım sayısı ile birlikte atım hacmi de arttırılmaya çalışılır

Nabız basıncında artma: Karotis pulzasyonları çok belirgindir

Uzun vadede, teleradyografide kalp genişlemiş bulunabilir (yüksek debili kalp yetmezliği)

Üfürümler: Sistolik ejeksiyon üfürümleri duyulabilir.

(21)

Fizik Muayene - III Fizik Muayene - III

• Nötropeni

– Ateş

– Enfeksiyon lokalizasyonuna ait diğer bulgular – Başta akciğer ve solunum sistemi olmak üzere,

üriner sistem, gastrointestinal sistem özellikle etkilenmektedir

• Kanama

– Trombositopeni alakalı olarak cilt mukoza kanamaları (peteşi/purpura/ekimoz)

– DIC (ekimoz/yaygın kanama)

(22)

Fizik Muayene - IV Fizik Muayene - IV

• Lösemik hücrelerle infiltrasyon

– HM, SM

– Çok daha az sıklıkla LAP

– Leukemia cutis: Cildin lösemik hücrelerle infiltrasyonu

– Kloroma /kloromata /granülositik sarkom: Lösemik hücrelerin ekstramedüller (kemik iliği dışında) - ve özellikle yumuşak dokuda- infiltrasyonu

• Ender de olsa granülositik sarkom ile başlayıp aşikar KI hastalığı sonradan ortaya çıkabilir

(23)

Ayırıcı Tanı Ayırıcı Tanı

• Daha az acil ya da yaşamsal olmayan

hematolojik/nonhematolojik hastalıklardan ayrılması önemlidir

– Örn pansitopeni

• Etyolojisinde

– Vitamin eksiklikleri – Otoimmün hastalıklar

– Örn agranülositoz

(24)

Ayırıcı Tanı Ayırıcı Tanı

• Acute Lymphoblastic Leukemia

• Anemia

• Aplastic Anemia

• B-Cell Lymphoma

• Bone Marrow Failure

• Chronic Myelogenous Leukemia

• Lymphoblastic Lymphoma

• Myelodysplastic Syndrome

• Myelophthisic Anemia

• Primary Myelofibrosis

(25)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• Sigara

• Kimyasallar

– Benzen

– Formaldehit (kanıt düzeyi düşük)

• İlaçlar

– Alkilleyiciler

• Cyclophosphamide, mechlorethamine, procarbazine, chlorambucil, melphalan, busulfan, carmustine.

– Platinler

• Cisplatin, carboplatin

Öyküde öncelikle MDS? Bu ilaçları takiben yaklaşık 8 yıllık periyot

(26)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• İlaçlar

– Topoizomeraz II inhibitörleri

• Etoposide, teniposide, mitoxantrone, epirubicin, doxorubicin

Öyküde öncelikle MDS’den genellikle söz edilemez..

Bu ilaçları takiben yaklaşık bir iki yıllık periyot

(27)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• Radyasyon maruziyeti

– Tabii ki yüksek doz

• Atom bombası (Japonya’da maruziyeti takiben 6-8.

yılda AML olguları görülmeye başlanmış)

• Nükleer reaktör kazaları

– Radyoterapi

• Risk belirgin olarak daha az

– Tetkik dozu

• Özellikle ilk trimestrde riskli

• Erişkinde risk? Belirgin olarak yok..

(28)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• Özgeçmişteki hematolojik hastalıklar

– Kr MPN

• KML, ET, PV, P myelofibrozis

– MDS

• De novo AML’ye göre seyri daha kötü

(29)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• Genetik hastalıklar -

Fanconi anemia -Bloom syndrome

-Ataxia-telangiectasia

-Diamond-Blackfan anemia

-Schwachman-Diamond syndrome -Li-Fraumeni syndrome

-Neurofibromatosis type 1

-Severe congenital neutropenia (Kostmann S) -Down syndrome

-Trisomy 8

(30)

Risk Etkenleri Risk Etkenleri

• İleri yaş

• Erkek cinsiyet

• Kanıtlanamamış, ancak kuşkulanılanlar

– Elektromanyetik alanlar

– Petrol ürünleri (benzin, dizel, vb) ile çalışma – Bitki / böcek öldürücü maddelere maruziyet

(31)

Tanısal Yaklaşım

• Kan testleri

• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

• Genetik anormalliklerin analizi

• Tanısal görüntüleme

(32)

Tanısal Yaklaşım

• Kan testleri

– Tam kan sayımı

• Anemi, trombositopeni, lökosit sayısı (düşük, normal ya da yüksek olabilir)

– Koagülasyon testleri

• DIC (hipofibrinojenemi, d-dimer artışı)

– AML M3 (APL) ve monositer alt tip

– Periferik yayma

• Tam kan sayımı sonucunun teyidi, blast, DIC teyidi (örn: şistosit)

– Kan biyokimyasal incelemesi

• LDH, ürik asit artışı

• Tedavi öncesi KCFT, BFT değerlendirilmesi

• Tümör lizis sendromu (özellikle WBC > 25 × 109/L)

(33)

Tanısal Yaklaşım

• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

(34)

Tanısal Yaklaşım

• Akım sitometri

– İmmünfenotiplendirme

• AML’yi, ALL’den ayırmakta

• AML’nin alt tiplerini ayırmakta

(35)
(36)

Tanısal Yaklaşım

• Sitogenetik

– Karyotip (konvansiyonel sitogenetik) – FISH

(37)
(38)

Tanısal Yaklaşım

• However, 40% to 50% of AMLs are

cytogenetically normal, and molecular markers are becoming increasingly important for

further classification of this subgroup.

Behdad A, et al. A Clinical Grade Sequencing-Based Assay for CEBPA Mutation Testing Report of a Large Series of Myeloid Neoplasms.

The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 17, No. 1, January 2015

(39)

Tanısal Yaklaşım

• Moleküler inceleme

– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)

• Internal tandem duplications (ITDs) in the juxtamembrane domain of FLT3 exist in 25% of AML cases.

• In other cases, mutations exist in the activation loop of FLT3.

• Most studies demonstrate that patients with AML and FLT3 ITDs have a poor prognosis.

(40)

Tanısal Yaklaşım

• Moleküler inceleme

– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)

• Mutations in NPM1 are associated with increased response to chemotherapy in patients with a normal karyotype.

• The analysis revealed that patients having only

an NPM1 mutation (without a FLT3 -ITD) had a significantly better overall and disease-free survival and a lower cumulative incidence of relapse.

(41)

Tanısal Yaklaşım

• Moleküler inceleme

– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)

– CEBPA

• Mutations in CEBPA are detected in 15% of patients with

normal cytogenetics findings and are associated with a longer remission duration and longer overall survival.

(42)
(43)

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

(44)

Tanısal Yaklaşım

• Kan testleri

• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

• Genetik anormalliklerin analizi

• Tanısal görüntüleme

– PA akc gr

– EKO / MUGA – EKG

– SSS tutulumu kuşkusu: BT / MRI / LP

(45)

Tanısal Yaklaşım

(46)

Sınıflandırma

Sınıflandırma

(47)

Sınıflandırma Sınıflandırma

Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 127:2391-2405

(48)

Sınıflandırma

Sınıflandırma

(49)

Tedavi?

Tedavi?

(50)

Tedavi?

Tedavi?

İlk sorular önemli:

Hasta;

İlk yoğun (remisyon-indüksiyon tedavisi) tedaviye uygun mu?

Verilen remisyon-indüksiyon tedavisi ile yanıt elde edilen hastada devamında ne yapalım?

Uygun post-remisyon tedavi çok önemli. Aksatılmamalı..

İlk sorular önemli:

Hasta;

İlk yoğun (remisyon-indüksiyon tedavisi) tedaviye uygun mu?

Verilen remisyon-indüksiyon tedavisi ile yanıt elde edilen hastada devamında ne yapalım?

Uygun post-remisyon tedavi çok önemli. Aksatılmamalı..

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.

(51)

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

Remisyon/İndüksiyon Tedavisi Remisyon/İndüksiyon Tedavisi

(52)
(53)
(54)
(55)
(56)

< 60 yaş, favorable risk grup: ARA-C içeren konsolidasyon tedavisi

< 60 yaş, favorable risk grup: ARA-C içeren konsolidasyon tedavisi

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

Konsolidasyon Tedavisi Konsolidasyon Tedavisi

(57)
(58)

Donörün hazırsa hemen yap, konsolidasyon vermeksizin Donör arıyorsan, 1 kür konsolidasyon verebilirsin

(59)
(60)
(61)

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

(62)

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

(63)

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

(64)

Yanıt?

≤ 60 yaş hastalar için ilk R-I tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 60-80 (85)

> 60 yaş hastalar için ilk R-I tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 40-60 R-I tedavisine yanıt

Döhner H, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.

(65)

Yanıt?

≤ 60 yaş ve iyi genetik risk profiline sahip hastalar için yüksek doz ARA-C ile konsolidasyon tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 60-70

> 60 yaş ve intermediate genetik risk profiline sahip hastalar için ARA-C ile konsolidasyon tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 10- 15

Post R tedavisine yanıt

Döhner H, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.

(66)

Mrózek K, et al. Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(36):4515-23.

(67)

Mevcut durumda

BÜYÜK BİR SORUNUMUZ VAR: NÜKS

Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.

Tüm hastaların %35-45’nin nüks olduğu belirtilmektedir (allo HSCT yapılanlar da dahil)

(68)

Yeni tedavi seçenekleri Yeni tedavi seçenekleri

• Hipometile edici ilaçlar

• Histon deasetilaz inhibitörleri

• TKI

– FLT3 inh – KIT inh

• Hücre siklusu inhibitörleri

• Antikor temelli tedaviler

• Sitotoksik tedaviler

(69)

MDS MDS

(70)

MDS

• Hematopoietik kök hücrenin klonal hastalığı

• İneffektif hematopoezis var

• Daha belirgin olan: İneffektif eritropoezis

• AML’ye transformasyon riski var

• 2001 yılına kadar ABD’de malign bir hastalık olarak sınıflandırılmamaktaydı

(71)

Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 127:2391-2405

(72)
(73)

MDS

• ABD’de insidans: 4,8 / 100.000

• ABD’de her yıl yaklaşık 13-15.000 yeni tanı MDS

(74)

Etiyoloji

Konjenital yatkınlık Edinsel

• Konstitusyonel genetik bozukluklar:

• Down S (+21),

• Trizomi 8 mozaizim,

• Ailevi -7

• Nörofibromatozis 1

• Germ hücre tümörleri (embriyonel disgenezis)

• Konjenital nötropeni (Kostmann veya Shwachman-Diamond S)

• DNA tamir bozuklukları

• Fankoni a,

• Ataksi telanjiektazi

• Bloom S

• Xeroderma pigmentozum

• Mutajen detoksifikasyonu (GSTq1- null)

• Yaşlılık

• Mutajen maruziyet

• Genotoksik tedavi

• Alkilleyiciler

• Topoizomeraz II interaktif ajanlar

• Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

• Çevresel/mesleksel (örn. Benzen)

• Tütün kullanımı

• Aplastik anemi

• Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

• Obesite (?)

(75)

Klinik görünüm

• Spesifik bir semptom ve bulgusu yok.

• Asemptomatik

• En sık: Anemi ilişkili halsizlik, güçsüzlük, egzersiz intoleransı, baş dönmesi, kognitif bozukluklar

• Daha az: Enfeksiyon, kolay berelenme ya da kanama

(76)
(77)

Tanı-ayırıcı tanı testleri

• Tam kan sayımı, retikülosit sayımı

• Çevresel kan yayması

• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi

• Kemik iliğinden sitogenetik inceleme

• CD55, CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme

• Vitamin B12 ve folat düzeyi

• Karaciğer fonksiyon testleri

• Viral seroloji

• Anti-nükleer antikor ve anti-dsDNA

• Transfüzyon alacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini

(78)

Periferik yayma Kemik iliği

Eritrositler:

Makroovalositoz, bazen mikrositer, normositer, eliptosit, akantosit,

stomatosit, gözyaşı hücresi, çekirdekli eritrosit, bazofilik noktalanma, Howel- Jolly cisimcikleri

Eritroid seri:

Megaloblastoid eritropoez, nükleer tomurcuklanma, yüzük sideroblastlar, intranükleer köprüleşme, karyoreksis, nüklear fragmantasyon, sitoplazmik vakualizasyon, çoklu nükleasyon

Lökositler:

Psödopelger Hüet anomalisi, auer çubukçukları, hipolobulasyon, nükleer çizgilenmeler,,

hipersegmentasyon, yüzük şeklinde çekirdekçik

Miyelositer seri:

Granülasyonda bozulma, myelositer seride duraklama, monositoid formda artış, immatür öncülerin anormal lokalizasyonu (ALIP)

Trombositler Dev

Megakaryositler:

Mikromegakaryosit,

Büyük mononüklear formlar,

hipogranülasyon, çok sayıda küçük nükleuslar

(79)

MDS Tanı

• Sitopeni ve

• Displastik hücre morfolojisi

• Artmış KI blast oranı

• Karyotipik anormallik

• Bunların haricindeki sitopeni nedenleri ekarte

edilmeli

(80)

Ayırıcı tanıda akla gelmesi gerekenler

Anemi

Aplastik anemi KI Yetmezlikleri KML

Felty S

Hairy Cell Leukemia ITP

Megaloblastik anemi Myelofitizik anemi Kr MPN

Trombosit hastalıkları Nötropeni

Anemi

Aplastik anemi KI Yetmezlikleri KML

Felty S

Hairy Cell Leukemia ITP

Megaloblastik anemi Myelofitizik anemi Kr MPN

Trombosit hastalıkları Nötropeni

(81)

WHO sınıflandırması: AML

1997

(82)

2012

(83)

2011 ve 2015

(84)
(85)
(86)

Uygun tedavi seçenekleri hasta ilişkili faktörler (hasta tercihi, hastanın performans durumu, yaş ve eşlik eden morbiditeler) ve hastalık ile ilişkili faktörlerden (sitogenetik durum, sitopenilerin sayısı, kemik iliği blast sayısı ve transfüzyon gereksinimi) etkilenir.

(87)

GVHD GVHD

(88)

GVHD

• Yıllardır süren araştırmalar ve nakil sonrası kullanılan

immünosüpresif tedavilerdeki gelişmelere rağmen GVHD, allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası görülen ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir.

• İlk kez 1966 yılında Billingham tarafından klasik tanımlaması yapılmıştır: Bağışıklığı yeterli verici hücrelerinin, bağışıklığı baskılanmış alıcının (konak) dokularını fark edip yabancı

olarak algılaması ve bunun sonucunda da cilt, mukoza, gastrointestinal sistem, karaciğer ve akciğer tutulumu ile seyreden heterojen bir klinik spektruma sahiptir.

Bilingham R. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect 1966; 62: 21-78.

(89)

GVHD

aGVHD

• Klasik aGVHD

– 100. gün öncesi – aGVHD özellikleri

– kGVHD özellikleri yoktur

• Geç başlangıçlı aGVHD

– 100. gün sonrası – aGVHD özellikleri

– kGVHD özellikleri yoktur

kGVHD

• Klasik kGVHD

– Zaman kısıtlaması yoktur – aGVHD özellikleri yoktur – kGVHD özellikleri

• Overlap S

– Zaman kısıtlaması yoktur – aGVHD özellikleri

– kGVHD özellikleri

(90)

GVHD Mekanizma

50 yıl önce Billingham;

• Graftın immünolojik olarak yeterli (kompetan) hücrelerinin olması;

• Alıcının, nakil vericisinde olmayan doku antijenlerini eksprese etmesi;

• Hastanın, nakil hücreleri ile savaşmak için yeterli yanıt üretememesi

Bilingham R. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect 1966; 62: 21-78.

(91)

GVHD Mekanizma

GVHD; verici T hücrelerinin konak hücreleri üzerinde genetik olarak tanımlanmış proteinlere karşı yanıtı sırasında ortaya çıkar.

En önemli proteinler, polimorfik ve majör histokompatabilite kompleksi (MHC) tarafından kodlanan HLA’lardır.

Sınıf I HLA (A, B ve C) proteinleri vücuttaki bütün çekirdekli hücrelerden sentezlenir.

Sınıf II proteinler (DR, DQ ve DP) esas olarak hematopoetik hücrelerden (B lenfositler, dendritik hücreler ve monositler)

sentezlenir fakat sentezi, inflamasyon veya hasarlanma sonrasında birçok hücre tipi ile indüklenir.

Akut GVHD sıklığı HLA uyuşum derecesi ile direk ilişkilidir ve alıcı-verici arasında HLA A, B, C ve DRB1 uyuşumu olması istenilmektedir.

(92)

GVHD Mekanizma

Akut GVHD gelişiminde en çok kabul gören 3 aşamalı modellemedir:

• Bağırsak mukozası ve karaciğer gibi konak dokularına zarar veren hazırlama rejimi; verici T lenfositlerinin konak

antijenlerine karşı aktive olması ile ardından klonal T- hücre çoğalması; interlökin 1 (IL-1) ve tümör nekrozis

faktör alfa (TNFα) gibi inflamatuar sitokinlerin sentezinin artarak konak doku hasarını arttırması.

• Kronik GVHD patogenezinde ise; verici kaynaklı alloreaktif T hücreleri, otoreaktif T hücreleri, konağa karşı antikor

üreten B hücreleri ve end organ fibrozisine yol açan kronik inflamatuar süreçler gibi birçok mekanizma tanımlanmıştır.

(93)

Klinik

• Cilt

• Karaciğer

• GIS

• En sık rastlanan ve klasik triad olarak bilinen bulguları; deride eritematöz döküntü (%81), sarılıkla karakterize hepatit (%50) ve

gastroenterit (karın ağrısı ve ishal) (%54)’dir.

(94)

Klinik

• Cilt

– Kaşıntılı ve ağrılı cilt döküntüsü – Makülopapüler

– Ülsere

– Veziküllü

• Karaciğer

• GIS

(95)

Klinik

• Cilt

• Karaciğer

– Asemptomatik kc tutulumundan komaya kadar değişen geniş bir spektrumda olabilir

– Ayırıcı tanı: Veno-okluzif hastalık, toksik ilaç etkisi, viral enfeksiyonlar, sepsis, demir

yüklenmesi

– Bil ve ALP artışı belirgin

• GIS

(96)

Klinik

• Cilt

• Karaciğer

• GIS

– İshal (Bol, sekretuvar) – Kanama

– Kramp tarzı karın ağrısı – İleus

– Kusma – İştahsızlık

– Yama tarzında tutulum: Endoskopide atlanabilir

(97)
(98)
(99)
(100)
(101)

aGVHD Tedavi

• Sadece cilt aGVHD olması

• Yani grade I aGVHD (cilt aGVHD evre I-II)

• Gözlem

• Topikal kortikosteroidler

(102)

aGVHD Tedavi

• Grade II-IV aGVHD

• Mevcut immünosüpressif profilaktik tedaviye devam

• Bunun yanına: Metilprednizolon (genellikle 1-

2 mg/kg/gün, 2 doza bölünmüş halde)

(103)

aGVHD Tedavi

• İlk sıra steroid ile

– 3 gün sonunda ilerleme

– 5-14 gün sonunda yanıtsızlık

• İkinci sıra tedaviler

– Mikofenolat mofetil

– Antitümör nekrozis faktör antikorları

• anti-TNFα monoklonal antikoru infliximab

• Etanercept, bir rekombinant human soluble TNF-alfa reseptör füzyon proteinidir

(104)

aGVHD Tedavi

• İkinci sıra tedaviler

– Antithymocycte globulin – Pentostatin

– Sirolimus

– Ekstrakorporeal fotoferez – Monoklonal Antikorlar

• OKT3 ve anti-CD3 antikorları

• Daklizumab ve Basiliximab

• Alemtuzumab

• Tokilizumab

– Ruxolitinib

– Mezenkimal Stromal Hücreler

(105)

Kronik GVHD klinik

Cilt

• Dispigmentasyon, yeni gelişimli alopesi, poikiloderma, liken planus benzeri erüpsiyonlar veya sklerotik değişiklikler

Tırnaklar

• Tırnaklarda distrofik değişiklikler, kırılma, onkolizis ve onichodistrofi

Ağız ve oral mukoza

• Ağızda kuruluk, yanma, mukozit, mukozada çizgiler, atrofi, eritem, lichenoid değişiklikler ve ülserler ile jinjivit

Gözler

• Kuru göz, sicca sendromu, sikatrisyel konjonktivit Kaslar, fasiya, eklemler

• Fasiyit, myozit veya kontraktürden dolayı eklem hareketlerinde kısıtlılık

(106)

Kronik GVHD klinik

Kadın Genital Organları

• Vajinal kuruluk, dispareunia, sklerozis, ülserasyonlar, likenoid değişiklikler

Gastrointestinal Sistem

• Anoreksi, kilo kaybı, özefagial web veya strüktürler.

Karaciğer

• Sarılık, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma*

Akciğerler

• Solunum fonksiyon testlerinde restriktif veya obstrüktif tipte bozulma, bronşiolitis obliterans, plevral effüzyon

Böbrekler

• Nefrotik sendrom (nadir) Kalp

• Perikardit

(107)

Tedavi

• Çoğu tedavi seçeneği, GVHD klinik bulgularından sorumlu olan verici T

hücrelerinin immunosüpresyonu üzerinden etki etmektedir.

• Ancak aynı hücrelerin, tümör üzerinde de

immünolojik etkileri bulunmaktadır. Bundan

dolayı tedavinin, GVHD azaltmaya yararı ile

GVT etkisine zararı dengelenmelidir.

(108)

Tedavi

• GVHD tedavisi için kabul görmüş standart bir tedavi olmamakla beraber kortikosteroidler ilk sıra, ana tedavi seçeneğini

oluşturmaktadırlar.

• Hastaların uzun süre, ortanca 2-3 yıl ya da bazı kaynaklarda ömür boyu, kabul edilebilecek en düşük dozda kortikosteroid kullanmaları önerilir.

• Hedefimizin semptomları kontrol edebilecek minimum düzeyde kortikosteroid kullanımı olması önerilmektedir. Genellikle 1

mg/kg/gün prednisone ile tedaviye başlanılmaktadır ve daha az veya fazla dozlarda kullanılmasını destekleyecek çok az yayın bulunmaktadır.

• Steroid azaltma oranı değişiklik göstermektedir ve protokolleri karşılaştıran randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır.

(109)

İkinci Sıra Tedavi

• Kalsinörin inhibitörleri

– Siklosporin, takrolimus

• Ekstrakorporel fotoferez

• Psoralen ultraviole ışınlama

• Mikofenolat mofetil

• Sirolimus

• Rituximab

• Tirozin kinaz inhibitörleri

• Talidomid

• Pentostatin

(110)

HSCT HSCT

(111)
(112)

GITMO, allo-HSCT hastalarının risk strafikasyonunu daha ayrıntılı incelemiş ve şu önerileri yapmıştır

Allo-HSCT'nin erken döneminde; bir hastanın anti-mould active tedavi verilmeyi gerektirecek şekilde yüksek riskli olarak nitelendirilmesi için aşağıdakilerden en az birisinin olması gerekmektedir.

a) Transplantasyona girdiği süreçte aktif hastalıklı akut lösemi olmak b) Cord blood transplantasyon

c) Herhangi bir tip transplantasyon sonrası gelişen grade III ya da IV acute GVHD

d) Mismatched related donor ya da unrelated donorden yapılan

transplantasyon varlığında şu ek faktörlerden bir ya da daha fazlasının olması: Grade II acute GVHD, a steroid dose ≥ 2 mg/kg/day for at least 1 week, recurrent CMV infection, CMV disease, prolonged neutropenia, iron overload.

e) Herhangi bir tip transplantasyon sonrası gelişen ve steroid refractory/dependent acute GVHD

(113)

• Allo-HSCT'nin erken döneminde; yukarıda sayılan yüksek risk kategorisine girmeyen diğer tüm hastalar -standard risk- require a Candida-active primary antifungal prophylaxis.

• Allo-HSCT'nin geç dönemi için öneriler erken dönemle aynı olmakla birlikte in the very late phase için yüksek risk

etkenleri arasında persistent or late-onset grade III or IV acute GVHD, persistent or late-onset steroid

refractory/dependent acute GVHD, persistent or late-onset grade II acute GVHD in patients after transplantation from mismatched related donor or unrelated donor, extensive

chronic GVHD sayılmaktadır. Geç ve very late dönem için antifungal profilaksi önerileri erken dönemle benzerdir.

GITMO, allo-HSCT hastalarının risk strafikasyonunu daha ayrıntılı incelemiş ve şu önerileri yapmıştır

(114)

Teşekkürler

Teşekkürler

Referanslar

Benzer Belgeler

Left internal mammarian artery (LIMA) use for left anterior descending artery (LAD) in coronary artery bypass surgery (CABG) has been accepted as the first choice of graft due to

Haziran 2010 ve fiubat 2011 tarihleri aras›nda Gazi- antep Üniversitesi T›p Fakültesi Acil Servisi önünde ve hastane çevresinde, hastanede yatan yak›nlar›n› bekle- mek

y()zONcü YIL ÜNİVERSlTESI VETERINER FAKÜLTESI ADıNA SAliiBI (DEKAN): l'nır.Dr.. Dayati

Generalized myoc- lonic seizures, usually seen in adolescence, are very rare in elderly patients without a history of epilepsy.. In this study, we present a 60-year-old patient

En coup de sabre (yüzün lineer skleroderması), alın ve saçlı derinin frontopariyetal bölgesini tutan, morfeanın (lineer skleroderma) nadir görülen bir tipidir..

In our study, following the literature, in late and early onset geriatric depression; NLR and PLO values were found to be higher than the control group, supporting the

Unstable angina pectoris (UAP), characterized by atherosclerotic plaque rupture and endothelial erosion with no elevations of cardiac troponin T (TnT), and acute myocardial

Kara İrtica, kitap düş­ manlığını önce matbaa kurulmasını ön­ leyerek, sonra korktuğu kitapları yasak­ layarak yüzyıllarca sürdürdü.. Çünkü