AML
MDS
GVHD
Dr Selami Koçak Toprak AÜTF Hematoloji BD
2017’ Ankara
Genel Bakış
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003:438-72.
Nötropeni
Kemik iliğinin işgali/harabiyeti Kemoterapi
Hipogammaglobulinemi T hücre disfonksiyonu Mukozal harabiyet
Dr. Elizabeth Dodds Ashley, Fungal Infections in the Intensive Care Unit – ACCP
Pagano L, et al. Risk stratification for invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM recommendations.
Blood Rev. 2016 Sep 17. pii: S0268-960X(16)30075-3.
Pagano L, et al. Risk stratification for invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: SEIFEM recommendations.
Blood Rev. 2016 Sep 17. pii: S0268-960X(16)30075-3.
AML AML
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)
2016 için Türkiye’de yaklaşık 4900 yeni AML olgusu beklenmektedir.
Yeni tanı/yıl: 4,1/100.000
Exitus/yıl: 2,8/100.000 AML gittikçe artmaktadır!!
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)
World Health Organization. 2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines.
Available at: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/AML_APL.pdf. Accessed on Jan 06, 2017.
AML, bir geriatrik çağ hastalığıdır!!
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html (Ocak 2017)
Öykü Öykü
• Prodromal dönem?
– ALL ile karşılaştırıldığında var
• Özellikle gençlerde yakınmalar 1-2 gün ile
birkaç hafta içinde daha hızlıca gelişmektedir.
• Daha ileri yaştakiler içinse, yakınmalar haftalar boyu ya da aylar süresince olabilir.
– Örneğin 2-8 hafta
– Ve genellikle yorgunluk ön plandadır.
Uzun bir prodromal dönem: Acaba zeminde başka bir hematolojik hastalık, örn MDS var mı?
Yakınma ve Bulgular
Kemik iliği bozukluğu alakalı Kemik iliği bozukluğu alakalı
• Anemi
– Oksijen taşıma kapasitesi azalması alakalı →
Halsizlik, yorgunluk, baş
dönmesi, efor dispnesi, göğüs ağrısı (yaşlı hastalarda MI ile hastalık prezentasyonu olabilir)
• Nötropeni – Ateş
Özellikle ANC < 500 hücre/µL,
< 100 hücre/µL
Özellikle po ab tedavisine yanıtsız üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü dikkat çekicidir
Lösemik hücrelerle organ infiltrasyonu
Lösemik hücrelerle organ infiltrasyonu
• Dalak
• Karaciğer
• Dişeti
• Cilt
Özellikle monositik alt tip
SM: Sol üst kadran ağrısı, çabuk doyma
Dişeti tutulumu: Diş hekimi
Dişetlerinde şişme, kanama
Yakınma ve Bulgular
Kemik iliği bozukluğu alakalı Kemik iliği bozukluğu alakalı
• Kanama
– Trombositopeni
• Cilt-mukoza kanamaları (yaygın ekimoz, dişeti kanaması, vb)
– DIC
– Mekanizma ne olursa olsun:
Akciğer, GI ya da SSS kanamaları hayatidir
Lökostazis Lökostazis
Özellikle akut lösemili hastalarda periferde dolaşan blastların fazla olması durumunda beyin, akciğer ve başka hayati
organlarda lökostazis gelişebilir
Akut myeloblastik lösemi hastalarında periferik lökosit sayısı
>100.000/mm3 ise hiperlökositoz denmektedir
Lökostazis AML’de en sık M4-M5 alt tiplerinde görülür
Lökosit yüksekliği ile ilişkili lökostazis komplikasyonları;
infeksiyon, tromboembolizm ya da altta yatan bir etiyoloji olmaksızın dolaşımda lösemik myeloid ya da lenfoid blast hücrelerinin aşırı yüküne bağlı
direkt organ ya da doku fonksiyon bozukluğu olarak nitelendirilebilir.
Lökostazis
Lökostazis
Lökostazis Semptomları Lökostazis Semptomları
ORGAN
• AKCİĞER
• Santral sinir sistemi
• GÖZ
• Kulak
• KALP
• Vasküler sistem
SEMPTOM
• Dispne, hipoksi, diffüz
alveolar hemoraji, solunum yetmezliği
• Bilinç bulanıklığı, baş ağrısı, delirium, koma, fokal
nörolojik defisitler
• Görme bulanıklığı, retinal kanama
• Çınlama
• Myokard iskemisi/enfarktüs
• Limbik iskemi, renal ven trombozisi, priapizm
Fizik Muayene - I Fizik Muayene - I
• Anemi
– Solukluk
Deri ve mukozaları besleyen kandaki Hb azalması, deri damarlarının vazokonstrüksiyon yaparak kanın daha hayati organlara yönlendirilmesi neticesinde olur
Deri, tırnak yatağı, mukoza ve konjunktivalarda belirgindir
Tanıda deri muayenesi aldatıcı olabilir: Ağız
mukozası, dudaklar, konjunktivalar, tırnak yatakları ve el ayası muayene edilir
Fizik Muayene - II Fizik Muayene - II
• Anemi
– Kardiyovasküler kompanzatuvar değişiklikler
Taşikardi: Atım sayısı ile birlikte atım hacmi de arttırılmaya çalışılır
Nabız basıncında artma: Karotis pulzasyonları çok belirgindir
Uzun vadede, teleradyografide kalp genişlemiş bulunabilir (yüksek debili kalp yetmezliği)
Üfürümler: Sistolik ejeksiyon üfürümleri duyulabilir.
Fizik Muayene - III Fizik Muayene - III
• Nötropeni
– Ateş
– Enfeksiyon lokalizasyonuna ait diğer bulgular – Başta akciğer ve solunum sistemi olmak üzere,
üriner sistem, gastrointestinal sistem özellikle etkilenmektedir
• Kanama
– Trombositopeni alakalı olarak cilt mukoza kanamaları (peteşi/purpura/ekimoz)
– DIC (ekimoz/yaygın kanama)
Fizik Muayene - IV Fizik Muayene - IV
• Lösemik hücrelerle infiltrasyon
– HM, SM
– Çok daha az sıklıkla LAP
– Leukemia cutis: Cildin lösemik hücrelerle infiltrasyonu
– Kloroma /kloromata /granülositik sarkom: Lösemik hücrelerin ekstramedüller (kemik iliği dışında) - ve özellikle yumuşak dokuda- infiltrasyonu
• Ender de olsa granülositik sarkom ile başlayıp aşikar KI hastalığı sonradan ortaya çıkabilir
Ayırıcı Tanı Ayırıcı Tanı
• Daha az acil ya da yaşamsal olmayan
hematolojik/nonhematolojik hastalıklardan ayrılması önemlidir
– Örn pansitopeni
• Etyolojisinde
– Vitamin eksiklikleri – Otoimmün hastalıklar
– Örn agranülositoz
Ayırıcı Tanı Ayırıcı Tanı
• Acute Lymphoblastic Leukemia
• Anemia
• Aplastic Anemia
• B-Cell Lymphoma
• Bone Marrow Failure
• Chronic Myelogenous Leukemia
• Lymphoblastic Lymphoma
• Myelodysplastic Syndrome
• Myelophthisic Anemia
• Primary Myelofibrosis
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• Sigara
• Kimyasallar
– Benzen
– Formaldehit (kanıt düzeyi düşük)
• İlaçlar
– Alkilleyiciler
• Cyclophosphamide, mechlorethamine, procarbazine, chlorambucil, melphalan, busulfan, carmustine.
– Platinler
• Cisplatin, carboplatin
Öyküde öncelikle MDS? Bu ilaçları takiben yaklaşık 8 yıllık periyot
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• İlaçlar
– Topoizomeraz II inhibitörleri
• Etoposide, teniposide, mitoxantrone, epirubicin, doxorubicin
Öyküde öncelikle MDS’den genellikle söz edilemez..
Bu ilaçları takiben yaklaşık bir iki yıllık periyot
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• Radyasyon maruziyeti
– Tabii ki yüksek doz
• Atom bombası (Japonya’da maruziyeti takiben 6-8.
yılda AML olguları görülmeye başlanmış)
• Nükleer reaktör kazaları
– Radyoterapi
• Risk belirgin olarak daha az
– Tetkik dozu
• Özellikle ilk trimestrde riskli
• Erişkinde risk? Belirgin olarak yok..
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• Özgeçmişteki hematolojik hastalıklar
– Kr MPN
• KML, ET, PV, P myelofibrozis
– MDS
• De novo AML’ye göre seyri daha kötü
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• Genetik hastalıklar -
Fanconi anemia -Bloom syndrome-Ataxia-telangiectasia
-Diamond-Blackfan anemia
-Schwachman-Diamond syndrome -Li-Fraumeni syndrome
-Neurofibromatosis type 1
-Severe congenital neutropenia (Kostmann S) -Down syndrome
-Trisomy 8
Risk Etkenleri Risk Etkenleri
• İleri yaş
• Erkek cinsiyet
• Kanıtlanamamış, ancak kuşkulanılanlar
– Elektromanyetik alanlar
– Petrol ürünleri (benzin, dizel, vb) ile çalışma – Bitki / böcek öldürücü maddelere maruziyet
Tanısal Yaklaşım
• Kan testleri
• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
• Genetik anormalliklerin analizi
• Tanısal görüntüleme
Tanısal Yaklaşım
• Kan testleri
– Tam kan sayımı
• Anemi, trombositopeni, lökosit sayısı (düşük, normal ya da yüksek olabilir)
– Koagülasyon testleri
• DIC (hipofibrinojenemi, d-dimer artışı)
– AML M3 (APL) ve monositer alt tip
– Periferik yayma
• Tam kan sayımı sonucunun teyidi, blast, DIC teyidi (örn: şistosit)
– Kan biyokimyasal incelemesi
• LDH, ürik asit artışı
• Tedavi öncesi KCFT, BFT değerlendirilmesi
• Tümör lizis sendromu (özellikle WBC > 25 × 109/L)
Tanısal Yaklaşım
• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
Tanısal Yaklaşım
• Akım sitometri
– İmmünfenotiplendirme
• AML’yi, ALL’den ayırmakta
• AML’nin alt tiplerini ayırmakta
Tanısal Yaklaşım
• Sitogenetik
– Karyotip (konvansiyonel sitogenetik) – FISH
Tanısal Yaklaşım
• However, 40% to 50% of AMLs are
cytogenetically normal, and molecular markers are becoming increasingly important for
further classification of this subgroup.
Behdad A, et al. A Clinical Grade Sequencing-Based Assay for CEBPA Mutation Testing Report of a Large Series of Myeloid Neoplasms.
The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 17, No. 1, January 2015
Tanısal Yaklaşım
• Moleküler inceleme
– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)
• Internal tandem duplications (ITDs) in the juxtamembrane domain of FLT3 exist in 25% of AML cases.
• In other cases, mutations exist in the activation loop of FLT3.
• Most studies demonstrate that patients with AML and FLT3 ITDs have a poor prognosis.
Tanısal Yaklaşım
• Moleküler inceleme
– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)
• Mutations in NPM1 are associated with increased response to chemotherapy in patients with a normal karyotype.
• The analysis revealed that patients having only
an NPM1 mutation (without a FLT3 -ITD) had a significantly better overall and disease-free survival and a lower cumulative incidence of relapse.
Tanısal Yaklaşım
• Moleküler inceleme
– Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – Nucleophosmin (NPM1)
– CEBPA
• Mutations in CEBPA are detected in 15% of patients with
normal cytogenetics findings and are associated with a longer remission duration and longer overall survival.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Tanısal Yaklaşım
• Kan testleri
• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
• Genetik anormalliklerin analizi
• Tanısal görüntüleme
– PA akc gr
– EKO / MUGA – EKG
– SSS tutulumu kuşkusu: BT / MRI / LP
Tanısal Yaklaşım
Sınıflandırma
Sınıflandırma
Sınıflandırma Sınıflandırma
Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 127:2391-2405
Sınıflandırma
Sınıflandırma
Tedavi?
Tedavi?
Tedavi?
Tedavi?
İlk sorular önemli:
Hasta;
İlk yoğun (remisyon-indüksiyon tedavisi) tedaviye uygun mu?
Verilen remisyon-indüksiyon tedavisi ile yanıt elde edilen hastada devamında ne yapalım?
Uygun post-remisyon tedavi çok önemli. Aksatılmamalı..
İlk sorular önemli:
Hasta;
İlk yoğun (remisyon-indüksiyon tedavisi) tedaviye uygun mu?
Verilen remisyon-indüksiyon tedavisi ile yanıt elde edilen hastada devamında ne yapalım?
Uygun post-remisyon tedavi çok önemli. Aksatılmamalı..
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Remisyon/İndüksiyon Tedavisi Remisyon/İndüksiyon Tedavisi
< 60 yaş, favorable risk grup: ARA-C içeren konsolidasyon tedavisi
< 60 yaş, favorable risk grup: ARA-C içeren konsolidasyon tedavisi
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Konsolidasyon Tedavisi Konsolidasyon Tedavisi
Donörün hazırsa hemen yap, konsolidasyon vermeksizin Donör arıyorsan, 1 kür konsolidasyon verebilirsin
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Yanıt?
≤ 60 yaş hastalar için ilk R-I tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 60-80 (85)
> 60 yaş hastalar için ilk R-I tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 40-60 R-I tedavisine yanıt
Döhner H, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.
Yanıt?
≤ 60 yaş ve iyi genetik risk profiline sahip hastalar için yüksek doz ARA-C ile konsolidasyon tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 60-70
> 60 yaş ve intermediate genetik risk profiline sahip hastalar için ARA-C ile konsolidasyon tedavisi ile complete remission (CR) oranları: % 10- 15
Post R tedavisine yanıt
Döhner H, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-52.
Mrózek K, et al. Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(36):4515-23.
Mevcut durumda
BÜYÜK BİR SORUNUMUZ VAR: NÜKS
Döhner H, et al. Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136- 52.
Tüm hastaların %35-45’nin nüks olduğu belirtilmektedir (allo HSCT yapılanlar da dahil)
Yeni tedavi seçenekleri Yeni tedavi seçenekleri
• Hipometile edici ilaçlar
• Histon deasetilaz inhibitörleri
• TKI
– FLT3 inh – KIT inh
• Hücre siklusu inhibitörleri
• Antikor temelli tedaviler
• Sitotoksik tedaviler
MDS MDS
MDS
• Hematopoietik kök hücrenin klonal hastalığı
• İneffektif hematopoezis var
• Daha belirgin olan: İneffektif eritropoezis
• AML’ye transformasyon riski var
• 2001 yılına kadar ABD’de malign bir hastalık olarak sınıflandırılmamaktaydı
Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 127:2391-2405
MDS
• ABD’de insidans: 4,8 / 100.000
• ABD’de her yıl yaklaşık 13-15.000 yeni tanı MDS
Etiyoloji
Konjenital yatkınlık Edinsel
• Konstitusyonel genetik bozukluklar:
• Down S (+21),
• Trizomi 8 mozaizim,
• Ailevi -7
• Nörofibromatozis 1
• Germ hücre tümörleri (embriyonel disgenezis)
• Konjenital nötropeni (Kostmann veya Shwachman-Diamond S)
• DNA tamir bozuklukları
• Fankoni a,
• Ataksi telanjiektazi
• Bloom S
• Xeroderma pigmentozum
• Mutajen detoksifikasyonu (GSTq1- null)
• Yaşlılık
• Mutajen maruziyet
• Genotoksik tedavi
• Alkilleyiciler
• Topoizomeraz II interaktif ajanlar
• Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
• Çevresel/mesleksel (örn. Benzen)
• Tütün kullanımı
• Aplastik anemi
• Paroksismal nokturnal hemoglobinüri
• Obesite (?)
Klinik görünüm
• Spesifik bir semptom ve bulgusu yok.
• Asemptomatik
• En sık: Anemi ilişkili halsizlik, güçsüzlük, egzersiz intoleransı, baş dönmesi, kognitif bozukluklar
• Daha az: Enfeksiyon, kolay berelenme ya da kanama
Tanı-ayırıcı tanı testleri
• Tam kan sayımı, retikülosit sayımı
• Çevresel kan yayması
• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi
• Kemik iliğinden sitogenetik inceleme
• CD55, CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme
• Vitamin B12 ve folat düzeyi
• Karaciğer fonksiyon testleri
• Viral seroloji
• Anti-nükleer antikor ve anti-dsDNA
• Transfüzyon alacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini
Periferik yayma Kemik iliği
Eritrositler:
Makroovalositoz, bazen mikrositer, normositer, eliptosit, akantosit,
stomatosit, gözyaşı hücresi, çekirdekli eritrosit, bazofilik noktalanma, Howel- Jolly cisimcikleri
Eritroid seri:
Megaloblastoid eritropoez, nükleer tomurcuklanma, yüzük sideroblastlar, intranükleer köprüleşme, karyoreksis, nüklear fragmantasyon, sitoplazmik vakualizasyon, çoklu nükleasyon
Lökositler:
Psödopelger Hüet anomalisi, auer çubukçukları, hipolobulasyon, nükleer çizgilenmeler,,
hipersegmentasyon, yüzük şeklinde çekirdekçik
Miyelositer seri:
Granülasyonda bozulma, myelositer seride duraklama, monositoid formda artış, immatür öncülerin anormal lokalizasyonu (ALIP)
Trombositler Dev
Megakaryositler:
Mikromegakaryosit,
Büyük mononüklear formlar,
hipogranülasyon, çok sayıda küçük nükleuslar
MDS Tanı
• Sitopeni ve
• Displastik hücre morfolojisi
• Artmış KI blast oranı
• Karyotipik anormallik
• Bunların haricindeki sitopeni nedenleri ekarte
edilmeli
Ayırıcı tanıda akla gelmesi gerekenler
Anemi
Aplastik anemi KI Yetmezlikleri KML
Felty S
Hairy Cell Leukemia ITP
Megaloblastik anemi Myelofitizik anemi Kr MPN
Trombosit hastalıkları Nötropeni
Anemi
Aplastik anemi KI Yetmezlikleri KML
Felty S
Hairy Cell Leukemia ITP
Megaloblastik anemi Myelofitizik anemi Kr MPN
Trombosit hastalıkları Nötropeni
WHO sınıflandırması: AML
1997
2012
2011 ve 2015
Uygun tedavi seçenekleri hasta ilişkili faktörler (hasta tercihi, hastanın performans durumu, yaş ve eşlik eden morbiditeler) ve hastalık ile ilişkili faktörlerden (sitogenetik durum, sitopenilerin sayısı, kemik iliği blast sayısı ve transfüzyon gereksinimi) etkilenir.
GVHD GVHD
GVHD
• Yıllardır süren araştırmalar ve nakil sonrası kullanılan
immünosüpresif tedavilerdeki gelişmelere rağmen GVHD, allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası görülen ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir.
• İlk kez 1966 yılında Billingham tarafından klasik tanımlaması yapılmıştır: Bağışıklığı yeterli verici hücrelerinin, bağışıklığı baskılanmış alıcının (konak) dokularını fark edip yabancı
olarak algılaması ve bunun sonucunda da cilt, mukoza, gastrointestinal sistem, karaciğer ve akciğer tutulumu ile seyreden heterojen bir klinik spektruma sahiptir.
Bilingham R. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect 1966; 62: 21-78.
GVHD
aGVHD
• Klasik aGVHD
– 100. gün öncesi – aGVHD özellikleri
– kGVHD özellikleri yoktur
• Geç başlangıçlı aGVHD
– 100. gün sonrası – aGVHD özellikleri
– kGVHD özellikleri yoktur
kGVHD
• Klasik kGVHD
– Zaman kısıtlaması yoktur – aGVHD özellikleri yoktur – kGVHD özellikleri
• Overlap S
– Zaman kısıtlaması yoktur – aGVHD özellikleri
– kGVHD özellikleri
GVHD Mekanizma
50 yıl önce Billingham;
• Graftın immünolojik olarak yeterli (kompetan) hücrelerinin olması;
• Alıcının, nakil vericisinde olmayan doku antijenlerini eksprese etmesi;
• Hastanın, nakil hücreleri ile savaşmak için yeterli yanıt üretememesi
Bilingham R. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect 1966; 62: 21-78.
GVHD Mekanizma
GVHD; verici T hücrelerinin konak hücreleri üzerinde genetik olarak tanımlanmış proteinlere karşı yanıtı sırasında ortaya çıkar.
En önemli proteinler, polimorfik ve majör histokompatabilite kompleksi (MHC) tarafından kodlanan HLA’lardır.
Sınıf I HLA (A, B ve C) proteinleri vücuttaki bütün çekirdekli hücrelerden sentezlenir.
Sınıf II proteinler (DR, DQ ve DP) esas olarak hematopoetik hücrelerden (B lenfositler, dendritik hücreler ve monositler)
sentezlenir fakat sentezi, inflamasyon veya hasarlanma sonrasında birçok hücre tipi ile indüklenir.
Akut GVHD sıklığı HLA uyuşum derecesi ile direk ilişkilidir ve alıcı-verici arasında HLA A, B, C ve DRB1 uyuşumu olması istenilmektedir.
GVHD Mekanizma
Akut GVHD gelişiminde en çok kabul gören 3 aşamalı modellemedir:
• Bağırsak mukozası ve karaciğer gibi konak dokularına zarar veren hazırlama rejimi; verici T lenfositlerinin konak
antijenlerine karşı aktive olması ile ardından klonal T- hücre çoğalması; interlökin 1 (IL-1) ve tümör nekrozis
faktör alfa (TNFα) gibi inflamatuar sitokinlerin sentezinin artarak konak doku hasarını arttırması.
• Kronik GVHD patogenezinde ise; verici kaynaklı alloreaktif T hücreleri, otoreaktif T hücreleri, konağa karşı antikor
üreten B hücreleri ve end organ fibrozisine yol açan kronik inflamatuar süreçler gibi birçok mekanizma tanımlanmıştır.
Klinik
• Cilt
• Karaciğer
• GIS
• En sık rastlanan ve klasik triad olarak bilinen bulguları; deride eritematöz döküntü (%81), sarılıkla karakterize hepatit (%50) ve
gastroenterit (karın ağrısı ve ishal) (%54)’dir.
Klinik
• Cilt
– Kaşıntılı ve ağrılı cilt döküntüsü – Makülopapüler
– Ülsere
– Veziküllü
• Karaciğer
• GIS
Klinik
• Cilt
• Karaciğer
– Asemptomatik kc tutulumundan komaya kadar değişen geniş bir spektrumda olabilir
– Ayırıcı tanı: Veno-okluzif hastalık, toksik ilaç etkisi, viral enfeksiyonlar, sepsis, demir
yüklenmesi
– Bil ve ALP artışı belirgin
• GIS
Klinik
• Cilt
• Karaciğer
• GIS
– İshal (Bol, sekretuvar) – Kanama
– Kramp tarzı karın ağrısı – İleus
– Kusma – İştahsızlık
– Yama tarzında tutulum: Endoskopide atlanabilir
aGVHD Tedavi
• Sadece cilt aGVHD olması
• Yani grade I aGVHD (cilt aGVHD evre I-II)
• Gözlem
• Topikal kortikosteroidler
aGVHD Tedavi
• Grade II-IV aGVHD
• Mevcut immünosüpressif profilaktik tedaviye devam
• Bunun yanına: Metilprednizolon (genellikle 1-
2 mg/kg/gün, 2 doza bölünmüş halde)
aGVHD Tedavi
• İlk sıra steroid ile
– 3 gün sonunda ilerleme
– 5-14 gün sonunda yanıtsızlık
• İkinci sıra tedaviler
– Mikofenolat mofetil
– Antitümör nekrozis faktör antikorları
• anti-TNFα monoklonal antikoru infliximab
• Etanercept, bir rekombinant human soluble TNF-alfa reseptör füzyon proteinidir
aGVHD Tedavi
• İkinci sıra tedaviler
– Antithymocycte globulin – Pentostatin
– Sirolimus
– Ekstrakorporeal fotoferez – Monoklonal Antikorlar
• OKT3 ve anti-CD3 antikorları
• Daklizumab ve Basiliximab
• Alemtuzumab
• Tokilizumab
– Ruxolitinib
– Mezenkimal Stromal Hücreler
Kronik GVHD klinik
Cilt
• Dispigmentasyon, yeni gelişimli alopesi, poikiloderma, liken planus benzeri erüpsiyonlar veya sklerotik değişiklikler
Tırnaklar
• Tırnaklarda distrofik değişiklikler, kırılma, onkolizis ve onichodistrofi
Ağız ve oral mukoza
• Ağızda kuruluk, yanma, mukozit, mukozada çizgiler, atrofi, eritem, lichenoid değişiklikler ve ülserler ile jinjivit
Gözler
• Kuru göz, sicca sendromu, sikatrisyel konjonktivit Kaslar, fasiya, eklemler
• Fasiyit, myozit veya kontraktürden dolayı eklem hareketlerinde kısıtlılık
Kronik GVHD klinik
Kadın Genital Organları
• Vajinal kuruluk, dispareunia, sklerozis, ülserasyonlar, likenoid değişiklikler
Gastrointestinal Sistem
• Anoreksi, kilo kaybı, özefagial web veya strüktürler.
Karaciğer
• Sarılık, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma*
Akciğerler
• Solunum fonksiyon testlerinde restriktif veya obstrüktif tipte bozulma, bronşiolitis obliterans, plevral effüzyon
Böbrekler
• Nefrotik sendrom (nadir) Kalp
• Perikardit
Tedavi
• Çoğu tedavi seçeneği, GVHD klinik bulgularından sorumlu olan verici T
hücrelerinin immunosüpresyonu üzerinden etki etmektedir.
• Ancak aynı hücrelerin, tümör üzerinde de
immünolojik etkileri bulunmaktadır. Bundan
dolayı tedavinin, GVHD azaltmaya yararı ile
GVT etkisine zararı dengelenmelidir.
Tedavi
• GVHD tedavisi için kabul görmüş standart bir tedavi olmamakla beraber kortikosteroidler ilk sıra, ana tedavi seçeneğini
oluşturmaktadırlar.
• Hastaların uzun süre, ortanca 2-3 yıl ya da bazı kaynaklarda ömür boyu, kabul edilebilecek en düşük dozda kortikosteroid kullanmaları önerilir.
• Hedefimizin semptomları kontrol edebilecek minimum düzeyde kortikosteroid kullanımı olması önerilmektedir. Genellikle 1
mg/kg/gün prednisone ile tedaviye başlanılmaktadır ve daha az veya fazla dozlarda kullanılmasını destekleyecek çok az yayın bulunmaktadır.
• Steroid azaltma oranı değişiklik göstermektedir ve protokolleri karşılaştıran randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır.
İkinci Sıra Tedavi
• Kalsinörin inhibitörleri
– Siklosporin, takrolimus
• Ekstrakorporel fotoferez
• Psoralen ultraviole ışınlama
• Mikofenolat mofetil
• Sirolimus
• Rituximab
• Tirozin kinaz inhibitörleri
• Talidomid
• Pentostatin
HSCT HSCT
GITMO, allo-HSCT hastalarının risk strafikasyonunu daha ayrıntılı incelemiş ve şu önerileri yapmıştır
Allo-HSCT'nin erken döneminde; bir hastanın anti-mould active tedavi verilmeyi gerektirecek şekilde yüksek riskli olarak nitelendirilmesi için aşağıdakilerden en az birisinin olması gerekmektedir.
a) Transplantasyona girdiği süreçte aktif hastalıklı akut lösemi olmak b) Cord blood transplantasyon
c) Herhangi bir tip transplantasyon sonrası gelişen grade III ya da IV acute GVHD
d) Mismatched related donor ya da unrelated donorden yapılan
transplantasyon varlığında şu ek faktörlerden bir ya da daha fazlasının olması: Grade II acute GVHD, a steroid dose ≥ 2 mg/kg/day for at least 1 week, recurrent CMV infection, CMV disease, prolonged neutropenia, iron overload.
e) Herhangi bir tip transplantasyon sonrası gelişen ve steroid refractory/dependent acute GVHD
• Allo-HSCT'nin erken döneminde; yukarıda sayılan yüksek risk kategorisine girmeyen diğer tüm hastalar -standard risk- require a Candida-active primary antifungal prophylaxis.
• Allo-HSCT'nin geç dönemi için öneriler erken dönemle aynı olmakla birlikte in the very late phase için yüksek risk
etkenleri arasında persistent or late-onset grade III or IV acute GVHD, persistent or late-onset steroid
refractory/dependent acute GVHD, persistent or late-onset grade II acute GVHD in patients after transplantation from mismatched related donor or unrelated donor, extensive
chronic GVHD sayılmaktadır. Geç ve very late dönem için antifungal profilaksi önerileri erken dönemle benzerdir.
GITMO, allo-HSCT hastalarının risk strafikasyonunu daha ayrıntılı incelemiş ve şu önerileri yapmıştır